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1、Insulin Signaling,目 录,2,一、引言,1. 糖尿病现状,2015 年全球约有 4.15 亿糖尿病患者，到 2040 年将发展为 6.42 亿。糖尿病是一个被严重低估的全球公共健康威胁，而中国的情况尤为严峻，中国已成为世界上患糖尿病人数最多的国家，约占全球病患的 1/31。 糖尿病在临床上以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志，是一种全身慢性代谢性疾病。糖尿病往往会引起一系列并发症，包括视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、心血管疾病等。,3,2. 糖尿病药物,一、引言,4,3. 胰岛素,一、引言,胰岛素(insulin) 是由胰岛细胞分泌 是含有51个氨基酸的小分子蛋白 通
2、过二硫键连接A链和B链 胰岛素对糖代谢的作用 加速葡萄糖通过转运体进入细胞 促进糖在体内的利用 促进糖原合成、抑制糖原分解 促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质 抑制糖异生,5,正常情况下，胰腺分泌的 胰岛素与细胞表面的胰岛 受体（Insulin receptor）结 合，激活胰岛素信号传导 通路，促进葡萄糖利用和 糖原合成，从而降低血糖。,糖尿病情况下，细胞会产生 胰岛素抵抗(IR)，使胰岛素 促进葡萄糖摄取和利用的效 率下降，导致血糖浓度升高。,一、引言,3. 胰岛素,6,4. 胰岛素受体,一、引言,近膜Tyr-927为IRS-1结合部位； 激酶结构域三个Tyr同时磷酸化，受体才激活； C端结构域
3、与细胞增殖有关； SerThr残基可被PKC磷酸化（调节有关）,胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体。胰岛素与其受体的胞外 -亚基结合后迅速导致构象的改变，从而激活受体亚基的酪氨酸激酶结构域。,7,5. 胰岛素受体底物IRS,一、引言,IRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白，介导 IRS 多向性细胞信号传导效应，避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点，因此是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分享使用 IRS 蛋白，胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节。 亚基的酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底物1/2(insulin receptor
4、substrate 1/2, IRS-1/2)的参与下，与含 SH2 区的 Grb2 和PI3K 结合，进而激活 PI3K 及 Ras-Raf-MEK-MAPK等信号转导通路。,8,目 录,9,1. PI-3K途径,二、胰岛素信号传递途径,活化的 IRS 与 PI3K 的调节亚基 p85 的 SH2 结构域结合，从而激活 PI3K 的催化亚基 p110。,A. PI3K的激活,10,1. PI-3K途径,二、胰岛素信号传递途径,胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。 PI3K 激活后,促使 PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3) 的生成,这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使,与
5、含有 PH 区段的下游分子结合,将信号下传。 PI3K 下游的信号分子 PKB 可被 PDK1 及 PDK2 磷酸化而激活,为 PI3K 通路中的关键分子，可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等，并介导细胞的生存通路，与细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关。 PKB 还可促进葡萄糖转运体 GLUT-1、GLUT-4 转位到细胞膜上, 摄取葡萄糖。,B. PI3K途径,11,Insulin -Receptor Insulin 与其受体结合， 受体蛋白磷酸化（Tyr激酶 IRS-p Shc-p 活化）使 IRS-1 及 Shc 的特 异的TyrP。 Grb2
6、 Sos Ras,二、胰岛素信号传递途径,2. Ras-MAPK途径,A. Ras的激活,形成的 P-Tyr 与 Grb2（含SH2与SH3）结合。 Grb2(SH3)与 Sos 结合并使之活化。激活的 Sos 即可与膜上的Ras相结合,12,二、胰岛素信号传递途径,2. Ras-MAPK途径,B. Ras-MAPK途径,13,二、胰岛素信号传递途径,3. PTP1B与Insulin Signaling,14,目 录,15,三、胰岛素信号调控翻译过程,mTOR 是 PKB 的重要底物之一。PKB 可直接磷酸化 mTOR 的 ser 位点，激活 mTOR 及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在
7、细胞生长及调控中发挥重要作用。,16,三、胰岛素信号调控翻译过程,mTOR 主要通过磷酸化其下游靶蛋白 40s 核糖体 S6 蛋白激酶(pT0 ribosomal protein S6 kinases，p70S6K)，比如 S6KI 及真核启动因子4E结合蛋白l(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBPl)来调节下游蛋白翻译。 4EBPl与真核转录启动因子4E(eukaryotic translation initiation factor-4E，eIF4E) 结合并抑制其活性。进而抑制依赖 eIF4E 转录的起动及蛋白质的表
8、达。当 mTOR 磷酸化 4EBPl 后，可使其激活，活化的 4EBPl与 eIF4E 分离，于是解除了对转录的抑制作用。 活化的 S6KI 可磷酸化细胞底物，如 40S核糖体蛋白S6(p70S6)等，从而促进真核细胞翻译延长因子-2 (eEF2)，poly A 结合蛋白等蛋白质翻译及表达。,17,三、胰岛素信号调控翻译过程,18,目 录,19,1.药物降糖活性酶分子水平筛选,四、糖尿病的其他作用机制,20,2.内质网应激 ER-Stress,四、糖尿病的其他作用机制,ERS 参与了外周组织胰岛素抵抗及 细胞凋亡, 从而介导了糖尿病的发生、发展。因此对于过高或持续的ERS 干预则可能成为治疗糖尿病的新靶点。但目前对于UPR 3 条信号通路之间的关系以及 ERS 与氧化应激(ROS)以及炎症反应之间的关系仍然缺乏清晰的认识, 需进一步阐明。,21,Thank You For Your Attention!,22,
