药物成瘾的功能影像学研究进展

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1、综述 药物成瘾的功能影像学研究进展 * 王绪轶 郝 伟 * * (中南大学湘雅二医院精神卫生研究所, 长沙,410011) 药物成瘾是世界上当前最严重的公共卫生问题 之一, 目前认为药物成瘾是一种慢性、 复发性的脑部 疾病。它具有两个重要特征: ( 1)不顾后果地强迫 性觅药行为; ( 2) 极高的复发率。对药物成瘾的确 切机制, 目前尚未完全阐明。近年来发展出的一些 影像学技术包括单光子发射计算机断层显像 ( single photon em ission computed tomography, SPECT ), 正电 子发射断层扫描术 ( positron em ission tomog

2、raphy, PET ) 和功 能性 磁共 振成 像 ( functional magnetic resonance i maging,M f RI), 它们能够直观地反映脑 的功能情况, 为了解药物成瘾的机理提供了新的方 法, 本文就精神兴奋剂和阿片类药物成瘾的功能影 像学研究作一简要的总结, 重点在于药物成瘾过程 中所涉及的神经环路和脑区, 对于神经递质、 受体等 的变化不做主要描述。 1成瘾药物对脑的作用 111急性作用 药物的急性作用是指给予药物短时间后脑功能 发生的变化。最初用药时产生的强烈欣快体验是成 瘾行为形成的首要因素, 因此了解药物的急性作用 是研究成瘾行为的基础。出于伦理的

3、考虑, 这方面 的研究大多数是在动物模型上进行的, 只有少部分 研究是在人体上完成的。 11111精神兴奋剂 急性给予大鼠可卡因后, M f RI 发现在一些单胺含量丰富的脑区如前额叶、 背侧纹 状体、 伏隔核、 黑质、 海马、 丘脑等处信号增强, 研究 不同剂量可卡因作用的研究也有类似的发现。同时 还发现, 上述研究的 PET结果显示, 尽管这些脑区 对药物剂量反应一致, 但反应时间却不一样, 并以基 底节、 边缘结构为解剖学界限, 后面的脑区到达最大 信号要迟于额叶。用猕猴研究也发现前额叶信号增 强, 而且主要位于背外侧 1- 4。 * 受国家重点基础研究发展计划 (973)课题 ( 20

4、03CB515400)和 国家自然科学基金 ( 30370522)资助 * * 通讯作者: E- mai:l weohao57 china . com Te: l 0731- 5292156 给健康人注射甲基苯丙胺出现兴奋时, 用 M f RI 检测发现, 其眶额皮质、 扣带回前部的嘴部以及腹侧 纹状体信号增强。而且兴奋的程度与扣带回前部的 嘴部以及腹侧纹状体的活性相关 5。有人给可卡 因依赖者注射可卡因, 用 M f RI检测发现其伏隔核、 胼胝体下皮质、 扣带回、 前额叶的外侧部、 纹状体、 丘 脑、 岛叶、 海马、 尾、 豆状核和基底前脑等脑区信号增 强, 而在杏仁核和颞极等脑区信号减弱

5、。作者认为 那些早期就达到活性最高点且持续很短的脑区包括 尾状核、 扣带回和基底前脑与可卡因的兴奋作用 相关 6。 11112阿片类物质 给大鼠注射海洛因后, M f RI检 测发现未使用过海洛因的大鼠前额叶、 扣带回和嗅 皮质信号增加, 而在丘脑、 尾、 豆状核、 下丘脑和伏隔 核信号下降 7。使用过海洛因的大鼠急性注射海 洛因后与未使用过海洛因的大鼠脑区的功能变化是 一样的, 只是信号强度较后者低, 说明使用过海洛因 的大鼠对海洛因产生了耐受 8。给人注射阿片类 药物芬太尼后, PET检测发现其扣带回、 眶额皮质、 前额叶内侧和尾状核局部脑血流增加, 而颞叶和小 脑的局部脑血流则减少 9。

6、 尽管因检测方法和检测对象的不同而研究结果 不尽相同, 但急性使用成瘾物质后, 无论人还是动 物, 其脑功能都发生了变化, 而且变化趋势是相似 的, 精神兴奋剂和阿片类物质都激活了前额叶和扣 带回, 目前认为这与它们的正性强化效应相关。但 两类成瘾物质的作用也是有差异的, 造成差异的原 因目前尚未完全明了, 可能是由于检测的技术和对 象不同, 也可能是反映出两类成瘾物质的作用机理 并不完全一致。 112慢性作用 成瘾物质的慢性作用是指长期反复使用成瘾物 质后人脑发生的一系列变化。目前认为正是由于这 些变化, 导致了成瘾行为。因此, 了解成瘾物质的慢 性作用时涉及的脑区、 神经环路以及其它生物学

7、基 础是明确成瘾行为的确切机制和寻找有效治疗的根 本所在。 #9#中国药物依赖性杂志 ( Chin J Drug Depend) 2006 , 15( 1): 9- 12 11211精神兴奋剂 长期反复使用可卡因等成瘾物 质后会使大脑的结构和功能发生变化, 结构的变化 包括额叶萎缩, 尾状核和豆状核变大等。功能的变 化则较为复杂。 反复给予大鼠可卡因,M f RI检测发现大鼠前 额叶、 岛叶、 伏隔核、 苍白球中部和丘脑背侧中部信 号下降, 而且这种下降与脑血管活性无关, 说明它反 映了神经元功能的下降 1。 SPECT 研究也发现可 卡因依赖者有多个脑区出现脑灌注异常, 其中以额 叶和颞叶最

8、为明显。苍白球和额叶局部脑血流增 加, 壳核和颞叶皮质局部脑血流下降 10。Volkow等 检测了可卡因依赖者的脑部葡萄糖代谢率, 发现相 当部分的患者出现额叶代谢下降, 而且这种下降可 以持续到停药后 3- 4个月, 他的另一个研究表明可 卡因依赖者的眶额皮质、 前额叶和扣带回代谢是下 降的, 并且这种下降与脑内 DA2受体的下降是相关 的 11 , 12。脑功能的变化是否与使用成瘾物质的时 间, 剂量有关, 目前结论并不一致。可卡因引起的脑 血流的变化是否与其血管活性作用或血小板功能相 关, 目前结论也不一致。 长期反复使用精神兴奋剂引起的脑功能异常是有 性别差异的, 研究发现女性患者不仅

9、脑灌注异常发生 率低于男性,而且发生部位也不同, 该研究认为男性异 常的脑区与戒断症状和抑制功能受损有关, 而女性异 常的脑区则与更强的应激反应和预后不良有关 13。 11212阿片类物质 阿片类物质依赖者停用药物 1 周后, SPECT 检测发现明显的脑灌注不足, 特别是 在额叶、 顶叶和颞叶。一周后复查, 脑灌注不足有所 改善。另一项研究发现依赖者就整个脑而言的灌注 是正常的, 其中伴有抑郁者右侧额叶和左侧颞叶灌 注不足, 伴有反社会倾向者则右侧额叶灌注不足, 依 赖者左侧颞叶的局部脑血流与明尼苏达多项人格调 查表 (MMPI)的抑郁评分负相关 14, 15。Galynker等 用 PET

10、检测了三组人的局部脑代谢, 分别是阿片依 赖者用美沙酮维持 (MM ), 阿片依赖者不用美沙酮 维持 (MW )以及正常对照, 结果发现 MM 与对照相 比扣带回前部的代谢率明显不同, 而 MW 则介于两 者之间 16。 总之, 长期使用成瘾物质, 无论是精神兴奋剂还 是阿片类物质, 都会导致特定的脑功能和结构的变 化, 主要涉及额叶、 颞叶、 眶额皮质和扣带回等区域, 这种变化可能有一些是可逆的, 而有一些则很难恢 复。这可能是成瘾行为不易纠正的原因之一。 2药物成瘾相关的特殊状态 211戒断状态 戒断症状是指停止使用成瘾物质或减少使用剂 量或使用拮抗剂占据受体后所出现的特殊的心理生 理症状

11、群, 其机理是由于长期用药后, 突然停药引起 的适应性的反跳。不同药物所致的戒断症状因其药 理特性不同而不同, 一般表现为与所使用药物的药 理作用相反的症状。目前认为, 它在成瘾行为的形 成和保持中起到了很大的作用, 同时也是复发的重 要原因之一。了解戒断状态时脑功能的变化可以使 我们加深对成瘾机制的理解。由于精神兴奋剂类的 成瘾物质缺乏明显的躯体戒断症状, 所以急性戒断 时的脑功能研究主要针对阿片类物质。 Danos等用 SPECT检测了海洛因依赖者戒断时 的局部脑血流, 发现多数患者出现局部脑血流不足, 涉及颞叶和额叶等, 其中颞叶最明显 17。另一项研 究用注射纳洛酮的方法给依赖者催瘾,

12、 结果注射纳 洛酮使得依赖者出现明显戒断症状, 与正常对照相 比, 依赖者戒断时全脑的血流量下降, 额叶和顶叶血 流量下降, 丘脑血流量增加; 正常人注射纳洛酮后出 现右顶叶血流量下降, 右颞叶和左基底节血流量增 加。据此作者认为戒断症状与全脑及颞叶血流量下 降有关 18。有人给用丁丙诺啡治疗的海洛因成瘾 者注射纳洛酮, 发现戒断症状与扣带回前部的局部 脑血流负相关 19。用纳洛酮给大鼠催瘾的 M f RI研 究发现, 大鼠的多个脑区功能发生了变化, 包括: 梨 状皮质、 胼胝体压部后区、 岛叶、 扣带回和内嗅区海 马后部, 特别是齿状回和皮质下区域没有变化, 作者 认为可能是因为大鼠被麻醉的

13、缘故 20。 综上所述, 在急性戒断状态导致明显的脑功能 变化研究中, 因为研究方法和对象的不同, 目前尚无 一致的研究结果, 需要进一步的研究来明确涉及的 脑区和神经环路。 212渴求 渴求是药物依赖研究领域中常用的术语, 但目 前还没有科学准确的定义。尽管国际疾病分类标准 编码 ( ICD- 10)和美国精神病学会 ) 疾病诊断与统 计手册第 4版 ( DS M - )没有明确地使用这个术 语, 但在描述依赖症状时它们都使用了 / 持续的愿 望0和/强烈的愿望 0这样的描述。目前认为, 渴求 是一种病理性的动机状态, 通常先于寻药和用药行 为, 是导致复吸的主要原因之一。理解渴求的生物 学

14、本质是理解成瘾的病理机制的基础 21, 22。 实验条件下诱发成瘾者出现渴求主要有三种方 #10#中国药物依赖性杂志 ( Chin JD rug Depend) 2006, 15( 1): 9- 12 法: ( 1) 观看与成瘾物质相关的实物, 图片以及录 像; ( 2)回忆自己过去的用药体验; ( 3)药理学方法。 不同方法涉及的脑功能变化可能有差异, 如观看录 像肯定涉及视皮质, 而回忆用药体验则会更多地涉 及有关记忆的脑区等。所以本文将分别总结三种方 法引发渴求时脑功能的变化。 第一种方法是使用最多的, 但不同的研究结果 并不完全一致。一项针对可卡因成瘾者的 PET 研 究发现: 药物相

15、关的线索 ( cue) 引起的渴求使杏仁 核、 前额叶背侧部和小脑这几个脑区局部脑葡萄糖 代谢率增加。由于杏仁核被认为与情绪记忆有关, 而前额叶背侧部则涉及工作记忆和片断记忆, 尽管 小脑主要与运动相关, 但也有一些证据表明, 它也参 与了自然和药物的强化性质, 所以作者认为渴求激 活的脑区是一个记忆环路, 它涉及工作记忆、 片断记 忆、 情绪记忆等几种形式的记忆 23。 另一检测局部脑血流的 PET研究则发现, 看可 卡因相关的录像时, 患者杏仁核 (左侧大于右侧 )、 颞极和扣带回前部的局部脑血流增加, 基底节 (即 尾状核和豆状核 )局部脑血流下降, 而海马则没有 变化。作者认为扣带回前

16、部与选择性注意有关。杏 仁核的作用则是评价体验的正性或负性价值, 产生 相应的情绪。海马在渴求时没有被激活, 可能因为 明晰记忆是处在杏仁核驱动的情绪状态的下级。而 前额叶背侧部是与工作记忆相关的脑区, 它在这个 研究中没有被激活是因为该研究采用的叙事性录 像, 对工作记忆需要较少。由于边缘叶相关的区域 包括杏仁核、 扣带回前部、 眶额皮质、 颞极和海马, 所 有作者认为渴求激活边缘系统。还有研究报告渴求 与杏仁核、 扣带回前部局部脑血流增加和基底节局 部脑血流减少有关 24。 一项采用 M f RI的研究也有类似发现, 该研究表 明渴求与扣带回前部和左侧前额叶背侧部激活相 关。另一项 M f RI研究将可卡因成瘾者分为三组, 一 组看可卡因相关的录像, 一组看使人高兴的录像, 一 组看使人悲伤的录像。结果发现, 看可卡因相关的 录像使得成瘾者扣带回前部激活, 而看别的则不会, 而且扣带回前部激活先于自我报告渴求的出现; 同 时与正常人相比, 成瘾者看可卡因相关