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1、药圈会员收集整理资料，仅供个人学习使用！ 药圈，药学人员的圈子！ 第 1 页 共 48 页 第一篇第一篇 化学治疗药物化学治疗药物 第一章第一章 抗生素抗生素 抗生素结构类型结构类型：-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大 环内酯类、氯霉素类、其他结构类型。 作用机制：作用机制：药圈会员整理资料 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成：- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷类、四环素类和氯霉 素等 第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 - -内酰胺类抗生素的分类内酰胺类抗生素的分类：青霉素类、头孢菌素类、-内酰 胺酶抑制剂类、非经典-内酰胺抗生素类
2、。 - -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的构效关系构效关系 青霉素类头孢菌素类 1 两类化合物分子中均含有- -内酰胺的四元环内酰胺的四元环。青霉素为 -内酰胺环与四氢噻唑环四氢噻唑环并合， 而头孢菌素则为-内酰胺环和氢氢 化噻嗪环化噻嗪环并合。 2 两类药物分子中均含有羧基均含有羧基， 其酸性足以与碱金属离子形 成有机盐，使稳定性提高。 3 均有可与酰基取代形成酰胺的氨基，青霉素类 6 位，头孢 菌素类 7 位，分别被称为 6-氨基青霉烷酸（6-APA）和 7-氨基头孢 烷酸（7-ACA） 。 4 4 两类药物分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素两类药物分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉
3、素的的 2 2、5 5、6 6 位和头孢菌素的位和头孢菌素的 6 6、7 7 位，因而均具有旋光性。青霉素母位，因而均具有旋光性。青霉素母 核：核：2S2S、5R5R、6R6R；头孢霉素母核：；头孢霉素母核：6R6R、7R7R 6-APA6-APA 和和 7-ACA7-ACA 是是- -内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本 结构结构，而侧链酰基引入则可调节其抗菌谱和对酶的作用方式、抗菌 作用的强度及理化性质。 一、一、青霉素及半合成青霉素类青霉素及半合成青霉素类 共同结构特点： 以青霉烷酸为母体， 在 6 位连有不同的取代基， 三个手性碳构型为 2S,5R,6R
4、。 青霉素青霉素( (青霉素钠、青霉素钾青霉素钠、青霉素钾) ) 结构特点：6 位连有苯乙酰氨基 理化性质：有机酸，不溶于水，临床使用钠盐或钾盐。水溶液 在室温下不稳定，易分解。临床使用粉针剂。有 3 个手性碳原子， 其立体构型为 2S,5R,6R。 青霉素 G，也称苄基青霉素，是第一个用于临床的抗生素。 不稳定原因：环张力大；-内酰胺环中羰基与氮原子上的孤 对电子不能形成共轭 在酸碱条件下都不稳定；在碱性或-内酰胺酶存在下，生成 青霉酸。 青霉素G在临床上只能注射给药。为了延长青霉素在体内的作 用时间,可将青霉素和丙磺舒合用,以降低青霉素的排泄速度;也可 将青霉素和分子量较大的胺制成难溶性盐
5、,维持血中有效浓度有较 长的时间,如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素;也可将青霉素的羧基 酯化,使在体内缓慢释放青霉素。 用途： 过敏原因：青霉噻唑高聚物青霉噻唑高聚物。 青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。 青霉素的主要缺点： 不能口服、抗菌谱窄、对-内酰胺酶不够稳定、半衰期短以 及极少数人可发生严重过敏反应 1耐酸半合成青霉素：侧链具有吸电子基团 2耐酶半合成青霉素：侧链酰胺上引入体积较大的基团 3广谱半合成青霉素：将一些极性基团引入到酰胺侧链中 氨苄西林氨苄西林 Ampinillin 结构特点：6 位连有 2-氨基-苯乙酰氨基 性质：半合成青霉素 有引湿性；水中微溶；两性；苄位为手性碳
6、，结构中有四个手 性中心。 化学性质同青霉素，可发生各种分解； 含游离氨基具有亲核性， 极易生成聚合物 （共性， 如阿莫西林） ； 对酸稳定，可口服给药。 第一个广谱青霉素，不耐-内酰胺酶。 有耐酸作用，临床用粉针剂，主要用于肠球菌，痢疾杆菌， 伤 寒杆菌，大肠杆菌和流感杆菌等引起的感染。 阿莫西林阿莫西林 结构特点：6 位连有 2-氨基-（4羟基苯乙酰氨基） 结构中有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。侧链引 入手性碳，R 构型，右旋体。也会发生青霉素的降解反应和氨苄西 林的聚合反应。 同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成 2，5 吡嗪二酮 临床主要用于敏感菌所致泌尿系统、 呼吸系统、
7、 胆道等的感染， 口服吸收较好。 哌哌拉西林拉西林 为氨苄西林的衍生物，在-氨基上引入极性较大的基团后， 改变其抗菌谱，具有抗假单孢菌活性。对绿脓杆菌、变形杆菌、 肺 炎杆菌等作用强，用于上述细菌引起的感染。 替莫西林替莫西林 6 位有甲氧基，对内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性 二、二、头头孢孢菌素及半合成头菌素及半合成头孢孢菌素类菌素类 共性：共性：药圈会员整理资料 结构特点：比青霉素稳定（双键与氮原子的未共用电子对形成 共轭，为四元环和六元环的稠和，张力较青霉素小） ； 临床应用特点：对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交 叉过敏。 结构改造：结构改造： 2 头孢氨苄头孢氨苄 结构特点：3
8、位甲基，7 位侧链氨基 理化性质：除共性，3 个手性碳，对酸稳定 对头孢菌素 3 位原乙酰氧基改造明显改善抗菌活性和药代动 力学性质 头孢羟氨苄头孢羟氨苄 Cefadroxil 结构特点：头孢氨苄的苯环对位羟基； 理化性质： 其水溶液在 PH8.5 以下较稳定。碱性下迅速被破坏 临床特点：口服吸收好，排泄速度慢，作用时间长。 用途：该药对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差， 临床用于呼吸道、泌尿道、咽部等部位的敏感菌感染。 头孢克洛头孢克洛 Cefaclor S N NH COONa O O H H NH2 Cl H2O 理化性质：为为 3 3 位氯原子取代的头孢菌素位氯原子取代的头孢菌
9、素，并将氨苄西林的侧 链引入其分子中，得到口服的药物口服的药物。3 位氯的引入，使其对碱和亲 核试剂变得稳定。同时，活性提高，药代动力学性质改善。 头孢呋辛（新）头孢呋辛（新） 3 位氨基甲酸酯； 7 位顺式的甲氧肟基，甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定 作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。 头孢呋辛钠口服吸收不好，注射给药。做成酯可口服。 头孢克肟头孢克肟 3 位乙烯基乙烯基； 7 位顺式的乙酸氧肟基顺式的乙酸氧肟基，耐酶； 第三代头孢菌素 不良反应：肠道功能紊乱。 头孢曲松头孢曲松 3 位酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学 性质性质。 可以通过
10、脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性 淋病。 头孢哌酮钠头孢哌酮钠 羟氨苄上引入氧代哌嗪环 3 位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质 硫酸头孢匹罗（新）硫酸头孢匹罗（新）药圈会员整理资料 3 位甲基上引入含有正电荷季铵基团正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞 壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广 口服不吸收，肌肉注射。 三、三、- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 经典的-内酰胺类抗生素 非经典的-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、 单环-内酰胺类 针对-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性 （一）（一）氧青霉烷类氧青霉烷类 克拉维酸钾克拉
11、维酸钾 结构特点：以氧青霉烷为母体，2 位连有羧酸钾，3 位连有羟 甲乙烯基。 是一种自杀机制的酶抑制剂；克拉维酸是-内酰胺酶的不可 逆抑制剂。单独使用无效，常与-内酰胺抗生素联合应用以提高 疗效。临床使用克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂（奥格门汀片 剂） 。 青霉烷砜类青霉烷砜类 舒巴坦钠舒巴坦钠 青霉烷酸，S 氧化成砜 作用特点：不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂 口服吸收少，与氨苄西林 1：2 混合 药圈会员收集整理资料，仅供个人学习使用！ 药圈，药学人员的圈子！ 第 3 页 共 48 页 对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有作用，与氨苄西林合用，显著 提高抗菌作用。 可用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌
12、、 脆弱拟杆菌、 肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。 将氨苄西林与舒巴坦以 1：1 的比例通过亚甲基相连形成双酯 结构的前体药物，称为舒它西林舒它西林。 他唑巴坦（新）他唑巴坦（新）药圈会员整理资料 抑酶的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦。 四、非经典的四、非经典的- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （一）碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南 结构特点：去 S 为二氢吡咯环，3 位 S 末端 N-亚胺甲基，增加 稳定性 特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活受肾肽酶代谢分解失活。 在临床上通常和西司他丁合并使用。西司他丁为肾肽酶抑制 剂，可防止亚胺培南在肾脏被肾肽酶破坏，延长作用时间。 美罗培南（新）
13、美罗培南（新） 结构：3 位吡咯烷杂环； 作用特点：不被肾肽酶分解不被肾肽酶分解，对大多数-内酰胺酶稳定。 （二）单环-内酰胺类 氨曲南氨曲南 第一个全合成的单环-内酰胺抗生素 N 上连有强吸电子磺酸基 有氨噻肟侧链 2 位甲基，增加对酶稳定性 副作用小，不发生交叉过敏 第一个全合成的单环单环- -内酰胺抗生素内酰胺抗生素； N 上连有强吸电子磺酸基； 2 位甲基，增加对酶稳定性； 副作用小，不发生交叉过敏。 第二节第二节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系 红霉素红霉素 结构特点： 是由红色链丝菌产生的抗生素,包括红霉素A、B和C。通常所说 的红霉素即
14、指红霉素A,其他两个组分B和C则被视为杂质。红霉素A 是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。 红霉红霉内酯内酯 环为环为1414个原子的大环个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子上共有六个甲基， 在9位上有一个羰基，C3、5、6、11、12共有五个羟基，内酯环的 C-3通过氧原子与红霉糖相连，C5通过氧原子与去氧氨基糖连结。 理化性质： 本品存在水合物和无水物两种。红霉素在酸性下不稳定，6羟 基与9酮形成的半缩酮的羟基，可与8位氢脱水形成脱水物，再经一 系列变化而失去活性。 临床用途：广谱抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有良好效 果,红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感
15、染的 首选药物首选药物。 红霉素水溶性较小,只能口服只能口服, ,但在酸中不稳定但在酸中不稳定, ,易被胃酸破易被胃酸破 环环。 为了增加其在水中的溶解性,用红霉素与乳糖醛酸成盐,得到的 盐可供注射使用。 为增加红霉素的稳定性，结构改造均在红霉素结构改造均在红霉素6 6位和位和9 9位进行位进行， 并得到克拉霉素等半合成红霉素类药物。 结构改造后耐胃酸的衍生物结构改造后耐胃酸的衍生物琥琥乙红霉素乙红霉素 结构特点： 红霉素5位的氨基糖2位氧原子与琥珀酸乙酯所成的 酯。在体内可水解释放出红霉素而起抗菌作用。在胃酸中稳定,且 无味。这些特点使其成为口服红霉素的替代品种。 临床用途与红霉素相同。 克
16、拉霉素克拉霉素 4 理化性质： 是对红霉素C一6位羟基甲基化后的产物。 6位羟基甲基化以后, 使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。克拉 霉素耐酸,血药浓度高而持久。 临床用途： 对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内 活性比红霉素强24倍,毒性低212倍,用量较红霉素小。 罗红霉素罗红霉素药圈会员整理资料 结构特点：罗红霉素是红霉素C-9肟的衍生物，可阻止6位羟基 与9位羰基的缩合，增加稳定性。明显改善药物的口服生物利用度。 罗红霉素具有较好的化学稳定性,抗菌作用比红霉素强6倍,在 组织中分布广,特别是在肺组织中浓度比较高。且作用时间也优于 红霉素。 阿齐霉素阿齐霉素 结构特点：将红霉素肟经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经 过还原，N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的 第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。 理化性质： 由于其碱性增大,故对许多革兰阴性杆菌有较大活性,在组织 中浓度较高,体内半衰期比较长。有
