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1、利多卡因常用功能概述* 2010/11/231 用作局麻药1.1 局麻药的作用机理局麻药物分子中通常含有一个带胺基的亲水基团和一个亲脂基团，在不同的 pH 条件下，胺基有不同的存在形式和功能。在高 pH 条件下，胺基处于非解离状态，药物分子不带电荷，极性较低，能透过膜；在低 pH 条件下，胺基处于解离状态，药物分子带正电荷，极性增大，不能透膜，但能与细胞膜内侧的 Na+通道相互作用。药用条件下，细胞外 pH 值高，细胞内 pH 值低。给药后，药物分子在细胞外以非解离的不带电荷存在，透过细胞膜进入细胞；胞内 pH 较低，药物分子胺基解离，形成解离状态，带正电胺基在细胞膜内侧与 Na+通道闸门的磷
2、脂结合形成横桥关闭 Na+通道，阻滞 Na+内流，阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动、传导，从而起到麻醉的作用。1.2 局麻药的毒副作用因为局麻药是无选择性的钠通道阻滞药，随着血中局麻药浓度的升高，对全身组织的钠通道亦有阻滞作用，也就是发生局麻药毒性反应。而钠通道不仅与末梢神经，也与中枢神经、心肌、骨骼肌等各种可兴奋细胞的动作电位的产生有关，因此阻滞后可引起其中毒症状。文章中涉及到的局麻药毒性包括以下三方面。1.2.1 局麻药的神经毒性利多卡因等局麻药对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用。血药浓度较低时，阻滞大脑皮层的抑制通路，引起中枢神经系统的兴奋，表现为眩晕、惊恐不安、多言、震颤、神
3、志错乱、惊厥等症状。随着剂量加大，作用或毒性增强，抑制与兴奋环路活性减弱，引起中枢神经系统的抑制，出现昏迷，甚至呼吸衰竭而死亡。1.2.2 局麻药的心血管毒性局麻药的心脏毒性与局麻药的种类和浓度有着直接的关系。霍红艳通过模拟局麻药误入血管产生的心血管毒性作用，比较等效能的四种局部麻醉药氯普鲁卡因（可谱诺） 、利多卡因、罗哌卡因（耐乐品）和布比卡因连续静脉输注对健康成年家兔心血管功能的抑制作用。结果显示四种局麻药对健康成年家兔心脏的毒性影响分别为氯普鲁卡因组罗呱卡因利多卡因。作者由此推断局麻药物的脂溶性与其对 NK 细胞活性的抑制作用可能是相关的。在文章最后作者提到，研究在体外进行，体外实验不同
4、于体内实验，药物在体外与目的细胞的作用与药物本身在体内代谢是有区别的。迄今为止，没有迹象表明局麻药物的使用会对机体免疫产生长期的有害影响。在大量临床麻醉过程中局部麻醉药物对人体自然免疫系统的作用还不是很清楚，需要进一步地研究。1.3 常用局麻药常用的局麻药有普鲁卡因、利多卡因、布比卡因、丁卡因、氯普鲁卡因，下面就其特性做一些简单的介绍。1.3.1 普鲁卡因图 1-1 布鲁卡因结构式结构式如图 1-1 所示。特点：亲脂性低，粘膜穿透力弱，不能用于表面麻醉。常用于浸润麻醉、传导麻醉、腰麻和硬膜外麻醉。药液中常加肾上腺素，只能维持 3045 分钟。毒性小，安全范围大。因为普鲁卡因进入血循环后，很快被
5、血浆假性乙酰胆碱酶水解成氨苯甲酸（PABA）和二乙氨基乙醇。有过敏反应，过敏时发生休克，用药前皮试。1.3.2 利多卡因图 1-2 利多卡因结构式结构式如图 1-2 所示。特点：与普鲁卡因比，作用快、强、持久，粘膜穿透力较强，局麻时间、效应及毒性与药物浓度有关。全能麻醉药，表面、浸润、传导、腰麻及硬膜外麻均有效。毒性较小，安全范围较大，对组织无刺激，无局部血管扩张作用。无过敏反应，对普鲁卡因过敏者可选用。1.3.3 布比卡因麻醉作用强，持续时间长，局麻作用比利多卡因强 45 倍，可维持 510 小时。主要用于浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉，不用于表面麻醉和腰麻。有严重心脏毒性。1.3.4 丁卡
6、因图 1-3 丁卡因结构式结构式如图 1-3 所示。特点：作用快、强、持久，用药后 13分钟起作用，麻醉强度比普鲁卡因强 10 倍，可维持 23 小时。粘膜穿透力强，常用于表面麻醉，也可用于传导麻醉、腰麻、硬膜外，不用于浸润麻醉。毒性大，安全范围小，毒性比普鲁卡因大 24 倍。因药物穿透力强，易吸收，而且代谢慢，易发生毒性反应。1.3.5 氯普鲁卡因氯普鲁卡因是在普鲁卡因分子中的对氨基苯甲酸 2 位上用氯原子取代后形成的新一代酯类局麻药。盐酸氯普鲁卡因局部就能被血浆胆碱脂酶水解，麻醉强度和代谢速度分别为普鲁卡因的 2 倍和 45倍，能降低其毒性反应和过敏反应的发生率，而其副作用仅为普鲁卡因 1
7、/2。盐酸氯普鲁卡因因这种高代谢率耐药性少,尤其极少通过胎盘,在胎儿新儿的血内浓度较低，不会影响胎儿循环及呼吸以及产程，因而被美国和西欧用于硬膜外产科麻醉首选局麻药，而临床上常用的利多卡因常发生快速耐药现象，出现药效减退等不利现象。相比于利多卡因和布鲁卡因，氯普鲁卡因是一种心血管毒性较小，相对安全的酯类局麻药。2 麻醉专业非麻醉方面的应用2.1 用于预防气管插管引起的咳嗽Yukioka H 等研究发现当静脉给大于 1.5mg.kg-1 的利多卡因时，对降低气管插管引起的咳嗽反射有显著性。在气管插管前 1 至 3min静脉给利多卡因 2mg.kg-1，可以明显抑制气管插管全麻病人插管时引起的咳嗽
8、反射，但需要利多卡因血浆含量超过 4ug/mL。2.2 用于预防芬太尼诱导引起的咳嗽反应研究发现麻醉诱导过程中芬太尼诱发的咳嗽，其发生率为 28%-45%。 2004 年台湾学者 Chin-shuang Lin 发现利多卡因、麻黄素可有效抑制芬太尼引起的咳嗽反射，而丙泊酚则无显著效果。2.3 用于预防气管导管拔管的不良反应手术即将结束时，由于全身麻醉变浅，咽喉气管反射恢复会出现类同于插管时的心血竹反应，还可引起呛咳，对高血压、冠心病、高颅压患者极为不利。余树春发现拔管前静注利多卡因和酚妥拉明，可以明显改善拔管前后各心血管参数的稳定性，显著减少各种的并发症。2.4 用于预防哮喘病人麻醉诱导后引起
9、的支气管痉挛由于哮喘病人气道具有高反应性，外界的刺激很容易导致其支气管痉挛。Adamzik，Michael 等研究发现全麻诱导气管插管后 5min静脉给予利多卡因并与给予生理盐水的对照组对比。结果发现给生理盐水组气管插管后气道阻力会进一步增加 38%，而给利多卡因组气道阻力下降 26%(P10s，减慢传导性的作用最强。氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪 。2）类药物。阻滞 -肾上腺素能受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和 L-型钙电流增加，表现为减慢 4 相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位 0 相上升速率而减慢传导性。 。 包括两类：阻滞 1 受体药物：阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔阻
10、滞 1、2 受体药物：普萘洛尔、索他洛尔。3）类药物。基本为钾通道阻滞剂，延长心肌细胞动作电位时程，延长复极时间，延长有效不应期，有效地终止各种微折返。代表药物有：胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、多非利特、伊波利特。4）类药物。为 L 型钙通道阻滞剂，主要阻滞心肌细胞的兴奋收缩偶联，减慢窦房结和房室结构的传导。如维拉帕米和地尔硫卓。由于价格便宜，疗效尚可，较少出现低血压，所以多年来临床上治疗心律失常，常常首选 Ib 类的利多卡因。但是随着医学水平的发展，人们越来越发现利多卡因的不足，如大剂量可产生严重窦性心动过缓、心脏停博、室颤、严重房室传导阻滞及心肌收缩力减低；且只有静脉制剂，无口服制剂；并不能降
11、低死亡率等等。近年来，临床医生开始更多的使用类药物胺碘酮。相对于传统的抗心律失常药利多卡因，胺碘酮对急性心肌梗死后室性早搏、室性心动过速有更好的治疗作用，在预防室上性心动过速及心房颤动上优于利多卡因，不良反应较利多卡因少。所以胺碘酮在治疗很多疾病方面比利多卡因更为安全、有效，可作为首选药物。4 抗炎作用利多卡因可明显抑制重要的炎症介质白三烯 B4(LTB4)、白细胞介素-1(IL-1)及肿瘤坏死因子(TNF)的产生和释放。 Eriksson 等报道，在外科切开局部注射利多卡因可抑制中心粒细胞在切口部位的聚集和代谢活性，加快切口的愈合。Sinclair 报道，体外中性粒细胞分别接受多种物质刺激时
12、，利多卡因和布比卡因都能以剂量依赖方式抑制它们产生 IL-1 和 LTB4。Cederholm 等报道，体外中性粒细胞分别接受甲酞基-蛋氨酸- 亮氨酸- 苯丙氨酸肤、波佛脂、离子菌霉素刺激时，酰胺类局麻药包括利多卡因、布比卡因、甲呱卡因和丙胺卡因，都能抑制中性粒细胞产生氧自由基，低浓度利多卡因作用也很明显。Mikawa 等报道利多卡因和甲呱卡因对体外的影响要达到临床可接受浓度 100 倍时，才抑制中性粒细胞产生氧自由基。李永荣等在体外的研究也发现:利多卡因显著抑制趋化寡肤和佛波酷介导的中性粒细胞化学发光反应，其抑制效应呈剂量依赖关系。提示不同浓度的利多卡因可能影响中性粒细胞趋化受体的不同功能，
13、对中性粒细胞释放氧自由基产生不同程度的抑制效应。5 对抗癌药物的增敏效应1981 年 Tsuruo 等首次报道钙通道阻滞剂成脉胺和钙调蛋白(CaM)拮抗剂三氟拉嗪可以增加长春新碱在小鼠白血病耐药细胞内的积聚。并增强长春新碱的抑制瘤细胞生长作用后，逆转瘤细胞耐药性研究发展迅速。利多卡因属于钙调蛋白阻滞剂，其在体内对组织毒性小，于志强等在利多卡因对 3 种抗癌药物 5-氟尿嘧啶(5-FU) 、丝裂霉素(MMC)和顺铂(CDDP)的增敏作用研究结果表明：利多卡因在本身没有毒性的浓度下(2mg/L)，与 3 种化疗药物合用后使细胞存活率明显下降。在 3 种抗癌药的血药浓度下，存活率分别下降至(3.54
14、.3)%，(9.1 6.8)%和(20.9 1.4)%，增效倍数达 7.8、5.6、3.3，局麻药增强抗癌药的疗效可能为联合用药后改变了细胞膜的结构和功能产生的直接效应，局麻药与 Ca2+暂时失去活动力，使 Ca2+通道受封闭，导致细胞膜对抗癌药物的通透性增加而发挥更大的细胞毒作用。利多卡因作为一种生物反应调节剂与抗癌药物合用于肿瘤的治疗，在临床上有着广阔的前景。6 对失血性休克机体的保护作用刘莹莹通过观察失血性休克兔放血前、休克 2 小时及复苏 2 小时血浆两个具有代表性的炎性细胞因子 TNF-a 和 IL-6 含量的变化及利多卡因对上述细胞因子的影响，探讨利多卡因对失血性休克及复苏过程中炎
15、性细胞因子的影响及其机制。结果显示利多卡因对失血性休克兔有显著的细胞因子 TNF-a 和 IL-6 的作用，通过抑制其合成与释放对失血性休克的机体损伤发挥一定的保护作用。阮骆阳通过观察利多卡因对兔在失血性休克和复苏过程中丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶的变化(SOD)，探讨利多卡因对失血性休克及复苏过程中氧自由基的影响及其机制。结果显示利多卡因可抑制失血性休克兔血浆中丙二醛(MDA)产生，增强超氧化物岐化酶的变化(SOD)活性，减轻氧自由基造成的脂质过氧化反应，从而减轻和延缓失血性休克进一步的发展,对机体起到很好的保护作用。以上两位的实验从不同的方面证明了利多卡因对失血性休克机体的保护作用，通
16、过也说明了这种保护作用是通过多途径发挥作用复杂过程，其全面详细的作用机理还需进一步探讨研究。7 肺保护作用各种伤害刺激引起 ALT 过程中，首先激活巨噬细胞和中性粒细胞，产生炎症介质和细胞因子，后两者反过来作用于这些细胞，引起炎症反应，中性粒细胞趋化进入肺脏，产生氧自由基、中性水解酶和溶酶体酶，损伤肺毛细血管细胞膜，从而引起肺水肿、肺顺应性降低和气体交换能力的下降。Mikawa 和 Nishina 等分别在给兔注射内毒素前 10 分钟和 10 分钟后发现:注射内毒素前 10 分钟使用利多卡因可减少外周血中性粒细胞百分数，减轻肺动态顺应性及动脉氧分压的降低，降低肺湿/干重比例，降低肺泡灌洗液中中性粒细胞的百分率，抑制白蛋白、IL-1 的升高及中性粒细胞的化学荧光反应(代表产生氧自由基的能力)，改善肺形态学的变化，表明利多卡因预先给药对内毒素性肺损伤有保护作用，其机制可能与利多卡因降低肺动脉高压，降低肺毛细血管通透性，抑制氧自由基的产生有关;而注射内毒素
