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1、双胎之一葡萄胎研究进展李新,姜洁(山东大学齐鲁医院妇产科,济南250012)【关键词】双胎之一葡萄胎;细胞遗传学分析;产前诊断;妊娠终止双胎之一葡萄胎主要指完全性葡萄胎(complete hydatidiform mole,CHM)或部分性葡萄胎(partialhydatidiform mole, PHM)合并一个正常胎儿,其发病少见。一般认为,与单纯的葡萄胎相比,它的诊断可能会延迟,子宫更大,HCG 更高,并发症更多,发生恶变的几率也更高1。双胎之一完全性葡萄胎(a twin pregnancy consisting ofa completemole andcoexisting fetus,
2、 CMCF)的发生率为 1/20000 1/1000002。目前文献报道 CMCF 200多例,推测近年来促排卵药物和辅助生殖技术的广泛应用可增加 CMCF发生率3-5。由于CMCF和 PHM的临床表现和预后显著不同,二者的临床处理也完全不同,二者的鉴别诊断尤为重要。双胎之一部分性葡萄胎(partialhydatidiform mole and co-existent fetus, PHM-CF)的发生十分罕见,但是能通过超声探查到 2个胎儿从而较易鉴别6,其相关文献报道较少。1葡萄胎及 CMCF的细胞遗传学特点妊娠中 CHM和 PHM的发生率分别是 1/1000和 3/1000。CHM 的染
3、色体核型为二倍体,均来自父系,其中 90%为 46XX,由 1个细胞核基因物质缺失或失活的空卵与 1个单倍体精子(23X)受精,经自身复制为二倍体(46XX);另有 10%核型为 46XY,认为系由 1个空卵分别和 2个单倍体精子(23X 和 23Y)同时受精而成。显微镜下表现为弥漫性滋养细胞增生、间质水肿、无胚胎及胎儿组织。PHM 的核型 90%以上为三倍体,如果胎儿同时存在,其核型一般也为三倍体,最常见的核型是 69XXY,其余为 69XXX或 69XYY,为 1个卵子和 2个精子受精所致,或单个卵子与二倍体精子受精,但也有存在非三倍体 PHM的报道。镜下可见部分绒毛水肿,滋养细胞增生程度
4、较轻,且常局限于合体滋养细胞,间质内可见胎源性血管。此外,还可见胚胎和胎膜的组织结构。Huteau 等对 CMCF进行遗传学分析发现,所有 CMCF的葡萄胎和胎儿均为二倍体。2双胎之一葡萄胎的产前诊断及鉴别诊断一旦怀疑是 CMCF,应立即行产前诊断。相对于 PHM合并活胎,CMCF 发生母体并发症的几率要高很多4。CMCF 有更大的风险发展成为持续性滋养细胞疾病(persistent gestational trophoblastic dis-ease,PGTD),但可能会有健康的新生儿,而 PHM有存活胎儿的可能性很小7。因此,产前明确诊断对决定是否继续妊娠及判断预后十分重要。用于产前鉴别诊
5、断的辅助检查包括超声、磁共振、母亲血清 HCG水平、细胞遗传学分析等3。CMCF 超声常显示为一个和孕周相符无结构异常的活胎及正常的胎盘与葡萄胎胎块相邻。CMCF 患者血清 HCG水平会明显升高,但这对产前鉴别诊断是不可靠的,因为 PHM也会出现同样的情况3。相比之下,PHM 超声常显示一些三倍体胎儿的特征,如对称性的胎儿生长受限,结构缺陷(如巨脑室,心脏畸形,面部和四肢的异常)4。Dolapcioglu等6报道,超声仅能诊断 68%的 CMCF,这一结果与 Massardier等3报道一致。随着超声技术的显著提高,超声用于孕中期的产前鉴别诊断是可靠的3,但在孕早期尚不能辨认胎儿结构的异常4。
6、因此,胎儿染色体核型分析(通过羊膜腔穿刺或绒毛膜活检)用于产前诊断是必不可少的4。染色体核型分析技术难度大、耗时长,而且葡萄胎组织培养困难,FISH 技术可以解决这一问题,即采用 X、Y 和任一染色体的着丝粒探针对羊水和葡萄胎进行 FISH分析,具有准确、直观、灵敏度高、特异性强等优点,而且快速、简便。细胞遗传学分析是三倍体可提示 PHM,虽有胎儿、胎盘发育,但胎儿几乎不可能存活到妊娠中晚期,建议终止妊娠。二倍体染色体核型提示 CMCF,妊娠可以继续并有很大可能产生健康的新生儿4。然而很多学者认为,传统的诊断方法如超声、大体和病理结果,胎儿染色体核型的细胞遗传学分析对 CMCF的正确诊断是不够
7、的,还需要基因诊断如 DAN多态性分析,尤其是合并正常胎儿时。Sumigama 等报道 1例需要 DAN多态性分析的 CMCF,超声、大体外观和病理学误诊其为 PHM,最终只有 DAN多态性分析显示是 CMCF。他们认为,常规的诊断方法不足以正确诊断CMCF。DAN 多态性分析应该应用于诊断 CMCF,并有可能成为标准的诊断方法8。在组织学检查同时检查染色体倍数或 DNA多态性,能提高葡萄胎诊断的准确性。最近,Wee 等也报道,绒毛膜标本的 DAN多态性分析对孕早期产前 CMCF和 PHM的鉴别诊断是有用的5。当然,终止妊娠或是分娩后的 DAN多态性分析有利于证明其是父源性的 CHM,因为进展
8、为 PGTD的风险 CMCF和 PHM大不相同。终止妊娠或是分娩后对葡萄胎状胎盘进行组织病理学检查能够明确诊断 CMCF7。最近一些研究表明, p57KIP2 的免疫组化分析能鉴别 CHM和 PHM。免疫组化发现 p57KIP2在CHM的绒毛滋养细胞和绒毛间叶细胞中不表达,在绒毛间滋养细胞岛和蜕膜中表达, PHM 则是正常表达。p57KIP2 免疫组化分析有望成为鉴别 CHM和 PHM的工具,特别是早期妊娠9。PHL-DA2是另一母源性印迹基因,在 PHM中存在,而在 CHM中缺如,因而有助于鉴别诊断1。Koyama等10报道,根据染色体近端着丝粒短臂的变异诊断了 1例 CMCF患者,即对染色
9、体变异多态性进行仔细的细胞遗传学分析,而未进行 DAN多态性分析,提示其有可能成为 CMCF妊娠的产前诊断工具之一。PHMCF 的超声可显示 2个胎儿,一个结构正常,另一个有对称性的生长受限和结构缺陷,主要为肢体异常、脑积水、心脏异常和小颌畸形。PHM 大都在 1420周被诊断,比 CHM要晚5。1 例诊断为 PHMCF者经阴超声显示 2个孕囊,一个是符合 10+3周妊娠的正常活胎和正常胎盘,另一孕囊显示:羊水和多回声的大胎盘(提示葡萄胎样变性),但是未探见胎儿。-HCG的值是 276079mIU/ml11。3双胎之一葡萄胎的处理与单纯 CHM相比,CMCF 孕期的临床诊断可能会延迟(孕 20
10、. 1周 vs孕 13周),更容易发展成为 PGTD(55% vs 14% )12。Steller 等12报道, CMCF 患者发展成为 PGTD的几率可达 55%,与 Massardier(50% )及 Matsui等报道(50% )的一致,单纯 CHM发展为 PGTD的几率为 14%,而 PHM患者发展为 PGTN的几率仅为 4%。而有些学者对此持不同意见, Sebire 等报道 77例(迄今样本量最大的研究)CMCF 患者,发展为 PGTD的几率为 19%,和 Nie-mann等报道一致,见表 1。表 1CMCF 后进展为 PGTD的情况妊娠(n) PGTDn(% )Steller, e
11、t al1222 12(55)Fishman, et al137 4(57)Matsu,i et al1418 9(50)Sebire, et al1577 15(19)Hancock, et al169 3(33)Niemann, et al78 2(25)Massardier, et al314 7(50)是否终止妊娠往往很难选择,目前认为 CMCF患者可以选择继续妊娠,但会出现子痫前期、阴道流血、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞栓塞、甲状腺功能亢进、胎膜早破等并发症,这些不仅会影响胎儿,引起胎儿宫内生长迟缓、胎儿窘迫及早产等,严重的并发症将危及患者生命,使妊娠被迫终止。继续妊娠还会增加发展成为
12、PGTD的风险2。因此,处理时必须充分考虑到患者的意愿、自身条件及胎儿存活的可能性。Vaisbuch 等2回顾性分析了各种文献报道的 130例 CMCF发现,只有 25. 4%的 CMCF妊娠有活产的结局,早产、胎膜早破进展成为PGTD或转移的 GTD需要化疗的患者约 33%7。Wee 等5报道的 174例 CMCF中,发现 43%的患者可以分娩足月新生儿,产后因进展为 PGTD进行化疗的患者占 35%。Sebire 等分析 77例 CMCF患者发现,选择继续妊娠的患者中获得成功结局几率是 40%,且继续妊娠与直接结束妊娠相比似乎并不增加发展成为 PGTD的风险(16%对 21% )15。一些
13、学者同样认为,CMCF继续妊娠不增加 PGTD的风险度4, 5, 10, 12,说明孕周对 PGTD的发生率无影响。由于CMCF的罕见性,其处理仍有争议。发生 PGTD的患者需进行化疗。一般选用甲氨蝶呤、氟尿嘧啶或放线菌素-D 单一药物,化疗至 HCG正常。PHM 与胎儿共存诊断较早,绝大多数合并胎儿多发畸形及重度子痫前期、顽固性阴道流血等并发症。妊娠结局多以流产、胎死宫内告终,胎儿几乎不可能存活至中晚孕期,故多数学者建议终止妊娠,首选清宫术为主的治疗方案,且无需考虑患者子宫大小,发生 PGTD的几率仅为 4%,很少需要化疗。CMCF 活胎妊娠的分娩方式推荐剖宫产术,一些学者推荐动脉内球囊置管
14、术作为减少出血的有效预防方法5, 17,分娩同时可以预防性给予暂时的髂内动脉球囊栓塞。葡萄胎状胎盘经常位于子宫下段,阴道流血风险较大11。有 2例文献报道17, 18,MCF 中的葡萄胎成分是前置胎盘,其中 Klatt等17议,在分娩前预防性应用子宫动脉球囊导管预防后出血。虽然与产科并发症有关的早产及剖宫产风险有所增加,但迄今已有 50多例活胎的报道4。中期 CMCF妊娠的终止方式推荐清宫术,如术发生大出血,需行急症手术2。在日本,孕早期般选择清宫术,孕中期则多用阴道内放置前列素剂终止妊娠。Koyama 等10报道 1例孕中期(16)CMCF 患者阴道内放置前列素制剂终止妊娠,过顺利且流血少。
15、双胎之一葡萄胎的随访 CMCF是罕见且风险高的妊娠,应告知患者获正常胎儿的几率小于 50%4(Dolapcioglu等6报,获得活产的几率为 30% 35%, Sebire等15报继续妊娠患者中获得活产的可能性估计为 0% ),同时告知患者潜在发展成 PGTD的高风险,止妊娠并不减少发展成 GTN的风险度。对 CM-F应高度重视产后随访(如每月检查 1次血常规和状腺功能,每 3个月 X线检查胸部 1次以排除转5),严密随访血 -HCG 至正常。早期或中期怀CMCF的妊娠,没有明确的随访指标,Wee 等5荐超声和 HCG水平每个月至少检查 2次。虽然PHM随后发生 PGTD的风险很低,但是 HM
16、CF妇女终止妊娠(尽管在孕早期)后仍应进行访。总之,双胎之一葡萄胎是一种罕见且高危的妊。分析胎儿染色体核型或检查 DNA多态性能提诊断的准确性, p57KIP2 的免疫组化等细胞遗传分析有助于鉴别诊断。妊娠是否继续应遵循个体原则。如产科并发症可控,胎儿核型及发育正常,严密监护下有生育要求的患者可以选择继续妊。但需告知发生产科并发症及发展成为 PGTD的能性。一旦出现严重并发症需立即终止妊娠,因很难准确的阐明其产科并发症和 PGTD的发生,对这种罕见妊娠现象的处理方式有待研究,治疗则仍需改进,产后的随访应引起高度重视。参考文献1万小云.葡萄胎的研究进展 J.现代妇产科进展,2008, 17(1): 4-72Vaisbuch E, Ben-Arie A, Dgani R, et a.l Twin pregnancy
