微生物制药-其他抗生素资料

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1、微生物制药,第六章 其他抗生素,第一节 氨基糖苷抗生素 概述：,氨基糖苷(aminoglycosides)又称氨基环醇(aminocyclitols)，是分子中含有氨基糖并与氨基环醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基，故这类物质有较好的水溶性，且水溶液呈碱性。 这类抗生素对革兰氏阳性和阴性细菌以及抗酸菌都有杀菌作用，但对厌氧菌无效。 氨基糖苷类抗生素口服不吸收，胃肠道外给药后经肾、尿排泄。 这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性，故婴幼儿忌用。,天然品种及生产菌种：,第一节 氨基糖苷抗生素,半合成品种：,*我国江苏微生物研究所学者独创品种,第一节 氨基

2、糖苷抗生素,氨基糖苷抗生素的化学结构链霉素,链霉素 Streptomycin,链霉胍,链霉糖,L-葡糖胺,第一节 氨基糖苷抗生素,氨基糖苷抗生素的化学结构新霉素,第一节 氨基糖苷抗生素,第一节 氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(一）,第一节 氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(二）,第一节 氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(三）,第一节 氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(四）,氨基糖苷抗生素的生产链霉素的生产,生产菌种：灰色链霉菌（Streptomyces griseus) 培养基：碳-能源葡萄糖；氮源豆饼粉；其它磷酸盐、微量元素 发酵：控制磷酸盐浓度维持一定的糖代谢速度并减少链霉素磷酸酯生成；

3、控制葡萄糖浓度减少甘露糖苷链霉素生成；补料葡萄糖，氨，硫酸铵 提取：发酵液酸化过滤EDTA络合色素离子交换浓缩脱色盐酸链霉素-氯化钙复合物离子交换提纯硫酸链霉素工业盐无菌过滤浓缩干燥链霉素硫酸盐无菌注射粉 硫酸链霉素催化加氢双氢链霉素,第一节 氨基糖苷抗生素,氨基糖苷抗生素的主要临床应用,*对庆大米星耐药菌有效,第一节 氨基糖苷抗生素,第二节 大环内酯抗生素,大环内酯抗生素(Macrolides)是由作为配糖体(aglycone)的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键相联接的一类抗菌化合物总称。 这类化合物通过与细菌核蛋白体50S亚基的23S rRNA结合，抑制肽酰基转移酶，从而导致对

4、革兰氏阳性、阴性细菌、枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性，属于抑菌型抗生素。 大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定，并能改善在肠道内的吸收，提高口服给药后的血药浓度。 这类抗生素的毒副作用较低，主要有过敏、消化道障碍和肝障碍等，但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代谢酶细胞色素P450-3A4有抑制作用，从而增强其肝脏副作用。 大环内酯抗生素之间有交叉耐药性,概述,天然大环内酯抗生素,第二节 大环内酯抗生素,*又称柱晶白霉素，简称白霉素(leucomycin)，有A1、A39、A13等多组分； *又称白霉素A3(leucomycin A3 )。,第二节 大环内酯抗生素,半合成大环内酯抗生素,特点

5、,抗菌谱：较窄 天然：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等 半合成：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用,作用机制抑菌剂 与细菌核糖体50S亚单位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合，通过阻断转肽作用并干扰mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。 半合成：穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强，能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。,体内过程 天然大环内酯类药代动力学特点： 碱性抗生

6、素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物 血中药物浓度低，组织中浓度相对较高 经胆汁排泄 血浆t1/2不够长，多在2 h内 治疗尿路感染常需碱化尿液,半合成大环内酯类药代动力学特点： 对胃酸稳定，口服生物利用度高 血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高） 血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48 h） 治疗尿路感染不必碱化尿液,临床应用 用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染 治疗衣原体及支原体感染 治疗军团菌病，白喉，百日咳等 多数还有其他作用，如免疫抑制作用,不良反应 胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微 耳毒性：4.0 g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用 心脏毒性：

7、LQTS，静滴过快时易发生 肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素 变态反应 局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎 慢！,红霉素（Erythromycin）,抗菌谱类似青霉素，耐药菌株较多 不耐酸，口服制剂为肠溶片 能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液 抑制肝药酶活性，影响多种药物氧化过程 首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药,阿奇霉素（azithromycin）,半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G+菌，G-菌、厌氧菌、支原体、衣原体

8、、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强， t1/2可达35-48 h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用,交沙霉素（josamycin）,抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似，对G+菌和厌氧菌有较好抗菌作用 用于支原体肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染 有消化道反应，对肝脏几乎无影响 吞服，以免嚼碎后药物被胃酸破坏,乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）,耐酸，体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素 抗菌谱与红霉素相似，体内抗菌活性强 胆汁，尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药物浓度高，可透

9、过胎盘 用于呼吸道和皮肤、软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病,罗红霉素（roxithromycin，罗力得）,抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强 血药浓度是大环内酯类中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等,克拉霉素（clarithromycin）,罗红霉素甲基衍生物，抗菌谱相似，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强 血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积 临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡 不良反应

10、少，耐受性好,第二节 大环内酯抗生素,化学结构 红霉素，克拉霉素，罗红霉素，氟红霉素,红霉素A 克拉霉素 罗红霉素 氟红霉素 R1 H CH3 H H R2 O O NOCH2O(CH2)2OCH3 O R3 H H H F,化学结构阿奇霉素,第二节 大环内酯抗生素,化学结构地红霉素,第二节 大环内酯抗生素,化学结构北里霉素、交沙霉素与麦迪霉素,第二节 大环内酯抗生素,化学结构螺旋霉素与乙酰螺旋霉素,第二节 大环内酯抗生素,R1 = COCH3或COCH2CH3 R2 = H (螺旋霉素)或 COCH3 (乙酰螺旋霉素),红霉素的发酵生产,第二节 大环内酯抗生素,产生菌：红色糖多孢菌(Sacc

11、haropolyspora erythraea) 菌种选育：重组和表达透明颤菌(Vitreoscilla sp.)血红蛋白(VHB)基因的工程菌可减少氧的需要，大幅度提高红霉素发酵产量。 发酵培养基：碳源淀粉，蔗糖，葡萄糖，植物油；氮源豆饼粉，花生饼粉，棉籽饼粉，硫酸铵；前体丙酸或丙醇；无机盐磷酸盐，硫酸镁等。 发酵过程控制：碳/氮比，磷酸根和氨氮浓度，前体浓度通过流加方法控制。 红霉素的提取：溶剂萃取法发酵滤液调节pH 9.810.2 醋酸丁酯萃取pH 4.04.2缓冲液反萃调节pH 9.810.2醋酸丁酯二次萃取冷却至5加入丙酮结晶过滤干燥红霉素成品。,第三节 四环素类抗生素,四环素类抗生

12、素(Tetracyclines)是分子中含有四个骈联环（其中一个是苯环）并带有黄颜色的一类广谱抗生素的总称，对各种G(+)细菌、除铜绿色假单胞菌以外的G()细菌、螺旋体、支原体、立克次氏体和衣原体都有很好的抗菌活性。 这类抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体的30S亚基结合，从而抑制其蛋白质合成。 长期使用四环素类抗生素容易诱发细菌产生抗药性，目前绝大多数大肠杆菌和痢疾杆菌，半数以上的金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现抗药性，因而主要用于支原体、立克次氏体和衣原体感染症。 四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较多，有胃肠道障碍、过敏、诱发机会感染、诱发维生素缺乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。

13、另外，对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿禁用。 含Ca、Mg、Al、Fe的食物和药物可与四环素类抗生素形成鳌合物，从而降低其口服吸收率。,四环素类抗生素的化学结构,第三节 四环素类抗生素,临床应用的主要四环素类抗生素,第三节 四环素类抗生素,*又称脱氧土霉素，*又称二甲胺四环素。 R5 除美他环素为CH2(NH)CH(COOH)(CH2)4NH2 外，其余均为 H。,四环素类抗生素的生物合成（一）,四环素类抗生素的生物合成（二）,四环素类抗生素的生物合成（三）,土霉素的发酵生产,第三节 四环素类抗生素,产生菌：龟裂链霉菌(Streptomyces rimosus

14、) 发酵培养基：主要成分为淀粉、黄豆饼粉、玉米浆、硫酸铵、磷酸二氢钾、碳酸钙、玉米油。 发酵过程补料：酶水解淀粉，硫酸铵，氨水，消沫剂等。 发酵控制要点：磷酸盐、铵氮、菌丝、消沫剂浓度。 对氧的需求：土霉素产生菌能量代谢强度较低，故不需要太强的搅拌和通气。,其他四环素类抗生素的发酵生产 四环素发酵培养基中避免含氯离子，金霉素发酵中需要足够的氯离子，其余同土霉素发酵。 去甲基金霉素由金霉素产生菌的突变株产生。,概述,第四节 肽类抗生素,肽类抗生素是由多个氨基酸由肽键相连组成的抗生素，分子中一般具有环状结构。 不同的成员具有完全不同的作用机制，一般抗菌谱较窄。 口服不吸收，只能外用或注射给药。 有

15、的毒性较强，故只能外用。,主要肽类抗生素的化学结构 杆菌肽和短杆菌肽S,第四节 肽类抗生素,主要肽类抗生素的化学结构 多粘菌素和粘杆菌素,第四节 肽类抗生素,主要肽类抗生素的化学结构卷曲霉素,第四节 肽类抗生素,卷曲霉素IA (R=OH) 和卷曲霉素IB (R=H),主要肽类抗生素的化学结构恩维霉素,第四节 肽类抗生素,R = OH（恩维霉素N）或 H（恩维霉素O）,杆菌肽的理化性质,第四节 肽类抗生素,杆菌肽(bacitracin) 为浅灰白色粉末，味极苦，溶于水和醇，几乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性条件下稳定，在碱性下不稳定。工业生产的杆菌肽为至少9种成分组成的复合物，其中杆菌肽A、B、C是主要组分。在碱性溶液中，杆菌肽A极易转化为杆菌肽F而使效价下降。杆菌肽A的分子式=C66H103N17O16S, 分子量=1422.695.,杆菌肽的发酵生产,第四节 肽类抗生素,产生菌：地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis AS-1520） 培养基成分：淀粉，玉米粉，黄豆饼粉，玉米浆，硫酸铵，碳酸钙，微量元素。 发酵：在连续搅拌和通气条件下于30发酵45 h左右。效价800900 u/ml，约合1315 mg/ml。 提取：发酵液酸化(pH 2.5)过滤正丁醇萃取(pH 7.0)磷酸缓冲液反萃(pH 2.0)氢氧化钙沉淀(pH 6.5)锌络合浓缩沉淀