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1、1,替加环素的PK/PD和剂量选择,南昌大学第一附属医院 欧阳爱军 2018.04.01 萍乡,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,2016中国CHINET,碳青酶烯类药物的使用情况,2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况,2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况,16,中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用强度前20位的省区,碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性,Lepper PM, et al. Antimicro
2、b Agents Chemother. 2006;46:2920-2925.,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。,结论：,意大利的 Matteo Bassetti 等学者系统论述了当下 MDR 肠杆菌的研究现状,四环素类,米诺环素（美满霉素）,多西环素（强力霉素）,短效：四环素 士霉素 中效：美他环素 地美环素 长效：多西环素 米诺环素,穷人的替加环素,嗜麦芽窄食单胞菌,禁用于8岁以下,2016CAP指南推荐,对铜绿无效,四环素类作用特点,100mg q12h 胃管注入,联合用药,替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物,1、产品说明书 2、Zha
3、nel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,替加环素（泰阁）,替加环素（国产）,注射用替加环素说明书,替加环素分子发生两种降解的具体位置3,3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,SLD_TYG_150422_4918_Approved,溶解 冻干 重构 稀释,替加环素降解后引起抗菌活性下降3,根据环境pH不同而发生不同降解过程,当溶解于pH=7.8的水 氧化是最重要的降解方式，被氧化降解为无效的成分 随着pH下降，氧化降解减少，另一降解方式发生，即差向异构化,当溶解于酸性溶液 pH较低时，差向异构化成为
4、主要降解方式 所谓差向异构化，通俗的理解就是分子上的一个基团由左旋变成右旋,抗菌活性下降,3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,R3,p3-5,传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化3,3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,SLD_TYG_150422_4918_Approved,1 注射用替加环素说明书.（2014年06月03日） 2. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,R2, P6 R3,P4,替加环素（泰阁）拥有“替加环素组合物及制备方法”发明专利， 可同时减少替加环素氧化和差向异构化,概述 替加环素的药动学（PK） 替
5、加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,药物代谢动力学（PK）,分布,吸收,代谢,排泄,替加环素-,分子量: 586.65,吸收,9位上独特的甘氨酰氨基,口服生物利用度非常低 体内药物暴露随剂量增加而线性增加 食物可以提高替加环素的耐受性，但对替加环素的药代动力学没有显著性影响,替加环素-,吸收,MUALIDHAAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses inhealthy subjects J Antimicrob Agents Ch
6、emother，2005，49 （1) : 220 229 ,替加环素-,分布,1.替考拉宁起效慢，4872小时 2.替考拉宁首剂须加倍,替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,替加环素-,代谢,血浆半衰期（T1/2）长是替考拉宁起效慢的主要原因,替加环素在体内
7、并不经过广泛的代谢 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%,替加环素-,排泄,80-90%原形药物经肾脏排泄，是万古霉素 替考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因,双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便 排泄消除，33%经尿液排泄 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素的剂量选择,目录,药物效应动力学（PD）,药物的作用机制,药物的治疗作用,药物的量效关系,Plea
8、se write down of contents explanation for Business Area.,药物的不良反应,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,替加环素作用机理,替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特 具有很高的结合力,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Chopra I et al. Microbiol Mol
9、Biol Rev. 2001;65:232-260.,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC,4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192,对肺炎链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决
10、定因子的菌株)可持续1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h,1,1,2,药物的基本作用-抗菌谱,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,药物的治疗作用-适应症,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,替加环素的量效关系,肝肾功能不全患者剂量调整,替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,a. 万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照
11、组患者更常见于治疗中,患者百分比,P=0.116,P=1.00,替加环素(n=817),亚胺培南-西司他丁(n=825),总停药率,因恶心导致停药,因呕吐导致停药,P=1.00,替加环素与亚胺培南-西司他丁不良反应停药率相当,15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.,药物相互作用,1、产品说明书。,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,替加环素临床使用的思考,剂量加倍的时机,适应症?,单用or联用,替加环素临床使用的思考-,适应症?,研究方法：,在一家具
12、有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗。,1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,入选患者人群特点,患者具有较严重的基础疾病且40%的患者需入住ICU治疗,1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,替
13、加环素治疗不同疾病类型严重感染,替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73% ，且治疗腹腔感染临床成功率为82% (81/99),继发性腹膜炎,第三型腹膜炎,其他腹腔感染,肺炎*,肺炎和血流感染,血流感染,复杂性皮肤和皮肤软组织感染,经验性用于粒缺患者,151/207,治愈率(%),40/46,32/41,5/12,18/27,19/29,16/23,13/17,7/12,总体,*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎 1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,-BassettI
14、 研究,替加环素治疗的细菌清除率,替加环素的微生物学清除率为78%,屎肠球菌,大肠埃希菌,MRSA*,鲍曼不动杆菌,肺炎克雷伯菌,阴沟肠杆菌,粪肠球菌,其他,100/129,细菌清除率(%),22/31,21/26,16/20,11/16,13/15,8/10,6/6,3/5,总体,*耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP对照研究,311研究,311注册研究设计方案(N=945),研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安
15、全性,研究设计：多中心，双盲，随机对照，期临床研究（2004.3-2006.12）,替加环素 首剂100 mg ； 维持50 mg q12h 若怀疑铜绿：加用头孢他定2g Q8h,1:1随机分组,亚胺培南-西司他丁 500 mg1g IV q6h* 若怀疑MRSA：加用万古霉素1g Q12h,或,5-14天,亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断,疗效判定人群 CE：临床可评估人群 mITT：修正意向治疗人群,Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140,31个国家138个研究机构参与,TOC临床疗效：替
16、加环素VS亚胺培南,CE人群未达到预期试验终点 mITT人群达到非劣性终点,VAP治愈率：CE人群及mITT人群均未达到非劣性终点 Non-VAP治愈率：CE人群及mITT人群均达到了非劣性终点,TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南,VAP患者的AUC0-24/MIC值比非VAP患者的低，只为后者的30%！,VAP未获预期疗效的原因分析：PK/PD因素,VAP未获预期疗效的原因分析,1. Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 2.Brink AJ et al. SAMJ,2010,100(6):388 3.Crandon JL et al.Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:5060,HAP或VAP可否
