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1、中国药科大学本 科 毕 业 论 文论文题目 TQ0701对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用英文题目 Protective effects of TQ0701 on cerebralischemic reperfusion injury in rats专 业 中药学 院 部 中药院 学 号 姓 名 指导教师 课 题完成场所 中国药科大学药学院生理教研室论文工作时间：年月 至 年月TQ0701对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用目录摘要1前言3第一章 材料61.1 药物和试剂61.2 主要仪器71.3 动物7第二章 方法82.1 TQ0701iv对局灶性脑缺血大鼠的神经功能和脑组织梗塞率的影响82.2
2、TQ0701iv对局灶性脑缺血大鼠脑组织学的影响92.3 统计学处理9第三章 结果103.1 TQ0701对局灶性脑缺血大鼠的神经功能和脑组织梗塞率的影响103.2 TQ0701对局灶性脑缺血大鼠脑组织学的影响10第四章 讨论12参考文献14致谢16随着医学模式的转变，护理逐步确立了“以病人为中心”整体护理的理想观念，强调了人的“生理心理社会”的整体性，注重患者适应环境的能力，应用心理学知识与患者沟通交流，建立良好的护患关系，主动满足患者的心理需求 中国药科大学本科生毕业论文TQ0701对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用学号 姓名 摘要：目的: 探讨新型的化合物TQ0701对大鼠脑缺血再灌注损伤
3、保护作用的有效性，从而为该化合物的机制研究以及临床应用开发提供相关实验数据和实验思路。方法: 将60只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性对照组（依达拉奉3mg/kg）、TQ0701低剂量组(1.5mg/kg)、中剂量组(3mg/kg)、高剂量组(6mg/kg)各10只。假手术组仅进行手术而不造成缺血状态，其余各组均采用Longa线栓法制备大鼠MCAO模型，在缺血2h后进行再灌注。给药组和阳性对照组分别在缺血前30min以及再灌注0、2h尾静脉注射TQ0701和依达拉奉，假手术组和模型组则给予等量的0.9%氯化钠溶液。再灌注24h后观察大鼠神经功能评分、脑组织梗塞百分率和病理组织学的改变
4、。结果: 模型组大鼠的神经功能评分和脑组织梗塞百分率同假手术组、阳性对照组以及TQ0701三个剂量组相比有显著差异，阳性对照组与TQ0701三个剂量组相比未见显著差异。同时电镜观察结果也发现TQ0701三个剂量组及阳性对照组与模型组相比神经细胞病理改变较轻。结论：化合物TQ0701对急性脑梗死有明显的保护作用。关键词：TQ0701；脑缺血再灌注；依达拉奉；Protective effects of TQ0701 on cerebral ischemic reperfusion injury in ratsAbstract: Aim: To investigate the effects of
5、TQ0701 by dynamic changes of infarct volumes and neurological deficit scores on local cerebral ischemic-reperfusion injury in rats. Method: Male SD rats were randomly divided into sham-operated control group (n=10), normal saline control groups (n=10), edaravone-treated group (3mg/kg) (n=10) and TXL
6、-treated groups (6mg/kg, 3mg/kg and 1.5mg/kg) (n=10 each). Animals in the latter four groups were subjected to transient focal ischemia by the middle cerebral artery occlusion (MCAO) for 120 minutes. The rats were pretreated with normal saline or TXL 30min before ischemic and 0min, 2hours after repe
7、rfusion. After 24hours of reperfusion, infarct volumes were determined by 2, 3, 5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) and neurological scores were investigated. Results: Infarct volumes in TQ0701-treated groups were significantly decreased compared with those in control groups at 24 after MCAO, and
8、the neurological deficit scores in TQ0701-treated groups were synchronously improved. Conclusion: These results show that treatment with TQ0701 can attenuate brain injury and TQ0701 may be a potential neuroprotective agent in cerebral ischemia-reperfusion.Key words: TQ0701; cerebral ischemic reperfu
9、sion; edaravone前言目前，脑血管病严重危害人类健康，已成为三大死亡原因之一，其中缺血性脑血管病约占56.6%80% 。因此对于脑血管病治疗药物的研究与开发具有很大的实际价值和前景。随着对急性脑缺血再灌注和缺氧复氧损伤研究的进展，对脑梗塞的病理生理机制有了新的认识。大量研究已经证实了急性缺血后恢复血液灌流，会使病变加剧而发生再灌注损伤。目前主要从细胞内钙离子、NMDA受体、自由基、花生四烯酸代谢、缺血区酸碱平衡破坏、基因表达及蛋白质的磷酸化等方面，对脑缺血再灌注损伤的机理和防治开展了广泛而深人的研究。下面就几个最基础的病理生理机制进行探讨。1. 钙与缺血缺氧性脑损伤细胞内钙作为第二
10、信使、代谢调节因子和膜稳定剂在细胞正常机能活动中起重要作用，亦可介导多种病理情况下的细胞死亡。生理情况下，钙在细胞内外存在很大的浓度差，这依赖于膜正常通透性及胞浆钙外排机制来维持，后一过程需消耗能量。脑缺血缺氧时主要由于ATP供应不足、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体过度兴奋介导与其偶联的钙通道开放、膜通透性增大及封阻机制障碍而致细胞外钙内流增加、胞浆钙外排障碍，造成细胞内Ca2+浓度增高1。细胞内Ca2+超载，一方面使血管收缩、进一步加重脑缺血缺氧；同时引起细胞代谢、结构与功能多方面的异常改变，从而导致细胞死亡。2. 自由基连锁反应脑缺血再灌注时，可通过黄嘌呤氧化酶、线粒体系统、白细胞
11、系统、花生四烯酸相关酶系统、一氧化氮合成酶(NOS)系统等使自由基大量产生，同时自由基防御系统功能受损，动态平衡被打乱。自由基具有很高的化学活性，可快速攻击其它化合物的分子并产生更多的自由基，自由基破坏膜结构中蛋白成分、引起膜脂质过氧化，导致膜损伤、线粒体功能障碍、溶酶体破裂、细胞溶解和组织水肿等一系列损害作用，称之为自由基连锁反应2-4。近年大量研究证实，氧自由基介导的自由基连锁反应是导致脑缺血缺氧与再灌注复氧损伤的主要原因。3. 兴奋性氨基酸的神经毒性作用生理情况下，兴奋性氨基酸作为正常的神经递质，在神经元之间的信息传递中发挥重要作用。突触前膜释放的谷氨酸（GIU）主要通过神经细胞膜上的高
12、亲和性摄取系统摄取灭活，细胞外液GIU浓度维持在1umol/L左右。病理状态下，GIU通过使神经元过度兴奋而发挥其神经毒作用。在脑缺血缺氧时，GIU大量释放，同时其再摄取机制受阻，在突触中堆集，使NMDA受体过度兴奋，启动NMDA受体的控钙通道而使外钙大量内流，由此引发神经细胞的损伤。目前认为，细胞内钙超载是介导兴奋性氨基酸递质神经毒性作用的关键因素。GIU主要与局灶性或不完全性脑缺血性损伤有关5。4. 脑内NO的神经细胞毒性作用NO在脑缺血损伤中的作用可能是双重性的。它一方面可通过舒张脑血管和抑制血小板聚集，下调NMDA受体，从而改善组织灌流、对缺血边缘区脑组织施加直接保护作用，减轻缺血性损
13、害；另一方面可通过形成自由基或其它途径，而产生神经毒性，加重缺血损伤，促使缺血区边缘脑组织向梗死发展。5. 花生四烯酸代谢失衡脑缺血再灌注时，通过AA代谢产生大量的TXA2、PGF2及白三烯(LT)C4、B4等物质。同时，由于合成酶抑制或内皮细胞损伤而致与TXA2、PGF2具有对抗作用的PGI2产生减少，造成TXA2/PGI2比值失衡。TXA2、PGF2和白三烯等可致血小板聚积、脑血管痉挛和血管通透性增加，加重脑缺血和脑水肿形成，导致缺血后迟发性低灌注损伤6：LTB4和12-羟花生四烯酸对白细胞浸润和激活起着放大作用。并且，AA自身代谢过程中，可产生大量O2-，从不同途径导致组织损伤。可见，A
14、A代谢失衡在脑缺血再灌注损伤中起着非常重要的作用。依达拉奉首先由日本三菱东京制药株式会社开发，2001年6月刚刚在日本上市。1984年日本三菱东京制药株式会社根据酚类化合物具有强的自由基清除作用的原理,经过多次筛选,终于研发出一种神经元保护剂(自由基清除剂)依达拉奉。它是一种安替吡啉的代谢产物，其在体内以阴离子形式存在，血脑屏障通透性高，静脉给药可清除大脑内具有高度细胞毒性的羟自由基。因此，该药最早用于脑缺血性病变急性期治疗。研究表明，作为自由基清除剂，依达拉奉可有效改善脑组织缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注后，过多的氧自由基导致脑组织直接损伤及细胞膜脂质过氧化，破坏细胞膜结构和完整性，引起细胞膜
15、通透性增加，细胞毒性水肿增加。研究证实，依达拉奉能减少神经元NO合成酶，增加内皮型NO合酶，抑制脑线粒体通透性转运孔开放，起到脑组织保护作用。另外，依达拉奉还能明显抑制缺血区脑水肿，减少缺血再灌注引起的白三烯合成7。可见，依达拉奉能对缺血再灌注损伤的脑组织起到理想的保护作用。随着该药的脑保护作用逐渐得到临床肯定，其适应症进一步扩大，如治疗心肌缺血、肺缺血、肾脏缺血、肝脏缺血和肠缺血等，其相关研究已取得较大进展。 鉴于依达拉奉良好的脑保护作用，在依达拉奉的基础上，对其进行结构改造，合成了新型化合物TQ0701。本课题就是主要观察TQ0701对于脑缺血的保护作用，从而为该化合物的机制研究以及临床应用开发提供相关实验数据和实验思路。第一章 材料1.1 药物和试剂 1.1.1 TQ0701原料：提供单位：江苏正大天晴制药有限公司规格：纯度为98.0以上配制方法：按(1.2 mg TQ0701原料)：(1 mL 0.9%氯
