海洋天然产物的研究

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1、海洋天然产物研究进展,刘永宏 南海海洋研究所,大量研究证明： 海洋确是一个药源宝库，它已经并将继续为人类提供结构新颖的先导化合物和功能特异的基因，启发人们的新药研发思路。 海洋人类赖以生存和发展的最后一块疆土和空间。,我国是一个海洋大国 四大海域。 海岸线长1.8万公里，岛屿海岸线长1.4万公里，享有主权和管辖权的海域面积约300万平方公里，跨越热带、亚热带、温带、寒带不同气温带。 拥有四大类型海洋生态系统，包括滨海湿地生态系统、珊瑚礁生态系统、上升流生态系统和深海生态系统,其中蕴藏着丰富的海洋生物资源。 中国海域的生物种类丰富多样，已有描述记录的物种达2万多种。,二、海洋药物和海洋药物学的定

2、义,海洋药物（marine drugs）：特指以海洋生物和海洋微生物为药源，运用现代科学方法和技术研制而成的药物。 现在的海洋药物大多属于天然药物范畴，即直接从海洋生物中提取的有效成分，也有一些是海洋生物活性成分经过人工合成或者生物技术转化而获得。,按我国新药审批办法海洋药物可以分为三大类品种： 海洋中药：在中医理论下将海洋药用生物按我国新药审批要求研制成的中药。 化学药：采用化学的方法，从海洋生物中提取、分离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化合物，然后经合成或者半合成方法研制而成的药物。 生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物中获得的药物。,三

3、、海洋药物学的研究对象,迄今，已发现的海洋生物达22门类1822属3018种。海洋药物研究的主要生物类型有： 海藻：如昆布、石花菜、螺旋藻、羊栖菜、鼠尾藻等； 多孔动物：海绵； 腔肠动物: 如珊瑚、海蜇、海浮石等； 节肢动物：如龙虾、对虾、寄居蟹等； 棘皮动物: 如海参、海胆、海星、海燕等； 脊索动物：如海马、海龙、海鳗、带鱼等； 海洋微生物：微藻、细菌、真菌等； 软体动物：如牡蛎、珍珠、章鱼、石决明、蛤蜊等； 其他：海鞘、苔藓虫。,生物医学中重要的海洋生物 （微生物除外）,珊瑚(Coelenterates),海绵(Sponges),海藻(Algae),软体动物(Mollusca),红树植物(

4、Mangrove Plants),其他（Others）,四、海洋药物研究简史,本草记载 黄帝内经中就记载有以乌贼骨为丸, 饮以鲍汁治疗血枯。 从我国最早的药物专著神农本草经、李时珍的本草纲目以及清朝的本草纲目拾遗，历经2000多年，共收录海洋药物110余种，成为我国中医、中药宝库中一个重要组成部分。,近代的全国中草药汇编收录了海洋药物166种，中草药大辞典亦收录海洋药物 144 种。 2009年9月29日，由中国海洋大学管华诗院士主持编纂的中华海洋本草收录一千多种海洋药用资源。,现代海洋药物研究历史,自1945 年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗生素

5、。 此后，从海绵中发现了抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷。 20世 纪60年代初，发现了河豚毒素并确定了其化学结构，相继完成了河豚毒素的人工合成。1969 年，Spraggins从加勒比海的柳珊珊Plexaura homomalla中分离获得前列腺素 15R-PGA2。,2 0世纪60年代初开始，海洋生物资源便成为医药界的新热点，海洋药物研发更是引起了各国的关注。 1967年，在美国召开了首次海洋药物国际学术讨论会。 1988年，日本设立了海洋生物技术研究所，并投资10亿日元建立了两个药物实验室。,五、国内外对海洋药物研究的投入 和取得成果,20世纪90年代，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国

6、策。美、日、英、法、俄等分别推出包括开发海洋微生物药物在内的“海洋生物技术计划“、“海洋蓝宝石计划“、“海洋生物开发计划“等，投入巨资发展海洋药物及其海洋生物技术，世界上一些著名的大学也相继建立海洋药物研究机构。 目前，美、日和欧共体等国走在世界前列。美国、日本等国已在这一领域取得了相当大的进展，至今已在海洋生物中发现了化合物数千种，在获取抗生素、抗癌、防治心脑血管疾病等药物方面取得了显著的成效。,世界海洋生物总产值的变化趋势,海洋药物的研究和开发已向产业化发展，世界海洋生物总产值1969年为130亿美元，1982年为3400亿美元，1992年为670亿美元，2000年约达1.5万亿美元， 2

7、007年约达2.5万亿美元。,国内早期工作较多地停留在“第相”，涉及初级代谢产物的工作较多，如海藻多糖、甲壳素、 鲨鱼软骨素、酶制剂等。大分子物质的化学结构不完全明确，理化定性难，作为药物在品质控制、知识产权保护方面存在困难，这对形成自主知识产权的创新成果上十分不利。,海洋天然产物包括所有天然存在的化学成分，以分子大小和生物活性两根轴把天然产物分为4个区域。,生物活性,分子大,分子小,海洋活性物质的分布状况,“第相” 多为海洋生物的次生代谢产物，其结构可用现代波谱学和化学方法予以测定，结构新且活性强的化合物可作为新药研制的先导化合物，生产方法可从天然材料提取、有机合成、生物合成、基因工程等途径

8、实现。 国外特别是欧美和日本的研究工作多集中于“第相”， 关于海洋天然产物的SCI论文80%属于第相的范畴。这或许正是许多发达国家在医药方面遥遥领先的原因之一，这一点值得我们借鉴。,海洋天然产物包括所有天然存在的化学成分，以分子大小和生物活性两根轴把天然产物分为4个区域，见图1。,生物活性,分子大,分子小,我国海洋药物研究取得的成果,我国海洋药物取得的成果 10种获健字号的海洋保健品：欧参宝；海王金尊等。 正在开发：6-硫酸软骨素，海洋宝胶囊，脱澳海兔毒素，海鞠素 A 、 B 、 C，扭曲肉芝酶，刺参多糖饵注射液和膜海鞠素等药物 。,中科院在芋螺毒素结构与功能研究中 ，获得了一种含25个氨基酸

9、、3对二硫键的新芋螺毒素，并得到了基因工程高表达，该毒素具有强力的镇痛作用和较高的用药安全性； 第二军医大学生物化学与分子生物学教研室率先从鲨鱼软骨中分离到一种具有抗实体瘤生长的新生血管抑制因子，通过构建软骨cDNA文库，获得基因工程表达产品； 我国科学家获得了77个的海蛇毒素新基因，具有药用价值。,我国一些其他的具有潜力的海洋药物,中国海洋大学在海藻多糖类药物的研究方面取得了显著的成绩。抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究，并建立了专门的原料养殖基地。抗动脉粥样硬化新药甲壳质衍生物916也已申报了临床研究；新型抗艾滋病海洋药物“911”，抗心脑血管疾病药物“D-聚甘醋”和国家二类新药

10、治疗肾功能衰竭的药物“肾海康”等。 第二军医大学药学院海洋药物研究中心从南中国海来源的草苔虫中分离鉴定了9种大环内酯类成分，体内外试验显示具有明显的抗肿瘤作用，其中的一种为新型的大环内酯，命名为草苔虫内酯19（Bryostatin 19），已完成了临床前研究；,中科院海洋所将基因工程技术应用于藻类研究，开发出具有抑制肿瘤生物活性的藻兰蛋白； 山东海洋药物研究所与复旦大学遗传研究所共同合作，利用基因工程研制强心多肽海葵素（anthopleurin），以期解决天然来源稀少和含量低的难题； 中山大学化学系在从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100多种新化合物。相信海洋生命活性物质研究的不断深入和拓

11、展必将为海洋新药的开发提供与陆地生物结构不同、活性特异的先导化合物。,六、我国海洋药物研发存在的问题,海洋生物资源是尚未充分开发利用的资源宝库，海洋药用生物资源的开发又是世界关注的热点。海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间。海洋药用生物资源的开发利用的重要意义和取得了一些成绩，但仍存在着许多有待解决的问题：,1、开发利用的海洋药用资源种类十分有限：,目前开发利用的海洋药用生物资源80%来自于沿海或近海，与古代我国本草纪录相比虽然有所发展，但与我国18000多公里海岸线，南北跨热带、亚热带、温带，近300万平方公里的辽阔海域所蕴藏的海洋药物资源相比并不相称。而且这些已开发药

12、物资源主要是海洋动植物，对于当前国际上极为关注、具有极大药用价值的海洋微生物和浮游生物的研究开发偏少。,对海洋药用生物资源的调查与评价缺乏科学性、系统性和全面性。目前，对我国海洋药用生物资源物种、资源量、分布特征、时空变迁等缺乏了解；对海洋药用生物的有效成分、药用价值和应用前景没有准确掌握。现在使用的许多传统海洋药物资源中，有的原有药效定性不准，有的定性甚至错误，某些海洋药物原有药效由于生存环境变迁已经发生变化，但未做跟踪研究。,2、对海洋药用生物资源缺乏系统评估：,近些年，由于缺乏宏观指导和严格管理，某些过度的海洋开发利用行为，不仅直接破坏近海生物链，造成包括许多传统重要海洋药用生物资源濒临

13、枯竭。而且由于这类活动的强烈干扰，造成部分海域生态系统严重破坏，一些重要海洋生物栖息地严重丧失，进一步加剧了一些具有重要药用价值的海洋珍稀濒危物种灭绝。,3、部分重要海洋药用生物资源趋于枯竭：,4、研究开发技术有待建立和完善：如样品采集/保真采集、培育、鉴定技术尚待建立；天然产物的提取、分离、结构鉴定水平不高；生物活性筛选，特别是普筛、广筛不够；先进生物技术手段应用较少；药物后期研发经验不足；研究技术平台需要建立和完善等等。 5、样品采集困难，品种鉴定后继无人： 6、研究经费投入上严重不足，投入方向上偏应用轻基础，而且急于求成,七、目前海洋药物研究的主要方向,海洋抗癌药物研究 海洋生物提取物中

14、至少有10%具有抗肿瘤活性。美国每年约有1500个海洋产物被分离出来，1%具抗癌活性。目前，至少已有10种以上海洋抗癌药物进入临床研究阶段。 研究趋势：扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造；开发新的高效低毒的抗癌成分；全合成或人工养殖，以及应用生物技术扩大药源。,海洋心脑血管药物研究 高度不饱和脂肪酸：如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，二者具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，可有效地预防和治疗冠心病。 海洋生物毒素：约50多种。 从冈比毒甲藻 Gambierdiscus toxicus 中分离的西加毒素 (CTX) 具有强心作用

15、。 来自麝香蛸 Eledone moschata唾液腺的毒素是迄今所知最强的降压物质，其效应比硝酸甘油强数千倍。,蓝斑环蛸毒素、石房蛤毒素也有较强的降压作用； 海兔毒素不仅有强心作用，而且有很强的降压作用； 河豚毒素(TTX)的抗心律失常作用目前研究较多。 藻酸酯钠类：具有抗血栓、降血脂等作用, 已成功应用于临床。 螺旋藻类：对高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。 研究趋势：进一步寻找具有特殊疗效的活性成分。,海洋抗菌、抗病毒药物研究 日本学者发现约 27%的海洋微生物代谢产物具有抗菌活性。 头孢类抗生素为最早从海洋中发现的抗菌药物 从 海洋耐、嗜碱放线菌中发现了新类型的抗生素，如

16、丁酯菌素等。 美国国立癌症研究所从蓝细菌中分离得到的 cyanovirin-N(CY-N)，由101个氨基酸组成，已通过大肠杆菌基因工程表达成功。可望成为一种新的抗艾滋病的有效制剂。 中国海洋大学从海藻中分离得到2种硫酸多糖，经动物实验证明，对HIV具有显著的抑制作用； 第二军医大学药学院海洋药物研究中心发现，总草苔虫内酯在体外具有显著的抗 SARS 冠状病毒活性。,海洋消化系统药物研究 多棘海盘车Asterias amurensis中分离得的海星皂昔 (asterosaponin A、B)及罗氏海盘车A.rollentoni中提取的总皂苷均能治疗胃溃殇，后者对提高胃溃疡的愈合率高于西米替J(甲氧眯肌)； 壳聚糖的竣甲基衍生物（商品名为“胃可安”）治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入新药临床研究。 大连中药厂配合中药制成“海洋胃药”应用于临床，已取得较好效果。,海洋消炎镇痛药物研究 从海洋天然产物中分离的最引人注目的抗炎活性成分是manoalide，是磷脂酶 A2 抑制剂，在20世纪80年代中期它