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1、开场白我们既然用靶向药治癌，却半懂不懂或完全不懂肿瘤信号转导通路和基因靶标，就如同山沟里的土匪一下子成为美国海军陆战队的精锐战士，操起我们从没见过也没想过的最先进的武器上战场，开始时胡乱放枪也能干掉几个敌人，但几个回合下来，我们面对打不死的对手多次凶猛反扑我们就怵了。我们也知道，那些高科技的东西，我们只当土枪土炮地使用，并未把它们的功能充分发挥出来。如此这般打下去，失败是肯定的。趁着敌军的反扑不算怎么厉害，赶快学习吧，恶补吧，那些高深的技术问题拦在我们面前，想绕也绕不过。最近因为对付易瑞沙完全失效的局部，知识先天不足的化学和生物都没学过几天的老憨不得不临老学吹打，把一大堆干巴巴的莫名奇妙的概念
2、和术语啃来啃去；然后又访问了一家专门检测肿瘤各种通路靶标并为病家根据检测结果设计治疗方案的生物公司，实地考察，开开眼界，明白人家是如此有凭有据有条有理地确定治癌方案的。我理解这种讲究凭据的治癌确实比我们两眼一抹黑的用药或心血来潮地用药或靠估靠猜地用药或似懂非懂地用药命中率可能高很多，踏实得多。当然，他们也有他们的局限，他们制定的治疗方案的用药品种远远不如我们的多，因为他们要遵循指南，而我们则可遵循“草根”的实用主义原则。于是我想，我们如果熟悉肿瘤信号转导通路和基因靶标，根据我们不同时期的治疗需要，借助他们的检测技术，然后根据检测结果使用我们可用的药物，岂不如虎添翼，走得更远？好吧，这就算是一个
3、专帖的开场白，往下我会将我学习目前已经发现的 13 个肿瘤信号转导通路和各通路里的基因靶标基本知识逐一分述。当然，老憨在论坛里这方面的知识远不及众多的精英白领，老憨所说的或许漏洞百出，那就当是抛砖引玉吧，欢迎大家一起来讨论学习，但求人人都成为实用型的抗癌“砖家”或“叫兽浅浅地认识一下肿瘤信号转导通路与靶标我们无法知道一个人的身体里第一个癌细胞是怎么产生的，我们也没必要追究我们是怎么从健康人变成癌病人的，但我们要知道我们体内的癌细胞如何从少变多，癌组织如何从少变多和从小变大，如何跑到骨头上跑到脑袋里跑到全身各处乃至最后要了我们的命。也就是说，我们要知道癌是如何发展的，这很重要，因为我们知道了癌的
4、发展过程，我们就有希望在那个过程中干预，让它的发展减缓或终止。癌细胞如何从少到多？它不是母亲生儿子或母鸡下蛋，它靠的是“信号转导”。什么是“信号转导”？这是科学家的阐述：“信号转导通常包括以下步骤：特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应”。我们要透彻地理解科学家的阐述和相关细节是困难的，我们只要知道一个大概过程就行：肿瘤会释放信息物质，信息物质会扩散或沿血循环到达一切能到的地方，然后被信息物质选中的细胞的受体与信息物质结合，并且把接受了的信息转换，然后细胞里的信使系统开始运作，然后产生出生物学的变
5、化，于是，这个变化了的细胞就参与癌的发展事业无数这样的“释放信息”、“扩散信息”、“信息与受体结合”、“结合体内信息转换”、“启动信使系统”、“产生生物效应”的反反复复的运作，就把新生的癌细胞和癌组织源源不断地制造出来，占据越来越多的人体空间。这就是癌的繁殖模式，或可称之为“信息繁殖”。当然，癌的繁殖需要营养，但营养只是辅助，营养本身不能使癌增殖，而且，人即使差不多饿死了，癌也不愁没有营养。所以，信息是癌繁殖之本，是真实的。肿瘤这样的信息运作自有一套完整的传输渠道，如同化工厂里输送各种原料物质的大大小小的管子，信息转导就在那些管子里进行，肿瘤科学家叫这些管子为“肿瘤信号转导通路”，这些“通道”
6、很重要，研究开发抗肿瘤的靶向药的科学家就在这些通道上作文章。我们很容易理解，如果某种癌的肿瘤信号转导工作主要在 A 通路上进行，那么研制靶向药的科学家就想办法把 A 通路封死，切断那里的肿瘤信号的传导和转换，便能制止那种癌的发展。如何把通路封死呢？那通路不是血管不是淋巴管，是肉眼看不见的肿瘤自己形成的系统网络。制药科学家知道，只要打破或改变肿瘤原本的信号转导方式或程序里其中一个环节，就可以使全部的转导运作停止，那转导的通路便等于被封死。如此理解“通路”之后，我们就容易理解通路的“上游”和“下游”，就可以知道可破坏信号转导的地方会有很多，通路里和通路的上游和下游都行。如何实施破坏呢？研制靶向药的
7、科学家专挑特殊的位置作为靶点，那些特殊的位置是什么呢？变异了的基因、扩增了的基因、高表达的基因等等，譬如“19 外显子缺失”的，就拿特罗凯或易瑞沙就在那里发力，整个原本蓬勃发展的肿瘤事业便被抽掉支柱似的，一下子垮了下来。目前肿瘤学科学家发现的肿瘤信号转导通路已经有十几条，发现分布在各通路的与肿瘤发展相关的基因更多，于是制药的科学家们相应地研制出越来越多的针对基因靶标的药物，于是我们这些身带着通路和靶标的癌病人也就越来越有盼望。认识我们的老宿敌 EGFREGFR 既是肿瘤信号转导通路，又是该通路里的一个基因。我们先以观察通路的角度看 EGFR。表皮生长因子受体（EGFR）是人表皮生长因子受体（H
8、ER）家族成员，属于受体酪氨酸激酶家族，为原癌基因 c-erbB1 表达产物。EGFR 主要位于细胞膜，被 EGF 等配体激活后发生二聚化并引发胞内段产生酪氨酸激酶活性，进一步激活下游信号通路，调节细胞生长、增殖等多种生理过程。EGFR 下游信号通路主要有：Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK 通路、PI3K/PDK1/Akt 通路、PLC-y 通路、JAK/STAT 通路等。许多实体肿瘤均存在 EGFR 信号通路相关的基因体细胞突变或异常表达，这些基因异常与肿瘤生长，侵袭和转移密切相关。EGFR 信号通路重要靶标的检测及靶向治疗一直是国际肿瘤个体化医疗领域关注的焦点。从上面的文字可见，E
9、GFR 是我们的老宿敌，我们从吃第一粒易瑞沙或特罗凯开始，就与之作殊死之战。我们不大可能如一个科学家那样精通 EGFR，我们只需知道如下几点就行：1、EGFR 是很多实体肿瘤生长和侵袭和转移的邪恶的原动力；2、那些邪恶的原动力在EGFR 的通路里不停地运行；3、EGFR 的下游有很多通路，EGFR 可以把下游通路激活，参加邪恶的肿瘤发展事业；4、在 EGFR 通路里和下游已知的至少 11 条的通路里，有很多突变的或异常表达的基因体细胞，那些细胞是具体执行肿瘤信号命令的发展邪恶事业的战斗员。有了这些粗浅的认识，我们回头看我们过往的抗癌，很多疑惑就逐渐清晰了。譬如我们原来不明白易瑞沙或特罗凯为什么
10、会耐药失效，现在该明白了，因为那个 EGFR 的邪恶的原动力会不停地激活EGFR 通路里的各种突变的或异常表达的基因体细胞，又会不停地激活 EGFR 通路下游的其他通路里的各种突变的或异常表达的基因体细胞，当那些原来沉睡后来被激活的细胞越来越多的时候，它们本身就能兴风作浪，自行发展壮大肿瘤的邪恶事业，那时的易瑞沙或特罗凯不认识它们，对它们不构成任何的压力，这时候，肿瘤就轻易地生长，侵袭和转移，骨转脑转等可怕事件就悄然而至。以前论坛曾有一个很特殊的例子，可以从一个侧面认识 EGFR 通路和它的下游通路。坛友是个头脑灵活的小伙子，他父亲是肝癌，按主流习惯，他父亲只能吃多吉美，再不行可以吃索坦，再不
11、行可以根据草根的做法吃阿西替尼，这些都是非 EGFR 抑制剂，可是他父亲试了这几种药效果都不好，他就拿父亲的病理片去检测免疫组化（不是检测基因突变）EGFR、HER2 和 VEGF 的表达，结果很稀罕，他父亲的 EGFR 竟然是高表达，3 个号，比 VEGF 的表达更高，于是，他让父亲吃特罗凯，这在肝癌的靶向治疗的行列里，可谓另类，之前之后都难有同类。结果如何？第一个月的特罗凯高奏凯歌，AFP大幅下降，小伙子高兴得不得了，可是第二个月，AFP 大幅反弹，特罗凯完全失效。无疑，那病人的 EGFR 只是高表达，并没有突变，当特罗凯对野生的 EGFR 构成压力之后，EGFR 迅速激活通路里的其他基因
12、体细胞，又迅速激活通路下游的各通路里的各种基因体细胞，那些被激活的战斗员，在第二个月的时候就凶猛作战，攻城掠地。至于那些没有基因突变（排除检测错误）的肺癌病人吃特罗凯或易瑞沙也有效但效果持续时间不长的现象，性质也与小伙子父亲吃特罗凯一样，很快就被那些被激活的非 EGFR 的战斗员淹没。在我过往的观察里，在没有基因突变的前提下，在各个癌种里，譬如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，胃癌、肝癌等，如果免疫组化的EGFR 表达只有一个，用特罗凯或易瑞沙会完全无效；如果有两个，效果也很轻微，只有三个的，才有明显的效果，但这明显的效果也很短暂，这些印证了 EGFR 通路本身的复杂和下游通路众多是抗 EGFR 困难的
13、主要原因。关于 EGFR 通路里的 EGFR，下回再谈。认识 EGFR 基因EGFR 在肿瘤细胞中常常过表达，正因为如此，它成了肿瘤治疗的重要靶标，这有点“枪打出头鸟”的意味。要认识 EGFR 基因，可能先认识专打 EGFR 的药物会更容易。目前已有多种针对 EGFR 的靶向药物，按照药物的作用机制，可以将这些药物分为 5 类：1、作用于 EGFR 激酶区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI），这类药有吉非替尼、厄洛替尼，那是我们最熟悉不过的；2、作用于 EGFR 胞外域部分的单克隆抗体（mAB），有西妥昔单抗（即商品名为“爱必妥”的单抗）、帕尼单抗，这类单抗我们很少使用也比较陌生；3、利
14、用 RNAi 作用机理特异性降解 EGFR 的RNAi 药物，我们对此更陌生；4、与 EGFR 单克隆抗体偶联的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，这类药物能选择性杀死富含EGFR 的肿瘤细胞，其实这类药物已经不是靶向药，而是与 EGFR 单克隆抗体联合使用的化疗和放疗；5、阻碍 EGFR 的二聚化/寡聚化进而抑制 EGFR 的激活的药物，这类药物或许还在研究或试验中，暂时连药物名称编号也找不到。实际上，我们只认识 EGFRTKI，还知道 mAB，其他几类，就暂时存放在“盼望”的柜子里吧。现在看看 EGFR 基因与 EGFRTKI 药物的关系。或许 EGFRTKI设计的时候就不是把普通的（或
15、称野生的）EGFR 作为靶标，而专门打击 EGFR 中的另类分子，即外显子 18 或 19 或 21 发生突变的EGFR，是因为那些突变的 EGFR 是促进肿瘤发展最强大的动力？还是因为那些突变的 EGFR 最容易被 EGFRTKI 收拾？我们就无从考究，反正既成的事实是这样：EGFRTKI 对外显子 18 或 19 或 21 发生突变的 EGFR，有效率可高达 80%，而对普通的（野生的）EGFR 据说基本无效，所以，吴一龙先生呼吁要对没有基因突变的却要使用EGFRTKI 的说“NO！”。我们论坛常会出现与上述不符的用药结果，即有突变的却无效，没有突变的却有效。我想这首先要考虑一个问题，就是
16、检测的准确性，有权威的医生透露，早些年检测基因突变的手段方法较落后或不成熟，因此存在很多“假阳性”或“假阴性”，我们如果遇上这个假，我们对靶向治疗要么盲目地空欢喜一场，或盲目地放弃EGFRTKI，错过大好机会。因此，能不能准确地检测基因突变，事关整个抗癌的大局，必须挑选可信度较高的检测机构不可。除了检测的准确性问题，我想还有 EGFR 表达的高低的问题，EGFRTKI 对野生的 EGFR 并非绝对无效，如我在“之三”时说过那样，EGFRTKI 对野生的 EGFR 只是不如对突变的 EGFR 那么凌厉猛烈，而且有效的时间很短暂。因此，即使基因无突变，使用EGFRTKI 也不是必定无效的，在病情平稳时候，短时尝试一下也不无益处。除了上述所说的，还有一个可能是很重要的甚至是决定性的原因导致虽然 EGFR 基因突变但使用 EGFRTKI 却完全无效，那就是在EGFRTKI 和 EGFR 之间存在一种东西起着阻隔作用，目前已知的这样的东西可能有：1、EGFR
