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1、醋酸阿比特龙专利合成摘要： 醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17 抑制剂，通过已知雄激素合成中的关键酶CYP450c17 而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。美国 FDA 和欧洲 EMEA 均于 2011 年批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。关键词：癌症治疗药，醋酸阿比特龙，专利，合成前言醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)，化学名为：(3)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3- 醇醋酸酯,FDA 批准了药物 Zytiga(醋酸阿比特龙)，用于
2、治疗晚期前列腺癌。众所周知，前列腺癌患者分泌的男性荷尔蒙睾丸素会刺激前列腺肿瘤生长。因此，前列腺癌患者需要通过药物或手术来减少或阻止睾丸素生产的影响。但是，即使在睾丸素的水平很低的情况下，前列腺肿瘤依旧能够生长。细胞色素酶 P4507A1 在睾丸素的合成中起到了重要作用。Zytiga 是一种靶向细胞色素酶 4507A1(CYP17A1)的药物，通过抑制酶的活性从而降低激素的水平，以减少癌细胞的生长。Zytiga 得到了 FDA 的优先待遇，通过六个月的快速检验，提前上市，其安全性和有效性试验涉及了 1195 名晚期前列腺癌患者。这些患者都曾经接受多西紫杉醇的治疗。据 FDA 的药物评价和研究中
3、心肿瘤药品办公室主任 RichardPazdur 说，Zytiga 有效地延长了晚期前列腺癌患者的生存时间。通过与对照组的对比证明，每天两次接受 Zytiga 与强的松治疗的患者平均存活时间是 14.8 个月，高于对照组的 10.9 个月。Zytiga 常见的副作用包括关节肿胀或不适，血液中钾的水平低，水肿(通常是腿和脚)，肌肉不适，潮热，腹泻，尿路感染，咳嗽，血压高，心跳异常，尿频，夜间排尿增加，肠胃不适或消化不良和上呼吸道感染醋酸阿比特龙合成工艺方案一：武汉百科药物开发有限公司申请专利本工艺提供的醋酸阿比特龙的制备方法，采用醋酸去氢表雄酮(式 I)、3-吡啶有机硼化合物或者 3-吡啶有机硅
4、化合物为基本原料，通过如下 2 步反应合成醋酸阿比特龙：具体制备方法，包括如下步骤：（1）醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐在有机碱催化下进行磺酰化反应得到式 II 所示的化合物，反应温度-30 50，反应时间 172 小时；（2）式 II 化合物与 3-吡啶有机硼化合物或者 3-吡啶有机硅化合物在双三苯基磷二氯化钯催化下反应172 小时，反应温度 5150，获得醋酸阿比特龙粗品；（3）醋酸阿比特龙粗品在质子或非质子溶剂中重结晶，其中醋酸阿比特龙粗品与质子或非质子溶剂的质量体积比为1:1030，重结晶温度-1030，得到醋酸阿比特龙晶体；与现有技术相比，本工艺具有以下有益效果： 1、反应条件温和，第
5、（1）步产物不需分离、直接投入下步反应；2、所用原辅料易得，总成本低；3、不需过柱、成盐精制，适合工业化生产。方案二：腾药业(泰州)有限公司申请专利本工艺的目的可以通过以下措施实现： (1)将醋酸去氢表雄酮溶解在甲醇中，与对甲基苯磺酸在-205下搅拌反应 0.5h，然后加入有机碱催化剂，室温下反应得到结构式如式所示的(3)-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯；(2)将二乙基(3- 吡啶基)硼烷、钯催化剂和 Na2CO3 水溶液、 (3)-乙酰氧基雄甾-5,16- 二烯 -17-基三氟甲磺酸酯的 THF 溶液在回流温度下进行缩合反应，得到结构式如式所示的醋酸阿比特龙的粗品；(3)
6、采用色谱柱层析法对醋酸阿比特龙粗品分离纯化，洗脱的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，进行梯度洗脱，体积比从 9:1 梯度变化到 4:1。 优选地，步骤 (1)中所述的有机碱催化剂为包含叔胺或杂环胺的有机碱。进一步优选地，步骤(1)中所述的有机碱选自吡啶、 2,6-二甲基吡啶、1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷(DABCO)、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、奎宁环或 1,8-二氮杂二环5.4.0十一碳-7-烯(DBU)中的一种。更为优选的，步骤 (1)中所述的有机碱选自 2,6-二甲基吡啶、 1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷(DABCO)、三甲胺或三乙胺中的一种。更进一步优选的
7、，步骤(1)中所述的有机碱选自 2,6-二甲基吡啶或三乙胺。本工艺的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种新的醋酸阿比特龙的制备方法，该方法能明显改进醋酸阿比特龙的产率和质量，降低生产成本，适应工业化大生产的需要。方案三：深圳海王药业有限公司一种合成醋酸阿比特龙的方法，包括下述步骤：1)在惰性气体保护，室温条件下将催化剂钯催化剂和 2-双环已基膦 -2，4 ，6-三异丙基联苯(X-Phos)与 3-吡啶硼酸混合，得混合物 I； 2)在惰性气体保护，室温条件下水溶性催化剂 PTS(Polyoxyethanyl-tocopheryl Sebacate)在碱性条件下，和化合物 17-碘雄甾-5，16
8、-二烯-3-醇乙酸酯混合获得混合物 II，将混合物 II 加入步骤 1)的混合物 I 中，室温或加热条件下反应，得到醋酸阿比特龙粗品。3)反应结束后，用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂 I 萃取水相，合并有机相干燥，减压浓缩，然后用有机溶剂 II 或有机溶剂 II 与水的混合液重结晶，得到目标产物醋酸阿比特龙精品。工艺从目前商售的化工原料中间体 17-碘雄甾-5 ，16-二烯-3-醇乙酸酯出发，在钯催化剂与 PTS 催化剂共同作用下与 3-吡啶硼酸进行 Suzuki 偶联反应，得到终产物醋酸阿比特龙，从而避免使用工业上有潜在爆炸危险的试剂水合肼、硫酸肼、乙醚，以及有刺激性气味的吡啶。本工艺的合成方法，条件温和(22 40) ，收率90，是一条绿色的、可工业化的路线。参考文献1亚科产品详细信息2 程志刚;代旭勇;王旭东;李绍奎; 一种醋酸阿比特龙的制备方法, CN103965282A3 冀学芳;李合亭;周韡鑫 ;汪进;邵宪伟; 黄辉;胡丹丹; 一种醋酸阿比特龙的制备方法, CN104109185A4 唐田;彭江华;金峰;吴婧;刘小柔;崔婧; 一种醋酸阿比特龙的制备方法, CN103864877A
