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1、自乳化释药系统,中药药剂学教研室 沈雪梅,自乳化释药系统的概念 药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊) self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS,自乳化给药系统的主要特征 在体温条件下,遇体液后在胃肠道蠕动的促使下乳化,形成粒径在100500nm的水包油型乳剂 乳化前,系统(或内容物)为均一、澄清的液体,自微乳化释药系统的概念 液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统 当亲水性表面活性剂HLB值12,含量较高40(质量分数),在体温条件下,遇水形成液滴粒径小于100nm的乳剂 self-microemuls
2、ifying durg delivery systems, SMEDDS 自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液滴(内相、分散相)粒径存在差异,通常将二者统称自乳化释药系统。,SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成 这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年 20世纪70年代末,有人建议将SEDDS用作疏水性药物的载体 20世纪80年代,国外在这方面的研究逐渐增多,Schulman在对乳剂研究中发现,往一粗乳中加入中链醇后,乳剂变成透明液体 这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的软胶囊,口服后在胃肠道中,与水
3、分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高,使肾移植排斥反应发生率降低。 上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir 自乳化释药系统也是药物研究的一个热点,自乳化释药系统的特点 (1)体内自乳化 在体温条件下,遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成O/W型乳剂,液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态,在肠中可维持溶解状态 药物表面积大,且有利于穿过肠道黏膜,提高药物吸收的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS,其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高57倍 (3)
4、提高药物的稳定性 可减少药物的水解,(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中,乳滴从胃中迅速排空,药物可以在整个胃肠道中广泛分布,从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。 (5)制备简单 将液体分装于软胶囊中,剂量准确,服用方便,SEDDS的处方组成 油相 硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂(脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等),自乳化的机制 形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时,外部只要提供很小的能量,乳剂就可自发形成,界面膜液晶层理论
5、 在二元混合物(油非离子表面活性剂)中加入水 油相和水相之间形成界面膜,即液晶层,形成水渗入油的通道(桥梁作用),水向油相内核快速穿透,加上胃蠕动的轻微搅动,界面被打破,即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大,造成表面压力增大,界面的不稳定性增加,有利于油-水界面的破裂,界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加,油水界面张力逐渐降低,当达到一定浓度时,由于助乳化化剂的存在,产生混合吸附,出现负的界面张力,体系自发地分散成微细液滴。,增溶理论 表面活性剂在高浓度时,形成胶束 大量的胶束对油产生增溶作用,油进入了胶束内部,形成分散的微小液滴 增溶过程是自发
6、进行的过程 有人认为,微乳是介于普通乳和胶体溶液之间的一种稳定的胶团分散体,又称胶团乳,SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力 SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴,在胃肠液稀释下进一步分散形成的更细小的乳滴,具有较大的表面积,提高了药物的溶解度并改善了药物溶出 SEDDS表面张力较低,易于通过胃肠壁的水化层,使药物能直接和胃肠上皮细胞接触,增加了对肠道上皮细胞的穿透性,促进了药物的吸收 微乳可经淋巴管吸收,克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍,影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素 (1)赋形剂 表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高,微乳存在的区域宽
7、,溶出速率快。 HLB值在1015之间的表面活性剂 中等链长脂肪酸的单酸甘油酯 恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度,可形成最佳的自乳化处方,(2)乳滴粒径 SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小,油水界面的面积越大,乳剂的稳定性越好,药物从乳滴中释放速率越快 SEDDS形成的乳滴粒径,与所选用的乳化剂系统的性质有关(乳化能力) 粒径的测定方法 光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释,(3)乳滴所负电荷 己经证明,小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电,则可增加其与小肠上皮细胞的结合率,促进药物的吸收 Gershanik等选用Caco2细胞作为人
8、小肠上皮细胞的模型,研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮细胞的相互作用 将SEDDS荧光标识后,与Caco2细胞共同培养3h,测定其结合率,发现带正电的SEDDS比带负电的荧光结合率高。 显示,乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引,黄体酮SEDDS,在水中稀释分散,形成带正电荷的油滴,旨在增强与黏膜表面的相互作用,增加细胞吸收。 实验表明,这种带正电荷的黄体酮SEDDS可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。 环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷SEDDS的高,油非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带负电 可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷 加入一些阳离子脂类,可能使乳剂液滴带3445
9、mV的正电,SEDDS的处方设计 处方设计基本原则选择最简单、有效的处方 辅料的种类降到最少 选用毒性低的辅料 保持对药物的溶解能力 乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合在一起进行优化,吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选 表面活性剂: 聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80 泊洛萨姆F68 助表面活性剂:聚乙二醇400、异丙醇、乙醇 油: 大豆油 表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液 加入油相,搅拌混合均匀 体系刚好澄清时,计算表面活性剂、助表面活性剂、油相在体系中的
10、含量 绘制三相图,并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。,结果:优选的处方中表面活性剂的含量为20%40%,助表面活性剂的含量为30%40%,油的含量为20%50%。 实验表明:表面活性剂含量在2050(质量分数)范围内乳化速率都很快 认为表面活性剂含量不是处方的关键因素, 乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标,制备方法 在自乳化区内,以表面活性剂用量最少为原则,选出处方,加入吲哚美辛或尼莫地平,达到规定的浓度,搅拌使药物全部溶解,得澄清液体。 吲哚美辛自乳化释药系统的组成: 大豆油/异丙醇/吐温-80 尼莫地平自乳化释药系统的组成: 大豆油/乙醇/吐温-80,适用制成SEDDS的药物 脂溶性或水难
11、溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 地高辛 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 布洛芬 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 地西泮 二氟尼柳 SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择,不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性 药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结合作用,这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量,如苯甲酸。 药物疏水性强,在油/表面活性剂复合系统中性质稳定,不太可能和表面活性剂发生作用,对SEDDS影响也较小或几乎没有。 可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化,SEDD
12、S中的油相 油相应具备的性质 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物,并在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为3570,油的种类 天然植物油 安全、稳定,溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯(C8C10) 具有类似表面活性剂的两亲性,流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace
13、l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812,SEDDS中的表面活性剂(乳化剂) 选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在1115之间,自乳化能力强,形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为3060(质量分数),形成的乳液粒径较小。浓度过高,虽然可形成更细的乳滴,但药物从胶束中的释放会缓慢,还会对胃肠道产生刺激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激胃肠道,小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变,常用的乳化剂 液态卵磷脂 (Ophase 31) 聚乙二醇甘油酯 聚氧
14、乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 (Tagat TO) 聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯 (吐温-80) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol),辅助表面活性剂(助乳化剂) 可口服的有机溶剂 助乳化剂的种类 醇类: 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇 聚甘油酯类: 聚甘油-6-二油酸醋 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 助乳化剂的作用 增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量 SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂,加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物 调节HLB值,增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中,共同形成胶
15、束的界面膜,能降低界面张力,增加界面膜的流动性,有助于油水界面的破裂,由此形成的微乳乳液直径可小于1OOnm。,需要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分,则这些物质可能会穿透囊壳,降低制剂的溶解力,导致药物沉淀 如果选用无醇处方,又可能降低对亲脂性药物的溶解力,例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解,加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油,混匀,得澄明黏性液体,制成软胶囊,即得。,用水口服后,在胃肠道中形成O
16、/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂,广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水,几乎不溶于油,但易溶于乙醇 环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软胶囊的170%233%,平均剂量减少16%,排斥反应发生率由54%降到40%。,SEDDS的质量评价,一、自乳化速率 评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标 实验方法 肉眼观察 用37恒温的溶出介质 (pH1.2或pH7.4),以不同比例稀释SEDDS,轻微搅拌后用肉眼观察完全乳化(分散)的时间,来代表其自乳化速率。 测定粒径 乳化完成,用光子相关分光光度计 (PCS)测定微粒大小。 在显微镜下观察自乳化过程,显示机制为小乳滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴,而不是乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过75,系统黏度较大,自乳化速率会减慢。,二、粒径 乳剂液滴的粒径决定药物释放和吸收的速度和程度 液滴粒径小于5m才能形成SEDDS乳化系统 粒径更小时,可制得热力学稳定的O/W的SMEDDS 用平均粒径表示 用Coulter Nan