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1、系统性硬化症,硬皮病（scleroderma）是一种以局灶性或弥漫性皮肤变硬和增厚为特征，也可影响血管和内脏（包括心、肺、肾、和消化道等）的一种结缔组织病。根据病变所累及的范围，可将硬皮病分明系统性硬化症（SSc）和局限性硬皮病。其中SSc是所有结缔组织病中最具临床异质性的一种，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。,流行病学 病因 发病机制 病理学 临床分型 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,流行病学,全球发病，发病无季节性和地区聚集性。 发病率随年龄增长而增加，发病高峰为30-50岁，女性多见，男：女为1：（3-6），育龄中晚期女性比例更高。 患病率为19/10万-75/10万。 亚裔美国
2、患者与白人患者相比发病年龄更轻，且 2/3 的亚裔患者为 lcSSc，而绝大部分白人患者为 dcSSc。,病因,遗传因素：明显家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为普通人的11-158倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于普通人。 同时也发现SSc患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及HLA-DQA2等的频率增高。重症患者中HLA-B8频率升高。 环境因素：长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触化学物质（二氧化硅、杀虫剂），感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋体）。恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。 微嵌合状态：近来研究表
3、明，来自SSc患者的外周血中的微嵌合状态细胞(特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗原)明显增加。,发病机制,尚不明确。目前认为，在有遗传易患基因的背景下，由于某些环境或感染的因素的影响，导致体内细胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体和细胞因子而导致发病。 已知的发病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系统的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最终导致了胶原过度产生和其他细胞外基质蛋白包括纤连蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白I和氨基葡聚糖在皮肤和其他器官的沉积。,SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化,血管对损伤因素的反应,在趋化因子和黏附受体 作用下，炎性细胞聚集,成纤维细胞激活的过程.,病理学,皮肤：早期阶段
4、皮肤活检显示真皮和皮下组织紧密排列的玻璃样变胶原纤维增多，血管周围和间质内有淋巴细胞和组织细胞浸润。 胃肠道：食管下2/3黏膜变薄，固有层、黏膜下层和浆膜层胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。 肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化、肺泡膜增厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起肺动脉高压。,骨骼：关节炎患者早期的滑膜改变和类风湿关节炎早期相似，表现为滑膜水肿，淋巴细胞及浆细胞浸润，随后出现滑膜表面和滑膜内纤维素层增厚，为其特征性改变。病程晚期可出现滑膜纤维化。 心脏：心肌纤维变性，血管周围不规则间质纤维化。传导系统纤
5、维化则导致房室传导障碍和心律失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包积液。 肾脏：小叶间动脉内膜增生、微动脉及肾小球血管丛的纤维素样坏死、肾小球基底膜增厚。,临床分型,1.局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局限于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、颈部。 CREST综合征：为局限性皮肤型SSc的一个亚型，表现为钙质沉着（C）、雷诺现象（R）食管功能障碍（E）、指端硬化（S）、毛细血管扩张 （T）。 后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝点抗体（ACA）阳性多见。甲床毛细血管扩张，常无缺失。,CREST综合症：,lSSc的一个亚型 钙质沉积（
6、Calcinosis，C） 雷诺现象（Raynaud phenomenon，R） 食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E） 指（趾）硬化（Sclerodactyly，S） 毛细血管扩张（Telangiectasia，T） 常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性 病情轻，进展慢，预后较好,弥漫性皮肤系统硬化症（DSSc）：除面部、肢体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮肤。早期即可出现明显的肺间质纤维化病变、肾功能不全、弥漫性胃肠病变和心肌受累及腱鞘摩擦音。抗Scl-70抗体可阳性。甲床毛细血管扩张和缺失。 无皮肤硬化的SSc：无明显的皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特
7、征性内脏受累、特征性血管和血清学异常。,重叠综合征：系统性硬化或局限性皮肤型SSc同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1-3种疾病为重叠综合征。 未分化结缔组织病：雷诺现象伴SSc的部分临床或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。,临床表现,1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性疾病特征。其中疲劳感最明显。发热在SSc并不常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。 2.雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为SSc
8、最常见的首发症状（70-90%），也是常见的早期症状。 3.皮肤病变：皮肤增厚变硬是SSc的标志性症状。,皮肤改变,水肿期： 早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失 硬化期： 皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉着 萎缩期：5-10年后； 皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化；指端及关节处易发生顽固性溃疡,面容呆板，皮肤皱褶消失，口唇变薄萎缩鼻端变小变尖、鼻翼萎缩变软,口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难,可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状 与微血管的舒缩功能障碍有关,骨关节 关节痛 关节活动不良：自由活动度受限，以至关节强直或挛缩畸形 手改变最常见：手
9、指僵硬、变短和变形 指端骨的吸收可呈截切状表现，X线可见骨质溶解（“笔帽”样）,咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降 肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多 肺间质纤维化（ILD） 肺动脉高压（PAH） 肺心病,肺动脉高压（PAP）,平均肺动脉压（PAP） 大于25 mmHg（休息时） 或大于30 mmHg（活动时） 右心导管测压 超声检查,心血管系统,心脏受累发生率约60% 早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛 症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死,消化系统,食道受累 胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后 或上腹饱胀或灼痛感 Barr
10、ett食管 食道癌发生率增加，应予以筛查 胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等 原发性胆汁性肝硬化,肾脏受累,肾脏受累占60-80% 硬化性肾小球炎 临床表现为蛋白尿、镜下血尿、恶性高血压及氮质血症，严重时急进性肾功能衰竭,肾危象,发生率10，是SSc重要的死亡原因之一 1、临床表现： 急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性 左心衰，舒张压升高为主） 急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高 2、病因：肾小动脉狭窄肾血流减少肾素释放 激活 RAAS系统加重血管收缩肾缺血坏死 3、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等 4、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗RNA多聚酶抗体阳性、服
11、用大剂量激素、病程小于1年等。,肌肉,肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高 肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润 50%患者可显示肌电图异常,神经系统,少见 三叉神经病变 周围神经病变 中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血 自主神经功能紊乱,辅助检查,常规检查,血沉增快 C反应蛋白可正常或轻度升高 血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多 有蛋白尿或镜下血尿和管型尿 血清白蛋白降低，球蛋白增高，球蛋白增高 肌酶：部分患者CK、LDH和AST升高 肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常,硬皮病的标志性抗体,抗Scl-70抗体
12、(抗拓扑异构酶I型抗体)，阳性率为20-40 与皮肤弥漫性SSc紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。 抗着丝点抗体 (anticentromere antibodies, ACA)是CREST综合征的标志性抗体，阳性率约为70 ；与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关，提示预后好。,其他,血浆免疫球蛋白可升高； 类风湿因子阳性（30） 抗核抗体(以斑点型和核仁型多见) 阳性率达5090； 抗内皮细胞抗体（AECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血管损伤有关 抗RNA多聚酶III抗体(ARA)，在
13、Scl-70和ACA阴性患者中阳性率为20 提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。 脑钠肽 (BNP) ，筛查PAH。,病理及甲床检查 硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多。表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛细血管显微镜检查显示毛细血管襻扩张与正常毛细血管缺失。,甲床微循环早期：增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管,甲床微循环活动期：增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血管,甲床微循环晚期：增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少，毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管,硬皮病的指端缺血坏死,影像学检查 X线：可示双手指端骨质
14、吸收，软组织内有钙盐沉积。 钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变。 超声和MRI：可用来评估骨关节受累情况肌SSc相关的血管病变。,硬皮病的远端骨质溶解,胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽,结肠袋呈球形改变,诊断,1980年美国风湿病学会诊断标准 （一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧 硬，不易提起。 （二）次要指标 （1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加
15、，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者，即可诊断,9分的患者为明确的SSc,2013年ACR/EULAR SSc分类标准,Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.,2013 ACR/EULAR标准 总分大于或等于9分即可诊断为SSc 双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断SSc的充分条件，满足此项即可诊断为SSc 相比于1980年的标准，2013标准的敏感性与特异性均更高，有利于SSc的早期诊断,SSC相关的器官并发症,治疗,治疗,针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤
16、肿胀期（激素+免疫抑制剂） 针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药） 针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）,糖皮质激素,一般认为糖皮质激素不能阻止SSc的进展。但对SSc早期水肿期、炎症性肌病、间质性肺病的炎症期、心包积液及心肌病变有一定疗效，可用泼尼松3040mg/d，连用数周后渐减量至维持量10-15mg/d。有学者认为，中小剂量糖皮质激素长期治疗对SSc病情改善有很大帮助，对晚期特别是有氮质血症患者，能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。,免疫抑制剂,常有的有环磷酰胺（CTX）、环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、他克莫司等。其中对于MTX和CTX EULAR有如下共识： 1、MTX可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降，故可用于早期皮肤损害。 2、CTX可改善SSc相关肺间质病变患者的肺功能、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗SSc相关肺间质病变。 免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或
