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1、2013/11/11,新型抗MRSA药物达托霉素,2013/11/11,目录,2013/11/11,引言,由1例MRSA引起的思考,2013/11/11,4,金黄色葡萄球菌（S.aureas）,金黄色葡萄球菌(SA) 通常寄居在皮肤或鼻腔,2013/11/11,5,2013/11/11,6,2013/11/11,7,金黄色葡萄球菌肺炎（坏死性肺炎）,2013/11/11,8,发现SA,青霉素,PRSA,甲氧西林,1961年 MRSA,万古霉素,头孢2、3代,1997年 VISA,2002年 VRSA,从金葡菌到MRSA,2013/11/11,9,耐甲氧西林金葡菌(MRSA),2013/11/1
2、1,10,MRSA全球检出率呈逐年增加趋势,耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的 41.9%,MRSA占金黄色葡萄球菌百分比,1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。 2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。 3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。,2013/11/11,11,我国MRSA检出率较高,汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出
3、率为 51.7%,2013/11/11,12,医院获得MRSA感染有关危险因素,1.03,采集培养前住院时间长,抗生素使用,8.01,- 左氧氟沙星,4.06,-大环内酯类,1.95,先前住院,2.55,肠道营养,2.24,手术,比值比,危险因素,Graffunder 49: 999-1005,病例对照研究：MRSA vs MSSA,2013/11/11,目前抗MRSA药物,糖肽类：万古、去甲万古、替考拉宁、替拉万星等 恶唑烷酮类：利奈唑胺 脂肽类：达托霉素 -内酰胺类：头孢吡普、头孢洛林 四环素类：多西、米诺、替加环素（甘氨酰环类） 其他：磷霉素、夫西地酸、SMZ-Co、奎奴普丁/ 达福普丁
4、,2013/11/11,14,从天然产物到药物达托霉素,20 世纪 80 年代Lilly公司研发，玫瑰孢链霉菌发酵。 1997年美国Cubist公司从Lilly公司获得对达托霉素的研发、生产和销售权。 2003年FDA批准上市，2006年批准新适应症。 阿斯利康公司与Cubist制药公司在 2007年签订协议，逐步在亚洲开发和销售达托霉素（Cubicin，注射剂）。,达托霉素介绍,2013/11/11,15,结构,独特环状结构 十肽环+氨基酸尾链 两亲性： 亲水性氨基酸：水溶性好； 脂链+疏水性氨基酸：脂溶性好，易与细菌磷脂层反应。,2013/11/11,16,药理作用,独特的抗菌机制，“分步
5、作用” 使细胞膜去极化： 第1步：当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到G+菌的细胞膜上，其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中； 第2步：通过寡聚化作用，达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用； 第3步：细菌细胞内的钾离子（可能还有其他离子）通过该“离子通道”大量外流，因而细菌细胞迅速除极， 继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力，导致细菌死亡。,2013/11/11,17,药理特点,2013/11/11,18,抗菌活性,G+菌： 涵盖15个属35个种的G+菌，对多种链球菌具有易敏性（MIC小）。 对MRSE、PRSP和MRSA 、VISA、VRSA、VRE等耐药菌有效。 新分离到的
6、对奎奴普丁/达福普丁具有耐药性的粪肠球菌、凝固酶阴性并耐替考拉宁的葡萄球菌、耐利奈唑胺的粪肠球菌和金葡菌都对达托霉素敏感 。,2013/11/11,19,G-菌： 无法穿过革兰阴性菌的外膜，对G-菌无作用。 厌氧菌： 缺乏完整的体内研究。,2013/11/11,钙依赖性： 脂肽的抗菌活性都存在不同程度的钙离子浓度依赖性。 与 Ca2+结合后结构发生改变，增加其分子的两亲性，减少带电荷，更有利于与细菌磷脂反应。 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50mg/L（1.25mmol/L，为人血清中的正常浓度）时达到最大抗菌活性。,2013/11/11,21,长PAE： 在浓
7、度为 MIC值的l 8 倍范围内，对金葡菌和肠球菌的PAEs持续16h。体内测定达托霉素 PAE 为 4.8 10.8 h。 在低于MIC浓度下，仍可表现出抗微生物的效应。 浓度依赖型： 杀菌作用呈剂量依赖性，剂量越大 ，杀菌根除效率越高， 抗菌活性越强,2013/11/11,22,达托霉素比万古霉素具有相同或更好的疗效 ： 人体中非最大血清药物浓度下进行达托霉素的杀菌活性试验，结果表明，当达托霉素的血清浓度为 22和 4.8mg/L时，其杀菌活性分别为 100%（7株/7株）和43.3%（3株/7株），而万古霉素在血清浓度18mg/L时的杀菌活性仅为28.5%（2株/7株）。,2013/11
8、/11,对艰难梭菌引起的仓鼠大肠炎模型研究发现，达托霉素比万古霉素的抗菌活性高100倍 ，并对MRSA引起的大鼠心内膜炎更有效 。 对金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染和肠球菌引起的肾脏感染有效，疗效比头孢菌素+ 万古霉素好 。 对肺炎链球菌和耐喹喏酮类药物菌株引起的家兔脑膜炎模型也具有很好的疗效，优于万古没雾+头孢地嗪。,2013/11/11,24,达托霉素对肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型无效： 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。,2013/11/11,药动学,符合两室模型的一级消除动力学； t1/2 8h，可qd
9、给药； 血清蛋白结合率约90%94%； 分布容积较低，主要分布于血浆中： 这是由于达托霉素不能穿透细胞膜，且其组织亲和力也低于蛋白结合率。 口服生物利用度低，需静脉给药。,2013/11/11,主要经肾脏清除（80%），其中2/3以原形排出，其余从粪便排出。 肾功能受损 t1/2可延长至30h以上： 对肌酐清除率30mL/min、 行间断血液透析或腹膜透析患者，建议q48h给药 。,2013/11/11,对轻度肝功能损害者无须调整给药剂量。 达托霉素在体内不能透过BBB。,2013/11/11,相互作用,体外研究表明，细胞色素P450酶不参与达托霉素的代谢。 达托霉素也不抑制或诱导P450酶的
10、诸多同工酶活性，因此不存在可以预见的代谢性相互作用。,2013/11/11,29,在体外，未发现达托霉素对其他抗生素有不利影响： 对耐苯唑西林菌株（如MRSA）与苯唑西林有协同作用； 对金葡球菌心内膜炎老鼠模型，和利福平有协同抑制作用； 与利福平、 氨苄西林、庆大霉素联用对肠球菌有协同抑菌作用； 可以降低氨基糖苷类的肾毒性。,2013/11/11,30,耐受性,低耐受性：体外及临床试验证明，细菌对达托霉素几乎没有耐药性。 当8倍于MIC值时，任何一种被检测的G+菌都未发现产生自发的突变株（金葡菌的耐药发生率 10-10，表皮葡萄球菌、粪肠球菌和肠球菌 10-9，肺炎链球菌10-6）。 在16倍
11、于MIC值治疗肺炎链球菌感染时，固有耐药的发生率为 1. 210 -6；治疗金葡球菌感染时，固有耐药的发生率为 7 10 -10 。,2013/11/11,31,安全性和不良反应,安全性较高 妊娠分级：B级 儿童：2岁以上 不良反应较少： 由于达托霉素在临床上使用较短， 可能部分潜在不 良反应与缺点并未完全暴露。,2013/11/11,32,不良反应 动物实验： 可产生肌肉、神经、肾脏和胃肠道毒性；骨骼肌肉最敏感。 人体实验： 健康志愿者多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶升高，在中止用药后自行消失或部分逆转。 其他常见胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛，注射部位不适，
12、发生率均小于6% 。,2013/11/11,33,警惕肌病： 在期临床试验中，达托霉素在qd 给药方式时罕见CPK增高，与对照组比较无统计学差异。 目前认为，早期报道的骨骼肌事件及CPK升高与达托霉素的bid 给药方式有关。,2013/11/11,至今尚无本品引起横纹肌溶解的报道，但使用时应监测肌病的临床表现及 CPK 水平。 当出现不能解释的肌病+CPK 正常上限的 5 倍，或虽无症状+CPK 正常上限l0倍时，均应停用本品。 达托霉素治疗的患者应停用HMG-CoA还原酶抑制剂。,2013/11/11,35,重症肌无力、震颤麻痹、肾功能不良者慎用。 警惕嗜酸性粒细胞肺炎： 20042010年
13、FDA已收到7例嗜酸粒细胞性肺炎的不良反应报告。,2013/11/11,36,临床应用与研究,适应症： 2003年，FDA批准注射用达托霉素（daptomycin，商品名cubicin）用于治疗复杂皮肤和皮肤结构感染。 治疗 cSSSIs ：4mg/kgd，静脉注射，输注时间大于30min，qd ，疗程为714d ； 2006年，FDA批准用于治疗菌血症和右侧心内膜炎。 治疗由MSSA或MRSA 引起的菌血症或右侧IE：6mg/kgd，加入0.9%NaCl，iv，30 min，qd。,2013/11/11,37,其他临床适应症研究： 尿道感染 呼吸道感染 万古霉素抗性菌感染 金葡菌感染 耐甲氧
14、西林金葡菌 链球菌感染,CAP：与头孢曲松相比，有效率低于头孢曲松。不用于肺炎。,复杂性尿路感染：与环丙沙星疗效相当，需要进行进一步的研究。,2013/11/11,38,2011年1 月美国感染病学会（IDSA）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南： 复杂性皮肤软组织感染； MRSA引起的心内膜炎和瓣膜炎； MRSA引起的骨、关节感染及骨髓炎； 难治性MRSA感染，万古霉素治疗失败者，高剂量。,2013/11/11,39,结论,2013/11/11,40,2013/11/11,达托霉素作为第一个环脂肽类抗生素， 杀菌活性迅速，其抗菌谱包括了大多数革兰阳性菌；副作用低、耐药发生率低和高效性特性
15、。 其独特的作用机制与抗菌效应，使其可能成为万古霉素的最佳接班人。,2013/11/11,主要参考文献,1 张菲菲，赵春江，王占伟，等.达托霉素对2679 株革兰阳性球菌体外抗菌活性的研究J.中华内科杂志，2013，52（6）：474-479. 2 肖永红.美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点J.中国医学前沿杂志（电子版），2011，3（2）：53-57. 3 沈素.环脂肽类抗生素临床应用及评价J.中国医院用药评价与分析，2011，11（8）：677-679.,参考文献,2013/11/11,4 刘浩，许茜，白楠，等.感染性心内膜炎治疗新药达托霉素J.中国临床药理学杂志，2010，26（6）：462-465. 5 王玮，穆青.从天然产物到药物达托霉素的发展：历程J.国外医药抗生素分册，2009，30（2）:59-62. 6 任晓蕾，张海英，李玉珍.环脂类抗生素达托霉素J.中国新药杂志，2009，18（12）：1075-1080. 7 顾觉奋，戴君.新一代抗MRSA抗生素的临床研究进展J.抗感染药学，2009，6（4）：223-228.,2013/11/11,THANKS,
