单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第五节中枢性镇痛药,Analgesics,1,疼痛,剧烈疼痛,使病人感觉痛苦,危及生命,血压降低,呼吸衰竭,甚至导致休克,2,比较,:解热镇痛药与中枢镇痛药,作用部位 外周 中枢,作用靶点 环氧合酶,阿片受体,解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝痛有良好的作用,牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,无成瘾性,3,中枢性镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物,不影响 意识，触觉及听觉等,不干扰 神经冲动的传导,大多为麻醉性镇痛药,连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖,联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物,吗啡、可卡因、大麻,4,作用分类,阿片受体,激动剂,阿片受体,部分激动剂,混合型激动-拮抗剂,具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药,阿片受体,拮抗剂,拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用5,来源分类,吗啡类生物碱,吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等,半合成吗啡衍生物,海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮,全合成镇痛药,芬太尼，哌替啶，美沙酮,吗啡,纳洛酮,哌替啶,6,1.,吗啡,Morphine,17-甲基-4,5,-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6,-二醇盐酸盐 三水合物,7,1.1 来源,罂粟科（,papaveraccae,）植物,罂粟,未成熟果的浆汁 晒干成鸦片,鸦片中至少含有25种生物碱,Morphine含量最高（10），是主要镇痛成分,罂粟壳,8,1.2 理化性质,旋光性,五个手性碳，有旋光性,天然吗啡为左旋体,，,D,20,-110-115,右旋体无效,9,1.2 理化性质,酸碱性：morphine为两性物质,叔氮原子呈弱碱性,pKa(HB,+,)8.0,能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,3-位酚羟基显弱酸性,pKa 9.9,可与NaOH等成盐溶解,10,1.2 理化性质,稳定性,3-位,酚羟基,在水溶液中受光催化易被空气中的氧氧化变色；N原子氧化,中性和碱性条件下极易被氧化,吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂,11,1.2 理化性质,反应性：,酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡,12,1.3 体内过程,吸收,MW 285，logP 0.73，,首过效应,显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射,分布,tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。
13,1.3 体内过程,代谢,6070%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大,排泄：,20%为游离型主要经肾脏排出,14,1.4 作用机制,临床用途,镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛,作用机制,七十年代证实各种镇痛药通过作用于,脑中的阿片受体,发挥,阿片受体分为,、,、,和四种,不同受体兴奋产生各自的生物效应,Morphine是,、,、,三种受体的激动剂,作用强度：,15,2.吗啡衍生物,2.1 可待因,体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%,镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一,有轻度成瘾性,可待因,吗啡,16,2.吗啡衍生物,2.2 纳洛酮,阿片受体拮抗剂，拮抗强度为,用作吗啡类药物过量时解毒剂,Morphine受体研究的重要工具药物,纳洛酮,吗啡,17,3.,全合成镇痛药,3.1 哌替啶,相当于Morphine A、D环类似物,阿片,受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10,起效快，作用时间短,口服效果较Morphine好,哌替啶,吗啡,18,3.,全合成镇痛药,3.2 美沙酮,开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象,阿片,受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当,耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻,用作戒毒药,美沙酮,吗啡,19,4 构效关系,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,20,4 构效关系,中枢性镇痛药的结构特征,有平坦的芳环,有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上,有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方,。
哌替啶,吗啡,美沙酮,21,4 构效关系,构效关系,22,5 发展方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药,寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,受体有两种亚型,，,1,受体为纯镇痛受体，,2,受体与一些副作用有关，寻找专属性的,1,受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药,23,。