anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展课件

ANCA相关小血管炎的诊治相关小血管炎的诊治(zhěnzhì)策略策略和研究进展和研究进展解解放放军军昆昆明明总总医医院院肾肾脏脏(shènzàng)风风湿湿病病内内科科云南省血液云南省血液(xuèyè)净化中心净化中心 余月明余月明 第一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展在临床上，几乎没有(méi yǒu)什么疾病比系统性血管炎的诊断和治疗更具有挑战性——Kelley’s textbook of rheumatology第二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展内容(nèiróng)1.血管炎概念和历史背景2.血管炎流行病学3.血管炎发病(fā bìng)机制4.ANCA相关性血管炎〔AAV〕①AAV的共同特征②ANCA的致病机制(jīzhì)③ANCA的临床意义④AAV的诊断⑤AAV的治疗第三页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展概概 念念¡系统性血管炎〔系统性血管炎〔Systemic Vasculitis〕是一组原发于血管壁〕是一组原发于血管壁的免疫的免疫(miǎnyì)炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病临床炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。

临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但异其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器也可局限于某一脏器¡本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症第四页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展历史背景历史背景1.1866年，年，Küssmaul和和Maier描述了一例描述了一例 具有发热、厌食、感具有发热、厌食、感觉觉(gǎnjué)异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，命名为结节病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，命名为结节性动脉周围炎性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)2.1903年，年，Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa)，后来被称为，后来被称为“经典的结节性多动脉炎〞。

经典的结节性多动脉炎〞第五页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展历史背景历史背景1936年，年，德国病理学家德国病理学家Wegener系统描述了系统描述了Wegener‘s granulomatosis, WG1948年，年，Davson提及的提及的“显微镜下的动脉周围显微镜下的动脉周围(zhōuwéi)炎炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)1951年年, Churg和和Strauss描述了伴有嗜酸性粒细胞增多的描述了伴有嗜酸性粒细胞增多的变应性肉变应性肉芽肿性血管炎芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)第六页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展历史背景历史背景1952年年, Zeek在综述结节性动脉周围炎后在综述结节性动脉周围炎后首次对首次对5种血管炎进种血管炎进行了分类行了分类，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括未包括(bāokuò)韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿以及大动脉炎以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。

1964年年Alarcón-Segovia分类标准分类标准1975年年de shazo分类标准分类标准1978年年Fauci分类分类1988年年Scott分类标准分类标准第七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展历史背景历史背景1990年，年， 美国风湿病学会美国风湿病学会 (ACR) 发表发表(fābiǎo)的的7中血管炎的中血管炎的分类标准：结节性多动脉炎、分类标准：结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch-Schönlein purpura)、、颞动脉炎以及大动脉炎颞动脉炎以及大动脉炎 1948年就被提及的年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)〞，即显微镜下多血管炎〞，即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在并未包括在ACR的分类中的分类中第八页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展历史背景历史背景 1994年Chapel Hill会议〔Chapel Hill Consensus Conference, CHCC〕 主要(zhǔyào)根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。

此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis)这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准 第九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展系统性血管炎的分类系统性血管炎的分类(fēn lèi)和定义〔和定义〔Chapel Hill, 1994〕〕名 称 特 征大血管炎巨细胞（颞）动脉炎主动脉及其主要分支的肉芽肿性血管炎，常累及颈动脉的颅外分支尤其颞动（giant cell (temporal) arteritis)脉，好发年龄≥50岁，常伴风湿性肌痛多发性大动脉炎主动脉及其主要分支的肉芽肿性炎症，发病年龄通常＜50岁（Takayasu artiritis）中血管炎结节性多动脉炎中或小动脉的 坏死性炎症，无肾小球肾炎，不累及细动脉，毛细血管或静脉（classic polyarteritis nodosa)累及中小动脉，伴皮肤-粘膜-淋巴综合征，常累及冠状动脉，也可累计主动脉和静 KawasaKi 病 （川崎病）脉，多见于儿童小血管炎 Wegener 肉芽肿累及呼吸道的肉芽肿性血管炎，伴小，中血管（如毛细血管，静脉和细动脉）的坏( Wegener granulomatosis)死性血管炎，常有坏死性肾小球肾炎Churg-Strauss 综合征 (Churg- 累及呼吸道的嗜酸细胞肉芽肿性炎症和累及中小血管的坏死性血管炎，伴哮喘Strauss syndrome） 和嗜酸细胞增多症微型多血管炎累及毛细血管，静脉和动脉的坏死性血管炎，无或少量免疫沉积物，坏死性肾（microscopic polyangiitis)小球肾炎最常见，常伴肺毛细血管炎。

可累及小或中动脉过敏性紫癜以IgA沉积为主的小血管炎，累及毛细血管、静脉和细动脉，典型者累及皮肤、(Henoch-Schonlein purpnra)胃肠道和肾小球，伴关节痛或关节炎原发性冷球蛋白血症性血管炎血管炎伴冷冷球蛋白沉积，累及小血管如毛细血管、静脉和细动脉，伴冷球蛋(essential cryonglobulinemic va Seulitis)白血症，常累及皮肤和肾小球皮肤白细胞破碎性血管炎孤立性皮肤白细胞破碎性血管炎，不伴系统性血管炎或肾小球肾炎(cutaneous leukocytoclastic angiitis第十页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第十一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展疾病疾病(jíbìng)分布分布 ¡流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，¡各地总的年发病率为各地总的年发病率为39～～141.54/百万成年百万成年(chéngnián)人口人口 第十二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎疾病血管炎疾病(jíbìng)的相对构成比的相对构成比 ¡巨细胞动脉炎占巨细胞动脉炎占21.4%¡结节性多动脉炎〔包括经典型结节性多动脉炎〔包括经典型PAN和和MPA〕占〕占11.8%¡过敏性紫癜占过敏性紫癜占9.3％％¡韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂(suì liè)性血管炎各占性血管炎各占8.5％％¡多发性大动脉炎占多发性大动脉炎占6.3％％¡川崎病占川崎病占5.2％％¡变应性肉芽肿性血管炎占变应性肉芽肿性血管炎占2.0％％¡其他〔其他类型血管炎和未分类的血管炎〕占其他〔其他类型血管炎和未分类的血管炎〕占27.0％％ 第十三页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展年龄、性别年龄、性别(xìngbié)分布分布 ¡系统性血管炎性别系统性血管炎性别(xìngbié)分布随疾病不同而不同，分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别或无明显性别(xìngbié)差异 ¡总的分布是总的分布是50岁以上的患者患病率为岁以上的患者患病率为50岁以下岁以下患者的患者的5倍第十四页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展年龄、性别年龄、性别(xìngbié)分布分布¡川崎病那么均发生川崎病那么均发生(fāshēng)于儿童期；于儿童期；¡过敏性紫癜绝大多数发生于过敏性紫癜绝大多数发生于4～～7岁的儿童，成年发病的较少；岁的儿童，成年发病的较少；¡多发性大动脉炎以青年发病为主，多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病；岁以上很少发病；¡结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病顶峰期在性血管炎等发病顶峰期在50多岁；多岁；¡巨细胞动脉炎〔又称颞动脉炎，巨细胞动脉炎〔又称颞动脉炎，TA〕均发生于〕均发生于60岁以上的老年岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上岁以上TA发病率是发病率是60岁岁的的6～～30倍。

倍 第十五页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展 病因与发病病因与发病(fā bìng)机制机制¡大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚目前认为血管炎的发病机制主要是多不清楚目前认为血管炎的发病机制主要是在基因易感性根底上，感染、药物、环境等因在基因易感性根底上，感染、药物、环境等因素对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症素对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症(yánzhèng)反响第十六页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第十七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展临床表现临床表现¡一般病症：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食一般病症：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食¡肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、肢体的间歇性跛行肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、肢体的间歇性跛行¡皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等¡神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎¡呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。

病变¡肾脏：肾性高血压、蛋白尿、坏死性肾小球肾炎肾脏：肾性高血压、蛋白尿、坏死性肾小球肾炎¡消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高¡化验异常：血化验异常：血Cr及及BUN升高、贫血、升高、贫血、WBC升高、血小板减少、升高、血小板减少、低补体血症、高低补体血症、高γ-球蛋白、血沉球蛋白、血沉(xuèchén)增快、增快、CRP增高¡ANCA阳性，抗内皮细胞抗体阳性阳性，抗内皮细胞抗体阳性第十八页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展 临床表现临床表现¡系统性血管炎无特异性的临床表现系统性血管炎无特异性的临床表现¡上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反响急性期炎症反映的指标〔血沉累，反响急性期炎症反映的指标〔血沉(xuèchén),CRP等〕异常时，应高度疑心血管等〕异常时，应高度疑心血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊炎的存在，进一步做相应的检查以确诊第十九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展抗中性粒细胞胞质抗体(kàngtǐ)相关小血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)1. Wegener’s granulomatosis，WG2.Microscopic polyantritis，MPA3.Churg-Strauss syndrome，CSS4.Renal limited vasculitis，RLV〔特发性坏死性新月(xīnyuè)体肾小球肾炎〕于2000年由Watts首次(shǒu cì)命名第二十页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA相关相关(xiāngguān)血管炎共性血管炎共性1.这些疾病的组织学特点都是小血管〔如小静脉、毛细这些疾病的组织学特点都是小血管〔如小静脉、毛细血管和小动脉〕易受累；血管和小动脉〕易受累；2.均合并的肺组织和肾小球损伤〔如纤维素样坏死、新均合并的肺组织和肾小球损伤〔如纤维素样坏死、新月月(xīnyuè)体形成、无或寡免疫球蛋白〕；体形成、无或寡免疫球蛋白〕；3.有相似的临床表现，如肺肾综合征有相似的临床表现，如肺肾综合征4.最重要的是，它们都是最重要的是，它们都是ANCA阳性 第二十一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展AAV临床临床(lín chuánɡ)特征特征¡全身病症：发热、乏力、肌痛或关节痛、体重下降¡肾脏损害：明显血尿、蛋白尿伴进行性肾功能损害¡肺及呼吸系统损害：肺出血、肺间质纤维化、肉芽肿、哮喘(xiàochuǎn)、慢性鼻窦炎¡多种类型皮疹：紫癜、红斑、溃疡、结节、网状青斑第二十二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA在在AAV的作用的作用(zuòyòng)¡AAV中阳性率明显(míngxiǎn)升高¡抗-MPO和抗-PR3复制小血管炎动物模型¡ANCA阳性患者复发率较高第二十三页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA的靶抗原的靶抗原(kàngyuán)¡蛋白水解酶蛋白水解酶3〔〔Proteinase-3, PR3〕〕¡髓过氧化物酶〔髓过氧化物酶〔Myeloperoxidase，，MPO〕〕¡弹性蛋白酶〔弹性蛋白酶〔Elastase〕〕¡ 乳铁蛋白〔乳铁蛋白〔Lactoferria，，LF〕〕¡组织蛋白酶组织蛋白酶G〔〔Cathepsin G〕〕¡溶酶体〔溶酶体〔Lysozyme〕、〕、¡α-烯醇酶〔烯醇酶〔α-enolase〕〕¡β-葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)¡杀杀 菌菌 /渗渗 透透 (shèntòu)-增增 加加 蛋蛋 白白 〕〕 Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI〕〕¡人人溶溶酶酶体体相相关关膜膜蛋蛋白白2〔〔Human lysosomal-asocited membrane protein2，，HLAMP2〕〕¡防御素〔防御素〔Defensin〕〕¡天青杀素〔天青杀素〔Azurocidin〕〕¡过氧化氢酶〔过氧化氢酶〔catalase)第二十四页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA的致病机制的致病机制(jīzhì)¡ANCA靶靶抗抗原原诱诱导导抗抗体体产产生生(chǎnshēng)，，参参与与组组织织损损伤伤：：MPO-ANCA活化活化MPO产生次氯酸导致血管内皮溶解产生次氯酸导致血管内皮溶解¡ANCA激激活活中中性性粒粒细细胞胞和和单单核核细细胞胞：：诱诱导导炎炎性性细细胞胞局局部部浸浸润润，，释释放细胞因子、氧化酶、弹性蛋白酶，引起血管炎症和组织损伤放细胞因子、氧化酶、弹性蛋白酶，引起血管炎症和组织损伤¡ANCA激活内皮细胞：内皮细胞具备细胞趋化作用激活内皮细胞：内皮细胞具备细胞趋化作用第二十五页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第二十六页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA分型分型¡荧光检测分型：荧光检测分型：¡细胞细胞(xìbāo)浆型浆型 (c-ANCA) ¡细胞核周型细胞核周型 (p-ANCA)¡不典型〔不典型〔a-ANCA〕〕第二十七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展C-ANCA靶抗原靶抗原(kàngyuán)¡蛋白水解酶蛋白水解酶3〔〔Proteinase-3, PR3〕〕¡增加痛透性杀菌增加痛透性杀菌(shā jūn)蛋白〔蛋白〔Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI〕〕¡ 弹性蛋白酶〔弹性蛋白酶〔Elastase〕〕¡ 组织蛋白酶组织蛋白酶G〔〔Cathepsin G〕〕¡天青杀素〔天青杀素〔Azurocidin〕〕第二十八页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展P-ANCA靶抗原靶抗原(kàngyuán)¡髓髓 过过 氧氧 化化 物物 (ɡuò yǎnɡ huà wù)酶酶 〔〔Myeloperoxidase，，MPO〕〕 ¡溶酶体〔溶酶体〔 Lysozyme〕〕¡乳铁蛋白〔乳铁蛋白〔Lactoferria，，LF〕〕¡天青杀素〔天青杀素〔Azurocidin〕〕第二十九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展a-ANCA靶抗原靶抗原(kàngyuán)¡乳铁蛋白〔乳铁蛋白〔Lactoferria，，LF〕〕¡组织蛋白酶组织蛋白酶G〔〔Cathepsin G〕〕¡溶酶体〔溶酶体〔 Lysozyme〕〕¡杀杀 菌菌 (shā jūn)/渗渗 透透 -增增 加加 蛋蛋 白白 〕〕 Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI〕〕第三十页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCAANCA临床临床(lín chuánɡ)(lín chuánɡ)应用应用¡ANCAANCA的检测的检测(jiǎn cè)(jiǎn cè)的方法的方法¡ANCAANCA在临床中的意义在临床中的意义第三十一页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCAANCA的检测的检测(jiǎn cè)(jiǎn cè)的方法的方法¡间接间接(jiàn jiē)(jiàn jiē)免疫荧光法免疫荧光法¡ELISAELISA检测法检测法第三十二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCAANCA的检测的检测(jiǎn cè)(jiǎn cè)的方法的方法方法：将正常人白细胞乙醇固定与载玻片与待测血清方法：将正常人白细胞乙醇固定与载玻片与待测血清 和荧光标记的抗人和荧光标记的抗人IgGIgG反响分型：分型：胞质型〔胞质型〔C-ANCAC-ANCA〕：荧光在胞质内呈颗粒状均匀分布〕：荧光在胞质内呈颗粒状均匀分布核周型〔核周型〔p-ANCAp-ANCA〕：荧光沿核周呈〕：荧光沿核周呈““花瓣样〞分布花瓣样〞分布(fēnbù)(fēnbù)不典型〔不典型〔a-ANCAa-ANCA〕：荧光分布无明确规律〕：荧光分布无明确规律间接间接(jiàn jiē)免疫荧免疫荧光法光法第三十三页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第三十四页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第三十五页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCAANCA的检测的检测(jiǎn cè)(jiǎn cè)的方法的方法方法方法(fāngfǎ)(fāngfǎ)：将纯化的：将纯化的ANCAANCA抗原包被于酶标板，抗原包被于酶标板，采采 用用ELISAELISA测定特异的测定特异的ANVAANVA类型分型：分型：1.MPO-ANVA：：Myeloperoxidase——p-ANCA 2.PR3-ANCA：：Proteinase-3——c-ANCAELISA检测检测(jiǎn cè)第三十六页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCAANCA的临床的临床(lín chuánɡ)(lín chuánɡ)判读判读1.1.间接免疫荧光法特异性较低，可见间接免疫荧光法特异性较低，可见(kějiàn)(kějiàn)于其他结缔于其他结缔组织疾病组织疾病2.2.单纯单纯p-ANCAp-ANCA易见于易见于SLESLE和溃疡性结肠炎和溃疡性结肠炎3.3.ANCAANCA阴性不能排除血管炎，尤其轻型和单纯下呼吸道肉芽阴性不能排除血管炎，尤其轻型和单纯下呼吸道肉芽肿病人、肿病人、RLVRLV，组织病检有利于确诊。

组织病检有利于确诊4.4.间接免疫荧光法结合间接免疫荧光法结合ELISAELISA检测法的标准方法：检测法的标准方法： C-ANCAC-ANCA与与PR3PR3阳性、阳性、p-ANCAp-ANCA与与MPOMPO阳性诊断阳性诊断AAVAAV的特异性的特异性99%99%Hagen EC, Daha M, Hermans J. Kidney Int, 1998;53:743–53.第三十七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA类型(lèixíng)与疾病关系荧光类型抗原种类常见疾病C-ANCA单一PR3Wegener granulomatosis 80~90%Microscopic polyangiitis 20~40%Churg-Strauss syndrome 35%Renal limited vasculitis 20~40%不典型C-ANCA多种抗原成分炎症性肠病原发性硬化性胆管炎类风湿性关节炎P-ANCA单一MPOMicroscopic polyangiitis 50%Renal limited vasculitis 50%Churg-Strauss syndrome 35%多种抗原成分炎症性肠病类风湿性关节炎自身免疫性肝炎药物诱导的系统性血管炎不典型ANCA多种抗原成分药物诱导的系统性血管炎炎症性肠病类风湿性关节炎第三十八页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA检测的临床检测的临床(lín chuánɡ)判读判读¡PR3-ANCA和和MPO-ANCA只能只能WG、、MPA、、CSS和和RLV检出¡一项大型多中心合作的欧洲实验结果一项大型多中心合作的欧洲实验结果(jiē guǒ)：强调大量原发性小：强调大量原发性小血管炎的病人血管炎的病人ANCA阴性¡RA、、SLE 、、CTD、肌炎和感染，可出现酷似血管炎的病症，偶可、肌炎和感染，可出现酷似血管炎的病症，偶可表现出表现出ANCA阳性，但大多是非阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非和非PR3－－ANCA¡炎症性肠病〔炎症性肠病〔IBD)可出现可出现 ANCA阳性，溃疡性结肠炎比克隆病常见阳性，溃疡性结肠炎比克隆病常见抗原靶点可能是组织蛋白酶抗原靶点可能是组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但，但大局部还不明确大局部还不明确¡其它消化系统疾病〔其它消化系统疾病〔GI〕如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报〕如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道道ANCA阳性〔多种非－阳性〔多种非－PR3-ANCA,非－非－MPO-ANCA〕。

〕¡药物可导致药物可导致ANCA假阳性，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、假阳性，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高滴度、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相阳性，相关的血管炎病症可有可无关的血管炎病症可有可无ANCA只在临床综合只在临床综合(zōnghé)分析的前提下有价值分析的前提下有价值第三十九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体(kàngtǐ)(kàngtǐ) (Antiendothelial cell antibodies, AECA)¡抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见可见于于WGWG、、MPAMPA、大动脉炎、川崎病，以及、大动脉炎、川崎病，以及(yǐjí)(yǐjí)伴有血管炎的伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎系统性红斑狼疮和类风湿关节炎. .¡AECA的检出率约在的检出率约在59% ~ 87%之间，其中以川崎病的之间，其中以川崎病的检出率最高而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测检出率最高。

而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体出此抗体第四十页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体(kàngtǐ)〔〔AECA〕〕¡免疫损伤机制主要免疫损伤机制主要(zhǔyào)有有:¡ 抗内皮细胞抗体〔抗内皮细胞抗体〔AECA〕和〕和ANCA损伤内皮细胞损伤内皮细胞¡AECA通过补体介导或细胞毒性反响引起内皮细胞的损伤和通过补体介导或细胞毒性反响引起内皮细胞的损伤和溶解 ¡AECA的水平还与疾病的活动性有关的水平还与疾病的活动性有关第四十一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎的病理血管炎的病理(bìnglǐ)诊断诊断第四十二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展 病病 理理¡血血管管炎炎可可以以累累及及体体内内任任何何血血管管，，根根据据侵侵润润细细胞的种类胞的种类(zhǒnglèi)与病理特点可分为：与病理特点可分为：—坏死性血管炎；坏死性血管炎；—淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；—巨细胞血管炎；巨细胞血管炎；—白细胞破碎性血管炎白细胞破碎性血管炎¡这这些些病病变变构构成成血血管管狭狭窄窄或或管管壁壁瘤瘤样样变变，，使使局局部组织缺血。

部组织缺血第四十三页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展WG病理学特点病理学特点(tèdiǎn) ¡WG典型典型(diǎnxíng)的炎性病变包括坏死、肉芽肿和的炎性病变包括坏死、肉芽肿和血管炎第四十四页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展WG鼻和副鼻窦鼻和副鼻窦(bídòu)病理病理¡头颈部可获得的病理组织头颈部可获得的病理组织(多来自鼻和副鼻窦多来自鼻和副鼻窦)较少，以此较少，以此来表现来表现WG的所有病理学特点有困难的所有病理学特点有困难¡血管炎、坏死以及肉芽肿炎症三者之间有所重叠只可血管炎、坏死以及肉芽肿炎症三者之间有所重叠只可见于三分之一到一半的病理标本见于三分之一到一半的病理标本¡血管炎和坏死同时出现只见于五分之一的活检血管炎和坏死同时出现只见于五分之一的活检(huó jiǎn)标标本¡血管炎和肉芽肿炎症同时出现的频率也大约是五分之一血管炎和肉芽肿炎症同时出现的频率也大约是五分之一第四十五页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展WG肺部病理肺部病理(bìnglǐ)¡支气管活检很少能够诊断支气管活检很少能够诊断(缺乏缺乏7%)，而在开放性肺活检的，而在开放性肺活检的病例，约病例，约90%可见血管炎，肉芽肿、坏死三者的结合。

尽可见血管炎，肉芽肿、坏死三者的结合尽管如此，支气管镜与支气管活检对于诊断以及排除细菌、管如此，支气管镜与支气管活检对于诊断以及排除细菌、分枝杆菌或真菌感染仍有价值，这些分枝杆菌或真菌感染仍有价值，这些(zhèxiē)感染可出现感染可出现类似类似WG的病症或使的病症或使WG恶化第四十六页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展WG肺部病理肺部病理(bìnglǐ)¡外科活检及尸检中有报道外科活检及尸检中有报道35%至至40%的的WG病例可出现病例可出现毛细血管炎的病理表现一项研究毛细血管炎的病理表现一项研究(yánjiū)发现发现11名出现名出现弥漫性肺出血的弥漫性肺出血的WG患者，全部有毛细血管炎患者，全部有毛细血管炎¡毛细血管炎并没有诊断特异性毛细血管炎并没有诊断特异性¡在系统性红斑狼疮、免疫复合物相关性血管炎、皮肌炎、在系统性红斑狼疮、免疫复合物相关性血管炎、皮肌炎、RA、、过敏性紫癜甚至支气管肺炎都有过对毛细管炎的描述过敏性紫癜甚至支气管肺炎都有过对毛细管炎的描述 第四十七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第四十八页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展WG肾病肾病(shèn bìnɡ)理理¡WG肾病以局灶性、节段性肾小球肾炎为特征肾病以局灶性、节段性肾小球肾炎为特征(tèzhēng)。

¡可以看到不同程度的纤维素样坏死及增生性改变新可以看到不同程度的纤维素样坏死及增生性改变新月体和硬化性改变经常见于不可逆的肾脏病变月体和硬化性改变经常见于不可逆的肾脏病变¡真正的中等大小肾血管炎只是偶尔可见真正的中等大小肾血管炎只是偶尔可见 (3%至至5%)，肉，肉芽肿同样少见芽肿同样少见(3%)¡免疫病理一般为无或寡免疫球蛋白和补体沉积，局部免疫病理一般为无或寡免疫球蛋白和补体沉积，局部可出现可出现C3c沉积；也可发生于其他有免疫球蛋白和补体沉积；也可发生于其他有免疫球蛋白和补体沉积病 第四十九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第五十页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎的特殊血管炎的特殊(tèshū)(tèshū)表现表现 动脉瘤动脉瘤—Takayasu Arteritis—Giant cell arteritis/ Temporal arteritis—Classic polyarteritis nodosa—Bechet disease第五十一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎的特殊血管炎的特殊(tèshū)(tèshū)表现表现 咯血咯血(kǎ xiě)—Takayasu Arteritis—Giant cell arteritis/ Temporal arteritis—Wegener granulomatosis—Churg-Strauss syndrome—Microscopic polyangiitis—Bechet disease第五十二页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎的特殊血管炎的特殊(tèshū)(tèshū)表现表现¡心梗心梗—Takayasu Arteritis—Giant cell arteritis/ Temporal arteritis—Wegener granulomatosis—Churg-Strauss syndrome—Microscopic polyangiitis—Bechet disease第五十三页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎的特殊血管炎的特殊(tèshū)(tèshū)表现表现 肺毛细血管肺毛细血管(máo xì xuè ɡuǎn)炎和肺间质纤维化炎和肺间质纤维化:—Wegener granulomatosis—Churg-Strauss syndrome—Microscopic polyangiitis第五十四页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA相关性血管炎诊断(zhěnduàn)第五十五页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ACR韦格纳肉芽肿分类韦格纳肉芽肿分类(fēn lèi)标准〔标准〔1990〕〕1. 鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物2. 胸片异常胸片结节、固定浸润病灶或空洞3. 尿沉渣异常镜下血尿或红细胞管型4.病理为肉芽肿炎动脉壁或动脉周围或血管外周中性粒细胞浸润第五十六页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第五十七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展CSS分类分类(fēn lèi)标准〔标准〔ACR，，1990〕〕1. 哮喘哮喘史2. 嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞>10%3. 单发或多发神经病变由于血管炎导致的单神经病变、多发单神经或多神经病变（手套/袜套样分布）4. 非固定性非浸润胸片上迁移性或一过性肺浸润病变5. 附鼻窦炎急性或慢性附鼻窦疼痛或压痛史，或影像学证据6. 血管周围嗜酸性粒 细胞浸润病理示动脉、微动脉、静脉外周嗜酸性粒细胞浸润第五十八页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展MPA无统一诊断(zhěnduàn)分类标准1.中老年，以男性多见；2.肾脏损害表现：血尿、蛋白尿、急进(jíjìn)性肾衰；3.伴有肺或肺肾综合征的临床表现；4.伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等多器官受累表现；5.p-ANCA阳性；6.肺、肾活检病理表现以下(yǐxià)情况有助于MPA诊断：第五十九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展ANCA血管炎诊断血管炎诊断(zhěnduàn)要点要点¡多系统病变是牢记多系统病变是牢记“一元论〞观点一元论〞观点¡如出现无法解释以下情况应考虑血管炎的可能：如出现无法解释以下情况应考虑血管炎的可能：¡多系统损害；多系统损害；¡进行性肾小球肾炎进行性肾小球肾炎(shèn yán)或肾功能损害；或肾功能损害；¡肺部多变阴影或固定阴影肺部多变阴影或固定阴影/空洞；空洞；¡多发性单神经炎或多神经炎；多发性单神经炎或多神经炎；¡不明原因发热；不明原因发热；¡缺血性或淤血性病症和体征；缺血性或淤血性病症和体征；¡紫癜性皮疹或网状青斑；紫癜性皮疹或网状青斑；¡血沉增快，血沉增快，CRP升高；升高；¡不明原因贫血；不明原因贫血；¡ANCA阳性；阳性；¡抗内皮细胞抗体阳性。

抗内皮细胞抗体阳性第六十页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展¡血管炎的诊断标准只是分类标准血管炎的诊断标准只是分类标准¡系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变等综合判断，以确定血管炎的类型及病变(bìngbiàn)范围第六十一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展血管炎临床表现共同点血管炎临床表现共同点¡S表示皮肤〔表示皮肤〔skin〕〕 ¡K 表示肾脏表示肾脏(kidneys)¡L 表示肺表示肺(lungs)¡E 表示耳鼻喉表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),¡N表示神经〔表示神经〔nerve〕〕¡如有以上如有以上3个系统个系统(xìtǒng)受累应考虑血管炎诊断受累应考虑血管炎诊断SKLEN第六十二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展第六十三页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展¡426 patients,：Wegener’s granulomatosis，87 (20.4%) ¡ Microscopic polyangiitis，337 (79.1%) ¡ Churg-Strauss syndrome，2 (0.5%) ¡All patients had multisystem involvement. ¡ kidney involvement，371 (87.1%) ¡ lung involvement，260 (61.0%) ¡Renal involvement ： MPO-p-ANCA>PR3-c-ANCA¡The one〔 13.1% 〕and five year 〔22.4%〕death rates¡The end stage renal disease at one〔15.9%〕and five years〔27.1%〕 ¡Conclusions: AAV is not a rare autoimmune disease in Chinese people. Kidney and lung were the most vulnerable organs. M Chen Postgraduate Medical Journal 2005;81:723-727Renal Division and Institute of Nephrology, Peking University First Hospital, Beijing，Characteristics of Chinese patients with ANCA-associated systemic vasculitides第六十四页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展¡234 patients ：99〔≥ 65 years),135 younger patients¡The older patients ：MPO-p-ANCA，94.9% ¡ The younger patients：MPO-p-ANCA，80.0%¡The older patients：MPA ,79.8% ；WG,18.2% ； RLA,0% ¡ The younger patients: MPA,50.4%；WG,37.8%；RLA, 11.1%¡Pulmonary involvement： The older > The younger¡Conclusion：compared with younger patients, older patients with AAV had more severe and more prevalent pulmonary lesions, which might contribute to subsequent pulmonary infections after the initiation of immunosuppressive therapy. Age and pulmonary infection were independent predictors of death.ANCA-associated vasculitis in older patientsM Chen；Department of Medicine, Peking University First Hospital, Beijing, China.第六十五页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展¡500 Chinese patients with AAV. ¡89 WG: MPO-ANCA positive〔60.7%) ¡ PR3-ANCA positive (38.2%) . ¡Patients with MPO-ANCA had multisystem involvement. ¡The prevalences of arthagia, skin rash, ophthalmic and ear ¡ involvement： patients with MPO-ANCA (20.4~46.3% 〕¡ patients with PR3-ANCA 〔27.8~70.6%〕¡CONCLUSION: Patients with MPO-ANCA positive WG were ¡ not rare in Chinese.M Chen； Renal Division and Institute of Nephrology, Peking University First Hospital. Kidney Int, November 1, 2005; 68(5): 2225-9.Characteristics of Chinese patients with Wegener’s granulomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies第六十六页，共七十六页。

anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展治疗(zhìliáo)1.诱导缓解治疗2.维持(wéichí)缓解治疗3.复发治疗第六十七页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展诱导缓解(huǎn jiě)治疗目标(mùbiāo)：力求获得完全缓解而减少复发方案：CTX联合糖皮质激素〔WG和MPA证据1A，CSS证据1B，推荐等级A——EULAR〕免疫抑制联合血液净化〔严重肾病能加快肾功能恢复，证据1B，推荐等级A——EULAR〕生物制剂第六十八页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展诱导缓解(huǎn jiě)治疗1.高剂量激素是诱导缓解的根底：起始1mg/kg/d，4~6周后减量，三月内减至20mg/d，半年减至10mg/d，小剂量〔≤10mg/d〕维持1.5~2年2.甲泼尼龙冲击：0.5~1.0/d, 3~5天〔重要脏器受损：细胞新月体肾炎、肾小球和血管纤维素样坏死、严重肺泡出血〕3.联合(liánhé)CTX，不主张单独使用激素：CTX2mg/kg/d, 3~6月；CTX0.75/m2 (0.6~1.0)/月，6次后可延长至9~12次冲击较口服有更好缓解率和低副反响，复发风险高。

CTX联合(liánhé)糖皮质激素第六十九页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展诱导缓解(huǎn jiě)治疗1.MTX联合激素：用于无严重脏器损害患者(huànzhě)〔1B，B〕——MTX起始15mg/周，1~2月逐渐加至20~25mg/周2.MMF联合激素：1~1.5/d，6~9月后逐渐减量维持——缺乏证据，推荐为维持缓解方案其他免疫(miǎnyì)抑制剂联合糖皮质激素第七十页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展诱导诱导(yòudǎo)缓解治疗缓解治疗适用症：进行性肾功能损害、细胞新月体肾炎、严重 肺出血、高ANCA滴度方案：免疫抑制剂联合血浆置换：置换血浆50~60ml/kg/d, 连续5~7天改为隔日或数天1次至活动降低(jiàngdī)， ANCA滴度下降〔1B，A〕免疫抑制剂联合免疫吸附：采用葡萄球菌蛋白A吸附IgG性致病抗体，可代替血浆置换免疫抑制联合(liánhé)血液净化第七十一页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展诱导缓解(huǎn jiě)治疗适用症：上述治疗(zhìliáo)无效的难治性患者。

方案：1.免疫抑制剂联合抗CD20单抗：促进B细胞凋亡，阻断B细胞抗原呈递、产生抗体，激活T细胞释放细胞因子作用2.免疫抑制剂联合TNF拮抗剂：依拉西普、英夫利西单抗、阿达木单抗 生物制剂第七十二页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展维持缓解(huǎn jiě)治疗目标：控制复发、减少药物毒副作用疗程：2~4年以上激素用量：强的松≤10mg/dCTX联合激素：CTX0.6~1.0/次，2~3月一次，维持(wéichí)1.5~2年AZA联合激素： AZA2mg/kg/d，1年后减为1~1.5mg/kg/d〔1B，A〕MTX联合激素： MTX20~25mg/周，适用于血肌酐≤177μmol/L，疗效同AZA联合激素〔2B，B〕来氟米特联合激素：20~30mg/d，1.5年以上适用于WG 〔2B，B〕 MMF联合激素： MMF 0.75~1.0/d 第七十三页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展复发(fù fā)治疗目标：预防为主、减少药物毒副作用方案(fāng àn)：个体化原那么因用药不规那么，过早减药、停药，出现较大复发按诱导治疗方案规那么用药出现小的复发或病情波动，可适当增加激素和免疫抑制剂用量，起效后减量。

查找复发诱因：感染——鼻腔寄生金黄色葡萄球菌是WG复发常见原因，口服磺胺类药物或局部使用莫匹罗星 第七十四页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展¡谢谢谢谢(xiè xie)(xiè xie)(xiè xie)(xiè xie)第七十五页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展内容(nèiróng)总结ANCA相关小血管炎的诊治策略和研究进展蛋白水解酶3〔Proteinase-3, PR3〕组织蛋白酶G〔Cathepsin G〕免疫病理一般为无或寡免疫球蛋白和补体沉积，局部可出现C3c沉积由于血管炎导致(dǎozhì)的单神经病变、多发单神经或多神经病变〔手套/袜套样分布〕4. 非固定性非浸润多发性单神经炎或多神经炎谢谢第七十六页，共七十六页anca相关小血管炎的诊治策略和研究进展。