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1、药理学理学第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators1. 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2. 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药3. 抗抗 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 药药 (anticholinesterase agents)能能与与AChE结结合合，但但结结合合较较结结实实，水水解解较较慢慢，使使AChE活活性性受受抑抑。从从而而导导致致胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢释释放放ACh堆堆积积，产产生生拟拟胆胆碱碱作作用用。可可分分为为易易
2、逆逆性性抗抗AChE药药和和难难逆逆性性抗抗AChE药。药。内容提要内容提要 内容提要内容提要 3. 易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制普通特性常用易逆性抗胆碱酯酶药4. 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治教学根本要求教学根本要求 掌握：掌握： 1. 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗。有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗。 2. 2.新斯的明的药理作用及临床运用。新斯的明的药理作用及临床运用。熟习：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。熟习：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点。了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点。 胆碱酯酶胆碱酯酶 (choli
3、nesterase (cholinesterase， ChE) ChE) 乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶 butyrylcholinesterase, BChEbutyrylcholinesterase, BChE第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 AChE 分子组成分子组成第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰
4、胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 易逆性抗易逆性抗AChEAChE药药 新斯的明新斯的明 Neostigmine Neostigmine 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine Physostigmine 他克林他克林 Tacrine Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil Donepezil 难逆性抗难逆性抗AChEAChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphate)(organophospha
5、te)第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药作用机制作用机制药理作用药理作用 体内过程体内过程 临床运用临床运用 西维因滕喜隆新斯的明毒扁豆碱易逆性抗胆碱酯酶药的化学构造易逆性抗胆碱酯酶药的化学构造第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药的作用机制第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【药理作用】【药理作用】 眼眼 缩瞳缩瞳调理痉挛调理痉挛降低眼内压降低眼内压第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 胃肠道胃肠道 新斯的明新斯的明胃收缩胃收缩，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕动食道蠕动， 张力添加张力添加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动
6、活动 ，肠内容排出，肠内容排出 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 双重作用双重作用抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用；，直接兴奋作用；可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，肉松弛， 但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻木；木；治疗剂量时，骨骼肌收缩力加强；治疗剂量时，骨骼肌收缩力加强；大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 其他其他 心血管系统心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力
7、作用负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降心排出量下降第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 其他部位作用其他部位作用 添加腺体分泌高剂量，根底分泌率添加腺体分泌高剂量，根底分泌率收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻木兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻木心血管系统心血管系统第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【临床运用】重症肌无力重症肌无力myasthenia gravis腹气腹气胀及尿潴留及尿潴留 青光眼青光眼 glaucoma 解毒治解毒治疗 阿阿尔茨海默病茨海默病Alzheimers disease第二节第二节 抗胆碱酯酶
8、药抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明 Neostigmine Neostigmine 化构中含季铵基团。化构中含季铵基团。 1. p.o生物利用度低；生物利用度低； 2. 不易透过不易透过BBB； 3. 不易透过角膜。不易透过角膜。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 用途：用途：重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis) 疗效不佳时疗效不佳时+免疫抑制药；免疫抑制药；竞争性肌松药过量；竞争性肌松药过量；术后腹气胀、尿潴留术后腹气胀、尿潴留*禁用于机械性肠梗阻、禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻；尿梗阻；阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速*禁用于支气管哮喘禁用于支气管哮喘。第二节
9、第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium Edrophonium 特点特点抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强；作用弱，骨骼肌作用较强；显效快，维持时间短。显效快，维持时间短。 用途用途 诊断重症肌无力；诊断重症肌无力；鉴别重症肌无力治疗过程中的用量。鉴别重症肌无力治疗过程中的用量。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 安贝氯铵安贝氯铵 Ambenonium chloride Ambenonium chloride 特点特点双季铵类化合物双季铵类化合物 ；作用与新斯的明类似，但较耐久。作用与新斯的明类似，但较耐久。 用途用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受；重
10、症肌无力症的治疗，尤不能耐受；neostigmine或或pyridostigmine的患者。的患者。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine 依色林依色林 Eserine 部分用于眼部分用于眼用途与毛果芸香碱一样用途与毛果芸香碱一样与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同： 机制不同机制不同 作用快、强、久，刺作用快、强、久，刺激性强激性强 吸收作用吸收作用 机制与新斯的明类似机制与新斯的明类似与新斯的明不同：与新斯的明不同： P.O、注射易吸收、注射易吸收叔铵叔铵 易透过易透过BBB(中枢作中枢作用用) 易透过角膜易透过角膜第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗
11、胆碱酯酶药 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Demecarium 特点特点作用时间较长。作用时间较长。 用途用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者。治疗无效的患者。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 “ 老化老化难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸有机磷酸酯类【有机磷酸酯类中毒机制】【有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，构成磷酰化原子以共价键结合，构成磷酰化AChE，该磷，该磷
12、酰化酶不能自行水解酰化酶不能自行水解no spontaneous hydrolysis，从而使，从而使AChE丧失活性，呵斥丧失活性，呵斥ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒病症。在体内大量积聚，引起一系列中毒病症。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药的作用机制第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 急性中毒：急性中毒： 1. 1.轻度中毒以轻度中毒以M M样作用为主；样作用为主； 2. 2.中度中毒可以同时出现中度中毒可以同时出现M M样和样和N N样作用；样作用； 3. 3.严重中毒除严重中毒除M M样和样和N N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统病症。严
13、重的中枢神经系统病症。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【中毒表现】【中毒表现】1胆碱能神胆碱能神经突触突触 (1) 眼睛；眼睛； (2) 腺体；腺体； (3) 呼吸系呼吸系统； (4) 胃胃肠道系道系统； 5) 泌尿系泌尿系统； 6) 心血管系心血管系统。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 (1) (1)神经节兴奋；神经节兴奋； (2) (2)胃肠道、腺体、眼睛以胃肠道、腺体、眼睛以M M样作用占主导位置；样作用占主导位置； (3) (3)心血管那么以肾上腺素能神经占主导位置，心血管那么以肾上腺素能神经占主导位置， 故表现心肌收缩力加强，血压上升；故表现心肌收缩力加强，血压上升；
14、(4) (4)骨骼肌骨骼肌NMNM受体激动表现为肌束颤抖、受体激动表现为肌束颤抖、 肌无肌无 力、肌肉麻木、呼吸肌麻木。力、肌肉麻木、呼吸肌麻木。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 2. N样作用样作用3CNS病症病症 早期早期兴奋为主，后期主，后期转为抑制，抑制， 中毒晚期出中毒晚期出现呼吸中枢麻木、血管呼吸中枢麻木、血管 运运动中枢抑制致死中枢抑制致死缘由。由。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 慢性中毒：慢性中毒： 多多数数发发生生于于消消费费农农药药的的工工人人或或长期接触农药长期接触农药 的的人人员员，表表现现为为：头头痛痛、头头晕晕、失眠，偶有失眠，偶有 肌肉颤抖和瞳孔
15、减少等肌肉颤抖和瞳孔减少等 。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 M M受体阻断药阿托品受体阻断药阿托品 迅迅速速对对抗抗M M样样作作用用，对对中中枢枢病病症症如如惊厥、躁动不安等抑制造用差。惊厥、躁动不安等抑制造用差。 胆胆碱碱酯酯酶酶复复活活药药一一类类能能使使已已被被有有机机磷磷酸酸酯酯类类抑抑制制的的胆胆碱碱酯酯酶酶恢恢复复活活性性的的药药物物，主主要要药药物物有有碘碘解解磷磷定定和和氯氯解解磷磷定。定。【中毒的防治】【中毒的防治】第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 碘解磷定碘解磷定Pralidoxime iodide, PAM)氯解磷定氯解磷定 ( Pralidoxime
16、chloride, PAM-Cl第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯氯 解解 磷磷 定定第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，运的首选药，其特点是水溶液稳定，运用方便，作用极快。用方便，作用极快。 氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。酯酶难以恢复其酶的活性。氯解磷定作用和运用：氯解磷定作用和运用：1.1.恢复胆碱酯酶的活性恢复胆碱酯酶的活性 构构成成氯氯解解磷磷定定磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶，复复合合物物裂裂解解生生成成磷磷酰酰化化氯氯解解磷磷定定，使使胆
17、胆碱碱酯酯酶酶复活。复活。 2.2.直接解毒作用直接解毒作用 氯氯解解磷磷定定可可以以与与体体内内游游离离的的有有机机磷磷酸酸酯酯类类结结合合，成成为为无无毒毒的的磷磷酰酰化化氯氯解解磷磷定定从从尿中排出。尿中排出。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定对氯解磷定对N N样作用的病症减轻明样作用的病症减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对其对M M样作用影响较小，故应与阿托品样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制病症。合用，以控制病症。不良反响：不良反响：1.1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小；治疗剂量的氯解磷定毒性较小；2.2.剂剂量量较较大大时时其其本本身身也也可可以以抑抑制制胆胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断。碱酯酶，使神经肌肉传导阻断。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 急性中毒的挽救原那么急性中毒的挽救原那么 1. 吸收，吸收，排泄排泄 2. 辅辅助措施助措施 补补液、液、给给氧等。氧等。 3. 针对针对性用性用药药结合、尽早、足量、反复。结合、尽早、足量、反复。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药
