高胆红素血症的诊治新生儿

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1、新生儿高胆红素血症的诊治 内内 容容l 新生儿高胆红素血症的诊断l 胆红素脑病的有关问题l 新生儿高胆红素血症的治疗l 目前现状与总结 新生儿高胆红素血症的诊断新生儿高胆红素血症的诊断新生儿黄疸分类新生儿黄疸分类特点特点 生理性黄疸生理性黄疸 病理性黄疸病理性黄疸黄疸黄疸 足月儿足月儿 早产儿早产儿 足月儿足月儿 早产儿早产儿出现时间出现时间 23天天 35天天 生后生后24小时内（小时内（早早）高峰时间高峰时间 45天天 57天天消退时间消退时间 57天天 79天天 黄疸退而复现黄疸退而复现持续时间持续时间 2周周 4周周 2周周 4周（周（长长）血清胆红素血清胆红素mol/L 221 25

2、7 221 257（高高） mg/dl 12.9 15 12.9 15每日胆红素升高每日胆红素升高 85mol/L（5mg/dl） 85mol/L（5mg/dl）血清结合胆红素血清结合胆红素 34mol/L（2mg/dl )（快快）一般情况一般情况 良好良好 相应表现相应表现原因原因 新生儿胆红素代谢特点新生儿胆红素代谢特点 病因复杂病因复杂？ 新生儿高胆红素血症的诊断新生儿高胆红素血症的诊断l传统诊断标准：（足月儿12mg/dl，早产儿15mg/dl） 我国足月新生儿血清总胆红素峰值：1012.1 mg/dl 但是但是l国内：25%(34.4%)健康足月儿总胆红素水平大于13mg/dll美国

3、： TSB427umol/L(25mg/dl) ： 1/650-1,000活产婴儿TSB510umol/L(30mg/dl) ： 1/10,000新生儿高胆红素血症的诊断新生儿高胆红素血症的诊断l新生儿高胆红素血症很难用一个界值用一个界值来划分生理性黄疸和非生理性黄疸。l高胆红素血症与胆红素脑病之间，没有固定的、精确的界限。l最实用的生理性高胆红素血症的定义值应为依据胎龄、日龄、出生体重的干预值。新生儿血清胆红素百分位分布图新生儿血清胆红素百分位分布图高胆红素血症定义高胆红素血症定义lMaisels将高胆红素血症定义为胆红素大于第95百分位的小时-胆红素值。l重 度342mol/L(20mg/

4、dl)，l极重度428mol/L(25mg/dl）l但 324mol/L(20 mg/dl)是否一定会发生胆红素脑病一定是因人而异。l有高危因素者一定要积极干预，不具备高危因素应该密切监测，不具备检测条件时可放宽干预指正。 Pediatrics，2006，118:805-807.极度高胆红素血症的定义极度高胆红素血症的定义l黄疸的肉眼评估： “3”区域l总胆红素浓度： 严重高胆红素血症 20mg/dl 极其严重高胆红素血症 25mg/dl 危险的高胆红素血症 30mg/dl 出现神经系统征象 急性胆红素脑病 观察黄疸的分布情况，观察黄疸的分布情况，估计黄疸的程度估计黄疸的程度黄疸部位黄疸部位

5、血清胆红素血清胆红素mol/L（mg/dl）面、颈部面、颈部 100.95.1（5.90.3）躯干上半部躯干上半部152.229.1（8.91.7）躯干下半部及大腿躯干下半部及大腿201.830.8（11.81.8）臂及膝关节以下臂及膝关节以下 256.529.1（151.7）手、足手、足 256.5（15）黄疸进展程度的分度图解黄疸进展程度的分度图解 黄疸程度黄疸程度无无仅面部和颈部仅面部和颈部胸背部胸背部腹部脐以下到膝腹部脐以下到膝手臂及腿部膝以下手臂及腿部膝以下手和脚手和脚黄疸出现时间与疾病的诊断黄疸出现时间与疾病的诊断时时 间间可能的情况可能的情况24小时内Rh或ABO溶血病、宫内感染

6、23天生理性黄疸 45天感染、胎粪排出延迟生理黄疸期已过,黄疸持续加深 母乳性黄疸、感染性疾病、球形红细胞增多症诊断步骤正常或降低总胆红素红细胞形态异常、红细胞酶缺乏、血红蛋白病、药物性溶血、感染、DIC窒息、感染、头颅血肿、IDM幽门狭窄、小肠闭锁、Lucey-Driscoll综 合 征 、Grigler-Najiar综 合 征 、Gilbert综合征甲低、母乳性黄疸感染、胎胎输血母胎输血、SGALGA、脐带延迟结扎细菌或TORCH感染、肝炎、半乳糖血症、酪氨酸血症、囊性纤维化、胆总管囊肿、胆道闭锁、1-抗胰蛋白酶缺乏足 月 儿 12.9mg/dl， 早 产 儿 15mg/dl或每日上升5m

7、g/dl改良Coombs试验黄疸升高RBC压积正常升高直接胆红素阴性阳性RBC形态、网织RBC正常异常足 月 儿 12.9mg/dl， 早 产 儿 15mg/dl或每日升高5mg/dlRh 、ABO及其他血型不合病理性黄疸生理性黄疸 胆红素脑病的有关问题胆红素脑病的有关问题 急性胆红素脑病与核黄疸急性胆红素脑病与核黄疸急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy)与核黄疸(Kernicterus)的名词常互相通用,但是:急性胆红素脑病常指：生后数周内胆生后数周内胆红素毒性的素毒性的急性急性临床表床表现核黄疸常指：胆胆红素毒性的慢性、永久性素毒性的慢性、永久性损害

8、的害的临床后床后遗症症Pediatrics 2004;114;297-316胆红素脑病发病示意图胆红素脑病发病示意图lNICUNICU中没有生理性黄疸中没有生理性黄疸高危因素高危因素：早产儿，低体重儿，早产儿，低体重儿， 血清胆红素血清胆红素 游离胆红素游离胆红素日龄日龄33天，低体温，天，低体温， 水平过高水平过高 与神经细胞与神经细胞低血糖，低蛋白血症，低血糖，低蛋白血症， 结合，抑制结合，抑制缺氧，脱水，感染，缺氧，脱水，感染， 血脑屏障血脑屏障 其产能过程其产能过程酸中毒，便秘，出血酸中毒，便秘，出血 功能降低功能降低 胆胆红红素素脑脑病病胆红素进入血脑屏障的危险因素胆红素进入血脑屏障

9、的危险因素l 游离胆红素水平l 毛细血管内皮的表面积和通透性l 胆红素通过毛细血管床的时间（游离）l 胆红素与白蛋白的分离率l 脑血流量 Pediatrics 2006.feb 117（2）474-458.急性胆红素脑病与核黄疸临床表现急性胆红素脑病与核黄疸临床表现l急性胆红素脑病：警告期（警告期（早期）：少哭、少动、肌张力低下痉挛期（痉挛期（中期）：中度昏睡、激惹、肌张力高、可发热和尖叫、间歇性肌张力低（此阶段进行换血治疗可能会逆转病情）恢复期（恢复期（晚期）：角弓反张、不吃、呼吸暂停、深昏迷、抽搐、死亡等（此阶段神经系统损害常不可逆）l后遗症期（后遗症期（核黄疸）：严重的共济失调性脑瘫、听

10、力障碍、牙发育不良、智能障碍或其他功能残疾（比较少见）新生儿胆红素脑病发生的时间？ l多发生在生后多发生在生后38天，最早可发生于生后天，最早可发生于生后12 天，生后天，生后12天后很少发生。天后很少发生。l足月新生儿溶血病多见于足月新生儿溶血病多见于34天天l未成熟儿则多见于生后未成熟儿则多见于生后410天天l先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症则可发生于生后先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症则可发生于生后 25周。周。聚集聚集可逆性集聚神经元膜（突触膜）上 “暂时性亚临床型胆红素神经中毒症”结合结合与神经节苷脂等结合, 产生可逆性损伤。称“胆红素中毒性脑病”沉积于线粒体等部位，产生不可逆性损伤。称 “

11、核黄疸”沉积沉积三个步骤三个步骤新生儿胆红素脑病是不可逆的吗？新生儿胆红素脑病是不可逆的吗？ 如何诊断新生儿胆红素脑病？如何诊断新生儿胆红素脑病？ l 在高间接胆红素的基础上，只要发生抽 搐，就提示可能发生了核黄疸。l发生核黄疸的血清胆红素阈值: 307.8307.8342mol/L342mol/L（181820mg/dl20mg/dl）当当血胆红素血胆红素15mg/dl15mg/dl，要密切注意神，要密切注意神经系统的症状出现经系统的症状出现胎龄在胎龄在3535周以上光疗指南周以上光疗指南早产儿黄疸干预推荐标准早产儿黄疸干预推荐标准mol/L(mg/dl)胎齡胎齡出生体重出生体重 出生出生-

12、24小时小时 -48小时小时 -72小时小时光疗光疗换血换血光疗光疗换血换血光疗光疗换血换血28周周/1000g17-86(1-5)86-120(5-7)56-120(5-7)120-154(7-9)120(7)154-171(9-10)28周周31周周/10001500g17-103(1-6)86-154(5-9)103-154(6-9)137-222(8-13)154(9)188-257(11-15)32周周34周周/15002000g17-103(1-6)86-171(5-10)103-171(6-10)171-257(10-15)171-205(10-12)257-291(15-17)

13、35周周36周周/20002500g17-120(1-7)86-188(5-11)120-205(7-12)205-291(12-17)205-239(12-14)274-308(16-18)治疗治疗重点重点降低胆红素降低胆红素防止胆红素脑病防止胆红素脑病治治 疗疗产前治疗血浆置换宫内输血酶诱导剂提前分娩新生儿治疗光疗光疗药物治疗换血疗法换血疗法其他治疗产前治疗血浆置换目的：换出抗体，减少胎儿溶血用于：血Rh抗体效价明显增高，又不宜提前分娩的孕妇宫内输血直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内目的：纠正贫血用于：胎儿水肿或胎儿Hb80g/L，肺尚未成熟者产前治疗酶诱导剂

14、孕妇于预产期前12周口服苯巴比妥目的：诱导胎儿UDPGT产生增加，减轻新生儿黄疸提前分娩 既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1:32或1:64以上用分光光度计测定羊水胆红素增高羊水L/S2，提示胎肺已成熟光照疗法（光疗） -是降低血清UCB简单而有效的方法原理设备和方法指征副作用phototherapy光疗原理UCB 在光的作用下，转变成水溶性异构体，经胆汁和尿液排出；波长425475nm的蓝光和波长510530nm的绿光效果较好，日光灯或太阳光也有一定疗效；光疗主要作用于皮肤浅层组织，皮肤黄疸消退并不表明血清 UCB 正常。phototherapy 设备

15、和方法设备和方法主要有光疗箱、蓝光灯和光疗毯等主要有光疗箱、蓝光灯和光疗毯等;光疗箱以单面光光疗箱以单面光160W、双面光、双面光320W为宜，双面光优于为宜，双面光优于单面光；上、下灯管距床面距离分别为单面光；上、下灯管距床面距离分别为40cm和和20cm;光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露;照射时间照射时间 分连续和间歇照射。前者为分连续和间歇照射。前者为24连续照射连续照射,以以不超过不超过3天为宜天为宜;后者是照后者是照1012,间歇间歇1412。不

16、。不论何法论何法,应视病情而定。应视病情而定。phototherapy指征指征血清总胆红素血清总胆红素 一般患儿一般患儿205mol/L (12mg/dl) VLBW103mol/L (6mg/dl) ELBW85mol/L (5mg/dl)新生儿溶血病患儿新生儿溶血病患儿 生后血清总胆红素生后血清总胆红素85mol/L (5mg/dl)也有学者主张对也有学者主张对ELBW生后即进行预防性光疗生后即进行预防性光疗 应根据不同胎龄、出生体重、日龄的胆红素值而定应根据不同胎龄、出生体重、日龄的胆红素值而定动态监测动态监测 光疗期间需密切监测血清胆红素浓度光疗期间需密切监测血清胆红素浓度,一般一般1

17、224测测定定1次次,对溶血病及血清胆红素浓度接近换血指征者对溶血病及血清胆红素浓度接近换血指征者,应每应每46测定血清胆红素和红细胞压积。光疗结束后测定血清胆红素和红细胞压积。光疗结束后,连续监连续监测测2,以观察有无反跳现象。当反跳值超过光疗前水平时以观察有无反跳现象。当反跳值超过光疗前水平时,需再次光疗。需再次光疗。 光疗注意事项光疗注意事项l灯管连续使用灯管连续使用2000200025002500需更换新灯管。需更换新灯管。l 光疗箱要预热光疗箱要预热, ,待灯下温度在待灯下温度在3030左右时才放患儿入内。左右时才放患儿入内。l 用黑色、稍硬不透光纸片或布遮盖双眼用黑色、稍硬不透光纸

18、片或布遮盖双眼, ,尿布遮盖生殖器。尿布遮盖生殖器。l由于光疗时不显性失水增加由于光疗时不显性失水增加, ,因此光疗时液体入量需增加因此光疗时液体入量需增加 15% 15%20%20%以以/ (/ () )计计 。光疗的副作用光疗的副作用 ？l可出现发热、腹泻和皮疹，多不严重，可继续光疗。l蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24小时可引起核黄 素 红细胞谷胱苷肽还原酶活性 加重溶血。光疗时补充核黄素每日3次，5 mg/次； 光疗后每日1次，连服3日。l血清结合胆红素68mol/L(4 mg/dl)，血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，皮肤呈青铜色即青铜症，应停止光疗，青铜症可自行消退；l光疗时应适当

19、补充水分及钙剂 。光疗副作用光疗副作用新生儿胆红素增高的益处新生儿胆红素增高的益处 -抗氧化作用抗氧化作用l早在1959年，已有研究提示胆红素是一种抗氧化剂l胆红素在生理氧浓度下，能抑制溶酶体的氧化l在氧化能力较弱的组织，如心肌、神经组织等，胆红素是重要的细胞保护因子极底出生体重儿预防性光疗极底出生体重儿预防性光疗l对极低体重儿预防性光疗可显著降低NDI Morris BH. NEJM2008l但使501-750g超低体重儿死亡率增加5% Morris BH. NEJM2008l早产的NICHD研究，1000g光疗死亡率增加19% ( Bryla DA . Pediatrics 1986)l可

20、能机制？ 皮肤薄，光易透入深部、氧化损伤、DNA损伤？新生儿光疗与皮肤黑素细胞痣新生儿光疗与皮肤黑素细胞痣l皮肤黑素细胞痣与黑色素瘤相关l评估新生儿黄疸蓝光治疗与儿童期获得黑色素细胞痣的关系l病例对照前瞻性研究8-9岁儿童研究者：18例曾在新生儿期接受光疗对照组：40例正常儿童 观察指标：黑色素细胞痣数量药物治疗药物治疗 白蛋白白蛋白增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生；白蛋白1g/kg或血浆每次1020ml/kg。碱化血液碱化血液利于未结合胆红素与白蛋白联结;5%碳酸氢钠提高血pH值。肝酶诱导剂肝酶诱导剂增加UDPGT的生成和肝脏摄取UCB能力；苯巴比妥每日5mg/kg，分23次

21、口服，共45日或尼可刹米每日100mg/kg，分23次口服，共45日。静脉用免疫球蛋白静脉用免疫球蛋白抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞；早期应用临床效果较好；用法为1g/kg，68小时内静脉滴入。药物治疗药物治疗 静脉用人血丙球静脉用人血丙球换血疗法作用换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血。换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病。纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。 指征产前已明确诊断，出生时脐血总胆红素68mol/L(4mg/dl)，血红蛋白低于120g/L，伴水肿、肝脾大和心力衰竭者。生后12小时内胆红素每小时上升12mol/L（0.7mg/dl）者。光疗失败，指高胆红素血症经光疗4-6h后

22、血清总胆红素仍上升8.6mol/L.h0.5mg/(dl.h）者。不论血清胆红素水平高低，已有胆红素脑病早期表现者。大部分Rh溶血病和个别严重ABO溶血病有任一指征者即应换血；小早产儿、合并缺氧和酸中毒者或上一胎溶血严重者，应适当放宽指征。换血疗法 方法血源的选择新生儿新生儿 换血血液的选择换血血液的选择Rh溶血病溶血病1.Rh系统与母亲同型、系统与母亲同型、ABO系统与患儿同型系统与患儿同型2.紧急时可选用紧急时可选用Rh阳性或阳性或O型血型血 ABO溶血病溶血病 母母O型、型、 子子A或或B型型1.AB型血浆和型血浆和O型红细胞的混合血型红细胞的混合血 2.抗抗A或抗或抗B效价不高的效价不

23、高的O型血型血3.患儿同型血患儿同型血 有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血 方法换血量一般为患儿血量的2倍（约150180ml/kg）。换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。也有人主张用3倍血。换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体。所需时间较长对患儿循环影响较大。方法换血途径脐静脉或其他较大静脉进行换血。周围动、静脉同步换血。换血需要时间：2-4小时换血疗法 目前现状目前现状-两个值得关注的问题两个值得关注的问题l 新生儿黄疸的诊断和治疗存在着两种特殊的状态l 担心及顾虑而出现过度诊断和过度治疗的现象。l 认识不足，出现延误诊断并因未能得到及时治疗 而导致核黄疸 治疗时一定要个体化治疗时一定要个体化l 正确评估胆红素水平l 在相同胆红素水平下评估发生胆红素脑病 的风险l Bhutani曲线的应用总总 结结上升速度上升速度“Bhutani 曲线”David, 生后数小时。第生后数小时。第一次母子见面一次母子见面谢谢