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1、贺普丁贺普丁 优化治疗优化治疗的真实结局的真实结局内内 容容为什么要优化治疗为什么要优化治疗为什么要优化治疗为什么要优化治疗优化治疗的由来优化治疗的由来优化治疗的由来优化治疗的由来贺普丁优化治疗方案优化治疗方案优化治疗方案优化治疗方案贺普丁优化治疗方案的成本效益优化治疗方案的成本效益优化治疗方案的成本效益优化治疗方案的成本效益为什么要优化治疗为什么要优化治疗HBV DNA下降不理想下降不理想血清转换率不高血清转换率不高应答不佳比例升高应答不佳比例升高停药后复发停药后复发.Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS e
2、t al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A.
3、 Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.*(ETV-022 + ETV-901) 较较ETV-022研究的研究的HBeAg 血清转换率血清转换率31%增加增加16% (第二年第二年).长期治疗长期治疗只有约只有约50%的患者可以的患者可以实现实现HBeAg血清转换目标血清转换目标505047474040292922220 0202040406060LAMADVETVLdTLdT12345治疗时间治疗时间 （年）（年）患者患者 (%)患者患者患者患者 (%)(%)80801
4、0010047*47*37312102020404060608080100100484813130 02020404060608080100100232912345治疗时间治疗时间 （年）（年）患者患者患者患者 (%)(%)02020404060608080100100患者患者 (%)非头对头；非头对头；非头对头；非头对头； 不同患者人群和研究设计不同患者人群和研究设计不同患者人群和研究设计不同患者人群和研究设计292937373535各种核苷类似物治疗后各种核苷类似物治疗后仍有相当比例的患者应答不佳仍有相当比例的患者应答不佳1.Pietro Lampertico et al. journal
5、 of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7910.3 9.5 7.4 9.5 7.7HBV DNA检测到的检测到的比例比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%02040608010024 周周基线基线 HBV DNA HBeAg (+)HBeAg (-)优化治疗策略的萌芽：早期应答与远期疗效优化治疗策略的萌芽：早期应答与远期疗效24周时的周时的HBV DNA1212周时的周时的周时的周时的HBV DNAHBV DNA1.Farci P, et al. EASL
6、 2005 Abstract 484. 2.2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51. PCRPCR阴性患者阴性患者阴性患者阴性患者 (%) (%)0 02020404060608080100100PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2a 治疗治疗治疗治疗4848周停药周停药周停药周停药2424周周周周11HBeAgHBeAg阴性阴性阴性阴性 400 400 c/mLc/mL 400 400 c/mLc/mLn =n =616131317070106106LAM LAM 治疗治疗治疗治疗5252周周周周22 HBeAgHBeAg阳性阳性阳性阳性
7、QL QL QL QL84842020146146317317 干扰素干扰素干扰素干扰素 NAs NAs203203575783831071071461466363797916516517817818181616101015715720202424LdTLdT104104周时周时周时周时HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率转阴率转阴率 (%)(%)61614040202088887878636320207373606028287 76868606025255 582820 0101020203030404050506060707080809090100100 QL 4 4 QL 4 4LA
8、MLAMHBeAg+HBeAg+HBeAgHBeAg2424周时的周时的周时的周时的HBV DNA (logHBV DNA (log1010 copies/mL) copies/mL) Di Bisceglie A Di Bisceglie A et alet al. . HepatologyHepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112. 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.优化治疗的基础：路线图现象优化治疗的基础：路线图现象Ldt Ldt 临床研究数据临床研究数据临床研究数据临床研究数据* LAM
9、治疗治疗24周周HBVDNA水平水平或者或者4log的患者的患者5年治疗结束时的疗效年治疗结束时的疗效Man-Fung Yuen, et al AASLD 2006优化的本质：早期改善疗效，远期获益优化的本质：早期改善疗效，远期获益0 02020404060608080100100对对对对LAM-RLAM-Rclicli者者者者LAM LAM ADV ADV (2001(2001 2003)2003)对对对对LAM-RLAM-Rvbkvbk者者者者 LAM LAM ADV ADV (2003(2003 2005) 2005) 35%35%LAMLAM单药治疗单药治疗单药治疗单药治疗(1996(
10、1996 2001)2001)LAM+ADVLAM+ADV应答者应答者应答者应答者LAMLAM单药治疗应答者单药治疗应答者单药治疗应答者单药治疗应答者100%100%HBV DNA 3.3 log cp/mlHBV DNA 3.3 log cp/ml的患者的患者的患者的患者（%）治疗失败者治疗失败者治疗失败者治疗失败者83%83%Lampertico P Lampertico P et al.et al. (EASL 2006). (EASL 2006). J Hepatol J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499.2006; 44 (2
11、 Suppl): S186 Abstract 499. N=124 N=1245-5-年年 治疗治疗HBV DNAHBV DNA达到检测不出水平的比例演变达到检测不出水平的比例演变治疗方案优化的可能性治疗方案优化的可能性贺普丁贺普丁 优化治疗的优化治疗的策略与实践策略与实践2010版中国指南版中国指南 预测疗效和优化治疗预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。基线优化基线优化贺普丁贺普丁 通过基线参
12、数选择患者，通过基线参数选择患者，治疗治疗5年预后好年预后好基线HBV DNA109copies/mLALT2ULN5年88%ALT复常复常82%HBeAg血清血清转换77%HBV DNA104copies/mL76%未出未出现耐耐药* *耐药定义为病毒突破患者中伴有YMDD变异1. Liaw Y-F, Leung N, Kao J-H et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. 2. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K et al. Antivir Ther 2009; 14: 679-685 HBeAg阳性患者阳性患者贺普丁贺普丁 通过基线参
13、数选择患者，通过基线参数选择患者，治疗治疗2年预后好年预后好基线基线HBV DNA107copies/mL1ALT升高升高12年年67%PCR阴性阴性11. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).2. Lai C-L, Gane E, Liaw Y-F et al. New Eng J Med 2007; 357: 2576-88HBeAg阴性患者阴性患者疗效评估疗效评估贺普丁贺普丁 优化治疗优化治疗方案疗效评估方案疗效评估时间点如何界定时间点如何界定根据基线参数分组根据基
14、线参数分组根据基线根据基线根据基线根据基线HBV DNA HBV DNA 和和和和ALT ALT 水平患者分为水平患者分为水平患者分为水平患者分为3 3组组组组HBV DNA HBV DNA 9 logs 9 logs 拷贝拷贝拷贝拷贝/mL/mL & &ALT ALT 2 ULN 2 ULN HBV DNA HBV DNA 9 logs 9 logs 拷贝拷贝拷贝拷贝/mL/mL & &ALT ALT 2 ULN2 ULN HBV DNA HBV DNA 9 logs 9 logs 拷贝拷贝拷贝拷贝/mL/mL 组组组组 1: n=171: n=17组组组组 2: n=222: n=22组组
15、组组 3: n=353: n=35Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA responseFung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy
16、. APASAL 2009 poster to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster贺普丁贺普丁 基线优化结果基线优化结果符合组符合组1基线参数的患者，基线参数的患者，5年预后最佳：年预后最佳：ALT 复常复常: 88.2% HBV DNA 抑制抑制 4 logs 拷贝拷贝/mL: 76.4% ( 35 拷贝拷贝/mL: 41.2% )HBeAg 血清转化血清转化: 82.4% YMDD 低变异率但低变异率但仍不满意仍不满意: 35.5%Fung JF, Lai Cl, Seto WK
17、, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 posterto select HBeAg-posi
18、tive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster贺普丁贺普丁 基线优选和治疗基线优选和治疗第第4 4周周HBV DNA应答应答第一时间点：第一时间点：4 4周周截点值截点值: : 4 logs 拷贝拷贝/mL/mL达到截点值的组达到截点值的组 1 1 患者患者 ：5/175/17 ( (29.4%29.4%) )Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA respon
19、se Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 posterto select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster贺普丁贺普丁 基线优选和治疗基线优选和治疗第第4 4周周应答应
20、答即治疗过程的进一步优化后治疗即治疗过程的进一步优化后治疗5 5年的结局年的结局所有所有患者均为患者均为 HBV DNAHBV DNA检测不到检测不到 (35 (35 拷贝拷贝/mL)/mL)！所有所有患者均为患者均为 ALT ALT 复常！复常！所有所有患者均实现患者均实现 HBeAg HBeAg 血清转换！血清转换！所有所有患者均无患者均无YMDD YMDD 变异！变异！Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA respon
21、se Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 posterto select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster这个节点过于严格，过于理想化！贺普丁贺普丁 基线优选和基线优选
22、和 第第24周周HBV DNA应答应答第第24周，截点值周，截点值: 3 logs 拷贝拷贝/mL达到截点值的组达到截点值的组 1 患者患者 ：10 / 17 (58.8%)Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HB
23、V DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 posterto select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster贺普丁贺普丁 基线优选和治疗基线优选和治疗第第2424周周应答应答即即治疗过程的进一步优化后治疗过程的进一步优化后5年预后情况年预后情况 60%60% HBV DNA HBV DNA不可检测不可检测不可检测不可检测 (35 (35 拷贝拷贝拷贝拷贝/mL)/mL)
24、80%80% HBV DNA 3 logs copies/mL HBV DNA 3 logs copies/mL 90%90% HBV DNA 4 logs copies/mL HBV DNA 4 logs copies/mL 100% 100% ALT ALT 复常复常复常复常 90%90% HBeAg HBeAg 血清转化血清转化血清转化血清转化 10%10% HBeAg HBeAg仍为阳性的患者出现仍为阳性的患者出现仍为阳性的患者出现仍为阳性的患者出现 YMDDYMDD变异变异变异变异Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of ba
25、seline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-68524周是更好的时间点！贺普丁贺普丁 优化治疗优化治疗方案方案贺普丁优化治疗方案：贺普丁优化治疗方案：HBeAg阳性患者阳性患者完全应答完全应答完全应答完全应答 1000copies/1000copies/mLmL ALTALT2ULN2ULN和和和和HBV DNA10HBV DNA1000copies/10
26、00copies/mLmL54%54%的患者的患者的患者的患者46%46%的患者的患者的患者的患者继续单药治疗继续单药治疗继续单药治疗继续单药治疗并进行耐药监测并进行耐药监测并进行耐药监测并进行耐药监测 选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗1212周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答* *中华感染病杂志 2009；27（4）:255-256贺普丁优化治疗方案：贺普丁优化治疗方案：HBeAg阴性患者阴性患者完全应答 1000copies/mLALTULN和HBV
27、 DNA1000copies/mL81%的患者的患者19%的患者的患者继续单药治疗并进行耐药监测 选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答*中华感染病杂志 2009；27（4）:255-256贺普丁贺普丁 24周理想应答者，长期疗效显著周理想应答者，长期疗效显著Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-po
28、sitive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-6858090100优化的真实结局会怎样？优化的真实结局会怎样？完全应答完全应答完全应答完全应答 1000copies/1000copies/mLmL ALTALT2ULN2ULN和和和和HBV DNA10HBV DNA1000copies/1000copies/mLmL59%59%的患者的患者的患者的患者41%41%的患者的患者的患者的患者继续单药治疗继续单药治疗继续单药治疗继续单药治疗并进行耐药监测并进行耐药监测并进行耐药监测并进行耐药监测 选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开
29、始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗1212周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答* *中华感染病杂志 2009；27（4）:255-25610% 的失的失败患者败患者（LAM耐耐药）的结药）的结局局？LAM耐药后：耐药后：Add on or switch? 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV D
30、NA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。20102010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南耐耐药药救救援援Chen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163对于对于LAM治疗应答不佳患者，治疗应答不佳患者，加用加用ADV较换用较换用ADV疗效显著疗效显著（病毒学应答）（病毒学应答）LAM耐药患者加用耐药患者加用ADV重获持续重获持续病毒学应答病毒学应答 治疗年治疗年治疗年治疗年 (1) (1)病毒学应答病毒学应答病毒学应答病毒学应答 1 12 23 3 4 4 5 5 (n=145)(n=145) (n=1(n=13
31、434) )(n=(n=125125) ) (n= (n=109109) ) ( (n=72)n=72)HBV DNA HBV DNA 60 copy/ml1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 months1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 months(4)(4)rtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assayrtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assayLa
32、mpertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906韩国韩国LAM耐药患者加用贺维力耐药患者加用贺维力比换用比换用ETV疗效更好，耐药率更低疗效更好，耐药率更低 Hyun Woong Lee et al, 2010 APASL, PP14388% HBeAg () , n=81，疗程96周46911521686日本日本LAM耐药患者加用贺维力治疗耐药患者加用贺维力治疗3年：年：耐药率为耐药率为1.6%，87%患者重获持续患者重获持续病毒学应答病毒学应答 Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-3160% HBeAg () , 3
33、1% 肝硬化, n=132中位随访期 28月879932LAM耐药患者加用贺维力治疗耐药患者加用贺维力治疗5年：年：耐药率为耐药率为0%, 95%患者重获持续患者重获持续病毒学应答病毒学应答 S.J.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.95%93%0%HBeAg (-) , n=41研究研究2 2：LAMLAM耐药患者加用耐药患者加用ADVADV明显优于换用明显优于换用ETV 1mgETV 1mgJournal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 1374-1380ALT复常(%)HBV
34、PCR检测不到率(%)6个月6个月12个月P0.05P=0.003P=0.103加用ADV 10mg(n=36)换用ADV 10mg(n=44)ETV 1mg 挽救治疗(n=24)加用ADV换用ADVETV挽救治疗ETV挽救治疗换用ADV加用ADV时序检验 P=0.022时序检验 P0.01Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 1374-1380 加用加用ADV组的组的HBeAg血清转换率显著高于换用血清转换率显著高于换用ADV组和组和ETV1mg组组 加用加用ADV组无一例耐药发生组无一例耐药发生头对头研究血清学转换和耐药率
35、比较头对头研究血清学转换和耐药率比较累积基因型耐药出现率累积基因型耐药出现率优化的真实结局会怎样？优化的真实结局会怎样？完全应答完全应答完全应答完全应答 1000copies/1000copies/mLmL ALTALT2ULN2ULN和和和和HBV DNA10HBV DNA1000copies/1000copies/mLmL59%59%的患者的患者的患者的患者41%41%的患者的患者的患者的患者继续单药治疗继续单药治疗继续单药治疗继续单药治疗并进行耐药监测并进行耐药监测并进行耐药监测并进行耐药监测 选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗选择贺普丁开始治疗1212周：评价病毒学
36、应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答周：评价病毒学应答，排除原发无应答* *中华传染病杂志 2009；27（4）:255-25641% 的应的应答不佳患者答不佳患者的结局？的结局？ 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量及早期应早期应答不佳者答不佳者，宜尽早尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗联合治疗。2010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南尽尽早早联联合合应应答答不不佳佳联合治疗的时机选择联合治
37、疗的时机选择阵地前移阵地前移Santantonio et al, 2002Santantonio et al, 2002积极主动积极主动积极主动积极主动PCRPCRhybridizationhybridizationALTALTHBV DNAHBV DNA病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药突破突破突破突破病毒学病毒学病毒学病毒学生化学生化学生化学生化学6 61212monthsmonthsALTALT耐药管理模式耐药管理模式耐药管理模式耐药管理模式优化治疗模式优化治疗模式优化治疗模式优化治疗模式初始联合模式初始联合模式初始联合模式初始联合模式被动处理被动处
38、理被动处理被动处理LAM加用加用ADV治疗治疗LAM耐药患者耐药患者:基线基线HBV NDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者低水平者的病毒学应答优于基线高水平者月月HBV DNA转阴患者比例（转阴患者比例（%）基线基线HBV-DNA 3-6 log基线基线HBV-DNA6-8 log基线基线HBV DNA8 logp7logHBV HBV DNA7logP=0.0003月月*月月ALT正常的病人正常的病人 (%) *p0.001, *p0.01Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419 贺普丁耐药患者加用贺维力治疗耐药患者加用贺维力治疗:
39、 : 早期加药可预防早期加药可预防ALTALT升高升高相比被动管理耐药相比被动管理耐药主动干预可获得更好的应答主动干预可获得更好的应答贺普丁优化治疗的真实结局贺普丁优化治疗的真实结局HBeAg患者患者HBeAg患者患者41%加用贺维力加用贺维力24周周应答良好的患者应答良好的患者HBV DNA10380%90%100%5年年应答不佳的患者应答不佳的患者HBV DNA103耐药率为耐药率为0持续应答持续应答5年年耐药耐药患者患者10%59%41%贺普丁优化治疗总失败率贺普丁优化治疗总失败率1%HBeAg阳性阳性CHB患者患者“路线图路线图”方案的方案的成本成本-效益效益Lui YYN et al
40、. J Hepatol 2009; 50: S335. Poster 921.治疗方案治疗方案费用费用 (欧元欧元 )HBV DNA 检测不到检测不到(%)增量成本增量成本-效益比效益比 （ICER）(欧元欧元 )HBeAg阳性患者阳性患者替诺福韦单药治疗13,89478.050,437恩替卡韦单药治疗18,27377.075,554拉米夫定优化治疗方案8,82175.528,994替比夫定路线图16,45978.661,216对照组3,65557.7参考总结总结核苷（酸）类似物均可通过基线预测和治疗中监测，采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效通过拉贺普丁米夫定基线优选，24周时的疗效评估，可以提高疗效，同时预防耐药的发生贺普丁优化治疗方案成本效益最高因此，优化治疗的拉米夫定是慢乙肝抗病毒治疗一因此，优化治疗的拉米夫定是慢乙肝抗病毒治疗一线用药线用药
