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1、第六章第六章透皮给药系统透皮给药系统第一节第一节概概述述一、含义一、含义透皮给药系统（透皮给药系统（Transdermaldeliverysystem,TDDS）或透皮治疗系统）或透皮治疗系统（Transdermaltherapeuticsystem,TTS）是指药物以一定的速率）是指药物以一定的速率通过皮肤通过皮肤经毛经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂剂药典定义：药典定义：贴剂系指可粘贴在皮肤上，药贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。状制剂。该制剂有该制剂有背衬层、有（或无）控释膜的
2、药背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏合剂层物贮库、黏合剂层及临用前需除去的及临用前需除去的保保护层。护层。贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。患或不完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面，能将药物输送穿其中用于完整皮肤表面，能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称为为透皮贴剂透皮贴剂。二、透皮给药系统发展概况二、透皮给药系统发展概况1中国中国古代即有局部皮肤用药的软膏剂；古代即有局部皮肤用药的软膏剂；硬膏剂（黑膏药）则兼具内治与外治的作硬膏剂（黑膏药）则兼具内治与外治的作用。用。我国对我国对T
3、DD系统的研究和开发始于系统的研究和开发始于80年代年代初，初，对硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的对硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TDD系统研究和开发已经取得了成果，并系统研究和开发已经取得了成果，并获准生产。获准生产。我国的我国的TDD系统与发达国家相比还存在比较系统与发达国家相比还存在比较明显的差距，特别是工业生产配套水平较明显的差距，特别是工业生产配套水平较低，尚未能形成规模生产能力低，尚未能形成规模生产能力2国外研究近况国外研究近况美国美国1981年第一个年第一个TTS东莨菪碱东莨菪碱TTS上市上市日本和韩国的日本和韩国的TTS研究与开发在亚洲也处于研究与开发在亚洲也处于领先地位
4、。领先地位。专门从事专门从事TTS研究的机构有：研究的机构有：Alza(美国加州）、美国加州）、TheraTech(犹他州犹他州)、TBS（新泽西州）、新泽西州）、Cygnus研究公司研究公司（加州）、（加州）、Conrex制药公司（宾州）、制药公司（宾州）、Pharmed（慕尼黑）、慕尼黑）、Elan（爱尔兰）、国际爱尔兰）、国际TTS工艺研究所（日本）工艺研究所（日本）TTS发展的背景发展的背景1.研究研究新药的难度新药的难度增加，迫使人们进行新增加，迫使人们进行新剂型的开发工作。剂型的开发工作。开发新型药物制剂经费大大降低，时间大开发新型药物制剂经费大大降低，时间大大缩短大缩短2.检测手
5、段的提高检测手段的提高，透皮给药可以定量地，透皮给药可以定量地进行研究，药动学的发展可以确定体内进行研究，药动学的发展可以确定体内外相关性外相关性3.新的医药用新的医药用高分子材料的出现高分子材料的出现，为经皮，为经皮给药制剂的开发提供了物质基础给药制剂的开发提供了物质基础三、透皮给药系统的特点三、透皮给药系统的特点1避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解减避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解减少用药的个体差异。少用药的个体差异。透皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液透皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液2长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，
6、延长给药间隔。改善病人的适应性。次数，延长给药间隔。改善病人的适应性。3维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。4使用方便，可以随时中断给药。使用方便，可以随时中断给药。特别适合于婴儿、老人或不宜服的病人。特别适合于婴儿、老人或不宜服的病人。透皮给药的局限性透皮给药的局限性1皮肤为人体天然的屏障，大部分的药物均皮肤为人体天然的屏障，大部分的药物均难以足够量地透过这道屏障，透皮给药不适难以足够量地透过这道屏障，透皮给药不适合剂量大的药物合剂量大的药物2药物的分子量、极性、熔点均
7、影响药物的药物的分子量、极性、熔点均影响药物的透皮吸收透皮吸收3皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药物有降解作用物有降解作用某些药物在皮肤中有贮留透皮给药某些药物在皮肤中有贮留透皮给药四、适合透皮给药的药物四、适合透皮给药的药物1药效学方面药效学方面：（1）药理作用强和剂量小的药物）药理作用强和剂量小的药物；（2）药物半衰期短、需较长时间连续给药的）药物半衰期短、需较长时间连续给药的药物，特别是慢性疾病的长期治疗药物，特别是慢性疾病的长期治疗；（3）口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、）口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物刺激性大的药物（4）普
8、通药物剂型给药副作用大或疗效不可）普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物靠药物（5）对皮肤无刺激、无过敏性反应的药物）对皮肤无刺激、无过敏性反应的药物2药物的理化性质方面药物的理化性质方面（1）适宜的溶解度，在水和矿物油中的溶解）适宜的溶解度，在水和矿物油中的溶解度最好均在度最好均在1mg/ml以上以上（2）分子量低，大分子难于扩散通过皮肤屏）分子量低，大分子难于扩散通过皮肤屏障障（3）熔点低，以低于）熔点低，以低于85为理想为理想（4）饱和水溶液的）饱和水溶液的pH在在59透皮给药实验已选用的药物透皮给药实验已选用的药物l性激素性激素黄体酮、睾酮黄体酮、睾酮、炔诺、炔诺酮、酮、18-甲基炔
9、诺酮、甲基炔诺酮、雌二醇、前列腺素、雌二醇、前列腺素、加压素、雌孕激素加压素、雌孕激素+黄黄体酮等体酮等l心血管药心血管药硝苯地平、尼群地平、硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、消心痛、氨氯地平、消心痛、硝酸甘油、尼卡地平、硝酸甘油、尼卡地平、普萘洛尔普萘洛尔,可乐定可乐定镇痉剂等等l神经系统药神经系统药毒扁豆碱、吗啡、二氢毒扁豆碱、吗啡、二氢埃托啡、酮洛酸、芬太埃托啡、酮洛酸、芬太尼等尼等l消炎镇痛药消炎镇痛药消炎痛、酮洛芬、氟比消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、双氯芬洛芬、布洛芬、双氯芬酸等酸等l平喘药平喘药妥洛特罗、特布他林等妥洛特罗、特布他林等 解痉剂解痉剂东莨菪碱东莨菪碱已上市已上市TTS
10、品种品种l硝酸甘油硝酸甘油预防心绞痛预防心绞痛Transderm-NitroAlza/Ciba-GeigyNitrodiscSearleNitro-DurKeyDeponitSchwarzPharmaMillistroltape日本科药日本科药l硝心痛硝心痛心肌供血不足心肌供血不足Frandoltape日本山之内日本山之内经两次工艺改进，面积减至经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺激皮肤刺激性大为降低性大为降低l东莨菪碱东莨菪碱晕动症晕动症Transderm-ScopAlza/Ciba-GeigyKimite-Patch韩国韩国MyumMoonl氯压定氯压定降血压降血压Catapress
11、-TTSAlzaCatapress-TTSBoehringerIngeheiml雌二醇雌二醇骨质疏松、更年期症状骨质疏松、更年期症状EstradermCiba-GeigyEstrapak50另附另附1mg炔诺酮片剂炔诺酮片剂12片片Elan/Astra第二节第二节皮肤的结构和生理皮肤的结构和生理角质层角质层化学促渗剂化学促渗剂离子导入技术离子导入技术电致孔技术电致孔技术超声促渗技术超声促渗技术激光促透技术激光促透技术热穿孔技术热穿孔技术脂质体、包合物、微乳、微囊及毫微囊、脂质体、包合物、微乳、微囊及毫微囊、化学方法化学方法物理方法物理方法制剂方法制剂方法第三节第三节改善药物透皮吸收的途径改善药
12、物透皮吸收的途径一、化学透皮促渗剂一、化学透皮促渗剂含义：含义：透皮吸收促渗剂透皮吸收促渗剂（penetrationenhancer,PE），指能可逆地改变皮肤角质层的屏障），指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。理想的促渗剂要求：理想的促渗剂要求：促渗剂的促渗剂的种类种类l亚砜亚砜类类l吡咯烷酮类吡咯烷酮类l月桂氮月桂氮酮及其类似物酮及其类似物l脂肪酸及其酯脂肪酸及其酯l表面活性剂表面活性剂l醇类醇类l多元醇类多元醇类l萜烯萜烯类类l胺及酰胺类胺及酰胺类l磷脂类磷脂类l糖类糖类l氨基酸类氨基酸类l大环化合物类大环化合物类l有
13、机溶剂类有机溶剂类l其他其他一、透皮促进剂一、透皮促进剂-化学方法化学方法亚亚砜类砜类l二二甲基亚砜甲基亚砜60%以上浓度效果较明显以上浓度效果较明显皮肤刺激性较强皮肤刺激性较强作用机制作用机制l使角质层细胞胞内结构蛋白变性使角质层细胞胞内结构蛋白变性l破坏角质层细胞间脂质长链的有序排列，膜破坏角质层细胞间脂质长链的有序排列，膜脂流动性增加脂流动性增加l脱去角质层的脂质、脂蛋白而改变皮肤的物脱去角质层的脂质、脂蛋白而改变皮肤的物理结构理结构l癸基甲基亚砜癸基甲基亚砜极大地克服了极大地克服了DMSO的缺点的缺点皮肤的刺激性、毒性及不良臭味较小皮肤的刺激性、毒性及不良臭味较小对亲水性药物作用强于亲
14、脂性药物对亲水性药物作用强于亲脂性药物作用机制作用机制l能够与角质层蛋白作用，产生水性通能够与角质层蛋白作用，产生水性通道道l与脂质相互作用，增加其流动性与脂质相互作用，增加其流动性月桂氮月桂氮zhuo酮及其类似物酮及其类似物Azone结构中一个长烃链和一个强极性内酰胺基，对于结构中一个长烃链和一个强极性内酰胺基，对于亲水亲水性和亲脂性药物性和亲脂性药物均具有较强的促渗效果均具有较强的促渗效果作用机制作用机制使细胞间脂质排列有序性下降，使细胞间脂质排列有序性下降，流动性增加流动性增加脱去脂质脱去脂质形成孔道，降低药物扩散阻力形成孔道，降低药物扩散阻力增加角质层含水量增加角质层含水量，角质层膨松
15、胀大，细胞间隙扩大，角质层膨松胀大，细胞间隙扩大药物药物在角质层在角质层/基质间的基质间的分配系数增大分配系数增大形成贮库能降低形成贮库能降低脂质双分子层的相转变温度脂质双分子层的相转变温度，使其以，使其以液态存在，流动性增加液态存在，流动性增加与极性溶剂与极性溶剂丙二醇丙二醇并用，产生协同作用。因后者会增并用，产生协同作用。因后者会增加加AzoneAzone在角质层的溶解度在角质层的溶解度有效浓度为有效浓度为0.1-5%0.1-5%皮肤毒性、刺激性很低，化学性质稳定皮肤毒性、刺激性很低，化学性质稳定脂肪酸及其酯脂肪酸及其酯l典型的有典型的有油酸、油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及油酸、油酸或月桂酸的
16、甲酯或乙酯及肉豆蔻酯异丙酯肉豆蔻酯异丙酯(IPM)l作用机制作用机制渗入角质层细胞间脂质中，与其作用，渗入角质层细胞间脂质中，与其作用，影响影响脂质双分子层排列的脂质双分子层排列的密实性和流动性密实性和流动性l油酸常与丙二醇、乙醇并用产生协同作用，油酸常与丙二醇、乙醇并用产生协同作用，后者可增加油酸在角质层的分配量后者可增加油酸在角质层的分配量l油酸常用量油酸常用量20%能产生皮肤损伤能产生皮肤损伤l油酸、月桂酸的酯，多具表面活性作用油酸、月桂酸的酯，多具表面活性作用l肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为常用的渗透促为常用的渗透促进剂，对药物在角质层中有增溶作用，进剂，对药物在角质层中有增
17、溶作用，毒性很低毒性很低表面活性剂表面活性剂l可可分为阳离子型、阴离子型及非离子型分为阳离子型、阴离子型及非离子型l在皮肤表面吸附，与皮肤作用发挥促渗作在皮肤表面吸附，与皮肤作用发挥促渗作用用l促渗效果及对皮肤毒性顺序为：促渗效果及对皮肤毒性顺序为：阴离子型阴离子型阳离子阳离子型型非离子型非离子型l离子型能强烈刺激皮肤，并与角蛋白作用，离子型能强烈刺激皮肤，并与角蛋白作用，损伤皮肤损伤皮肤醇类醇类l常用乙醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇及正辛醇常用乙醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇及正辛醇等等l促渗作用与碳链长度有关促渗作用与碳链长度有关短碳链醇短碳链醇主要增加药物在角质层中的主要增加药物在角质层中的
18、溶解度溶解度，高浓度会引起皮肤刺激，还会使角质层脱脂和脱水高浓度会引起皮肤刺激，还会使角质层脱脂和脱水长链醇长链醇的促渗效果好，可以的促渗效果好，可以脱去角质层的脂质脱去角质层的脂质，或插，或插入角质层结构脂质中间，影响其排列的有序性入角质层结构脂质中间，影响其排列的有序性多元醇多元醇l主要用于皮肤外用制剂和化妆品中作为主要用于皮肤外用制剂和化妆品中作为保保湿剂、水化增强剂湿剂、水化增强剂，促渗作用较弱，促渗作用较弱l主要用作主要用作溶剂溶剂，增加其它渗透促渗剂在角，增加其它渗透促渗剂在角质层中的分配，或减少其刺激性质层中的分配，或减少其刺激性l丙二丙二醇醇(PG)可以增加可以增加Azone、
19、油酸、萜类油酸、萜类的溶解度的溶解度角质保湿剂角质保湿剂吡咯酮类：吡咯酮类：l对亲水性药物作用强于亲水性药物对亲水性药物作用强于亲水性药物l作用机制作用机制低浓度选择性分配进入角蛋白低浓度选择性分配进入角蛋白高浓度影响角质层脂质流动性，并促进药物高浓度影响角质层脂质流动性，并促进药物在角质层的分配在角质层的分配l尿素尿素促进角质层水化，在角质层形成亲水性扩散促进角质层水化，在角质层形成亲水性扩散通道通道常用浓度常用浓度10l十二烷基十二烷基-N,N-二甲氨基乙酯二甲氨基乙酯(DDAA)具生物降解，在皮肤酯酶作用下降解为正十具生物降解，在皮肤酯酶作用下降解为正十二醇二醇l其他如十二烷胺、二甲基甲
20、酰胺等其他如十二烷胺、二甲基甲酰胺等萜（烯）类萜（烯）类l由由挥发油组成的化合物：单萜挥发油组成的化合物：单萜(C10)、倍半萜倍半萜(C15)、双萜、双萜(C20)等等促进药物在角质层的扩散性促进药物在角质层的扩散性破坏角质层细胞间脂质的屏障破坏角质层细胞间脂质的屏障提高组织的电导率，从而打开角质层的极性孔道提高组织的电导率，从而打开角质层的极性孔道增加药物从水性基质中向角质层的分配增加药物从水性基质中向角质层的分配l多是天然物质，其毒性较小，对亲水性和亲水性多是天然物质，其毒性较小，对亲水性和亲水性药物的促渗效果均较好药物的促渗效果均较好l挥发油如桉油精、土荆芥子油、衣兰油、桉树脑挥发油如
21、桉油精、土荆芥子油、衣兰油、桉树脑、d-苎烯等苎烯等有促透皮作用的中药挥发性成分：有促透皮作用的中药挥发性成分：薄荷醇、薄荷脑、小豆寇丙酮提取物川芎薄荷醇、薄荷脑、小豆寇丙酮提取物川芎醚提取物中的蒿本内酯、蛇床内酯、丁烯基醚提取物中的蒿本内酯、蛇床内酯、丁烯基内酯、新蛇床内酯、肉桂醇提物、樟脑、丁内酯、新蛇床内酯、肉桂醇提物、樟脑、丁香挥发油、桉油、姜黄油、高良姜油、花椒香挥发油、桉油、姜黄油、高良姜油、花椒油、细辛油、冰片、杜香帖烯、当归挥发油、油、细辛油、冰片、杜香帖烯、当归挥发油、枫香油、四氢香叶醇、冬青油、茴香油、蛇枫香油、四氢香叶醇、冬青油、茴香油、蛇床子油、透骨香油、土荆芥子油、衣
22、兰油床子油、透骨香油、土荆芥子油、衣兰油在目前该方面的研究中，以辛温解表类中在目前该方面的研究中，以辛温解表类中药及含挥发性成分件药的研究居多。药及含挥发性成分件药的研究居多。 l复合促渗剂复合促渗剂研究发现，按一定比例把部分促渗剂组研究发现，按一定比例把部分促渗剂组合成二元或多元促渗剂，可取得比单一合成二元或多元促渗剂，可取得比单一促渗剂更好的效果。促渗剂更好的效果。一般由一种亲水性一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成分子和一种亲油性分子共同组成。l 天然天然PE和其它和其它PE复配后，可以产生复配后，可以产生高促渗效果。多元复合高促渗效果。多元复合PE也可能具有大也可能具有大高高于
23、单一促进剂的促渗效果。高高于单一促进剂的促渗效果。透皮透皮吸收促渗剂作用机理吸收促渗剂作用机理Barry的脂质的脂质-蛋白分配理论蛋白分配理论(lipid-proteinpartitiontheory):l理论前提理论前提正常情况下药物通过角质层渗透，通过附属器的渗正常情况下药物通过角质层渗透，通过附属器的渗透可以忽略透可以忽略角质层的渗透是限速过程角质层的渗透是限速过程l以下机制一种或几种以下机制一种或几种破坏高度有序排列的角质层结构，破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间增加角质细胞间脂质的流动性脂质的流动性与角质层细胞内蛋白作用与角质层细胞内蛋白作用增加药物、共渗透促进剂、共溶剂分
24、配增加药物、共渗透促进剂、共溶剂分配进入角质层进入角质层二、物理方法二、物理方法离子导入技术离子导入技术l离子导入离子导入法法(Iontophoresis)是通过在皮是通过在皮肤上应用适当的低压直流电而增加药物肤上应用适当的低压直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程分子透过皮肤进入机体的过程l阳离子药物在阳极透过皮肤，阴离子药阳离子药物在阳极透过皮肤，阴离子药物在阴极透过皮肤，中性分子在电渗作物在阴极透过皮肤，中性分子在电渗作用下也能够透过皮肤用下也能够透过皮肤离子导入技术优势：离子导入技术优势：适用被动不能透皮吸收的适用被动不能透皮吸收的药物药物需要精确释放的药物需要精确释放的药物需要脉
25、冲给药或病人自我需要脉冲给药或病人自我控制的药物控制的药物复杂的给药模式：渐高，复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式渐低，变化或是循环方式美国美国Alza公司开发的信用卡大小的经公司开发的信用卡大小的经皮贴片皮贴片E-TRANS包括包括电极、一个电子电极、一个电子调控器和一组电池调控器和一组电池。其中一个电极上有。其中一个电极上有一个药物储库。另一个电极上的一个含一个药物储库。另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来电化学平衡。有盐水的储库被用来电化学平衡。其开发的芬太尼其开发的芬太尼E-TRAN已在美国获已在美国获得认证，其使用方便，患者在按下按钮得认证，其使用方便，患者在按下按钮几分
26、钟内即可感到疼痛减轻。几分钟内即可感到疼痛减轻。超声导入技术超声导入技术(UltrasonicTech)l运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组织运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组织的方法。的方法。l通过超声波的通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱，电阻降低的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮肤的，从而降低药物穿透皮肤的阻力。阻力。l超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。l该法选用药物范围广，透药程度更深。该法选用药物范围广，透药程度更深。空化效应空化效应:指超声作用使媒质中形成气泡指超声作用使媒质
27、中形成气泡,气泡在超气泡在超声波的负压相内迅速增大声波的负压相内迅速增大,又在正压相内被急剧压缩又在正压相内被急剧压缩至崩溃，产生瞬间的高温、高压，发出强大的冲击至崩溃，产生瞬间的高温、高压，发出强大的冲击波，通过物理作用破坏细胞和组织结构。波，通过物理作用破坏细胞和组织结构。超声波导入超声波导入 激光技术激光技术 激光辅助转运（激光辅助转运（LADLAD）技术包括一个电子的、手技术包括一个电子的、手控的设备，按在皮肤上，暴露的治疗部位使用脉冲低控的设备，按在皮肤上，暴露的治疗部位使用脉冲低水平激光水平激光. .。 在在320例例临床实验中，临床实验中，注射前注射前5 5分钟应用分钟应用LAD
28、LAD4%的的利多卡因利多卡因, ,显著降低了注射针头插入的疼痛显著降低了注射针头插入的疼痛. .研究表明，将皮肤反复露于激光中研究表明，将皮肤反复露于激光中100次以上次以上，在表皮上融化角质层，皮肤的透过性将增加，在表皮上融化角质层，皮肤的透过性将增加100倍倍以上。激光促进药物透皮吸收是一种很有潜力的促透以上。激光促进药物透皮吸收是一种很有潜力的促透方法方法激光技术激光技术 微针技术微针技术 微微米米尺尺寸寸的的针针能能够够戳戳入入皮皮肤肤表表面面，形形成成孔孔的的大大小小足足够够分分子子进进入入而而又又防防止止引引起起痛痛觉或重大损害。觉或重大损害。体体内内试试验验显显示示，皮皮肤肤内
29、内插插入入微微针针能能使使小小分分子子药药物物，高高分分子子药药物物和和纳纳米米粒粒按按大大小小顺顺序增加渗透性。序增加渗透性。用于药物传递的微针通常长度不超过用于药物传递的微针通常长度不超过150微米微米，针尖直径小于，针尖直径小于20微米微米，微针插，微针插入皮肤穿透角质层但不穿透真皮层，不会入皮肤穿透角质层但不穿透真皮层，不会触及神经，因此可以实现无痛给药；触及神经，因此可以实现无痛给药；微针阵列通过在皮肤上打开微型孔，使生微针阵列通过在皮肤上打开微型孔，使生物大分子药物或亲水性强的药物容易透过物大分子药物或亲水性强的药物容易透过皮肤扩散，能够皮肤扩散，能够解决生物大分子给药难的解决生物
30、大分子给药难的现状。现状。放样器 亚甲兰5无针注射系统无针注射系统(JetInj.System)利用利用高压动力，高压动力，如弹簧或气体弹筒（如弹簧或气体弹筒（N2等超等超高速流体）高速流体）通过对通过对固体粒子进行加速固体粒子进行加速，使，使药物粉末药物粉末穿透角质层释放穿透角质层释放到表皮和真皮表到表皮和真皮表面，此系统的最大特点是无需在角质层上面，此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内。体内。电致孔导入技术电致孔导入技术(ElectroporationTech.)采用瞬时采用瞬时(ms或或 s)高脉冲电压在细胞膜等脂质
31、高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，增加细增加细胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的一种技胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的一种技术。术。Bommannan等用电压等用电压1000V，持续时间持续时间5min的电脉冲在药物离子导入前单次使用，可的电脉冲在药物离子导入前单次使用，可使醋酸促黄体生成素释放激素（使醋酸促黄体生成素释放激素（LHRH）的透皮的透皮速率速率5倍于单纯的离子导入，比被动扩散高倍于单纯的离子导入，比被动扩散高30倍。倍。三、制剂技术三、制剂技术环糊精环糊精l环环糊精及衍生糊精及衍生2-羟丙羟丙基基-环糊精环糊精l
32、常与脂肪酸和丙二醇并用常与脂肪酸和丙二醇并用将亲脂性药物包合，可提高药物的溶解度，并将亲脂性药物包合，可提高药物的溶解度，并将药物传递到皮肤表面将药物传递到皮肤表面而对于水溶性药物而对于水溶性药物,利用具有表面活性的烷基化利用具有表面活性的烷基化环糊精环糊精,可使能磊降低，透皮吸收增加。可使能磊降低，透皮吸收增加。 新型脂质体新型脂质体-传递体传递体，transfersomesl其结构为囊泡形其结构为囊泡形l变形能力比普通脂质体大变形能力比普通脂质体大5个数量级个数量级l可穿过自身大小可穿过自身大小1/5的小孔的小孔l高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤l可转运各种极性
33、及分子量的药物透过皮肤可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤新型脂质体新型脂质体-醇（脂）质体醇（脂）质体-含醇脂质体含醇脂质体胰岛素的经皮给药一直是制剂研究的难点胰岛素的经皮给药一直是制剂研究的难点将胰岛素制成含醇脂质体，正常大鼠、将胰岛素制成含醇脂质体，正常大鼠、糖尿病大鼠应用后都显著降低了血糖，平台糖尿病大鼠应用后都显著降低了血糖，平台期可维持期可维持8h。l微乳微乳l微乳是粒径为微乳是粒径为10-1000nm的乳滴的乳滴分散在另一种液体中形成的透明胶体分分散在另一种液体中形成的透明胶体分散系统。能提高药物载体的热力学活性，散系统。能提高药物载体的热力学活性，促进药物透过角质层促进药物透过
34、角质层。l、lSchwarz等采用微乳作为安定透皮给等采用微乳作为安定透皮给药载体，其透皮吸收速率很大，可达最药载体，其透皮吸收速率很大，可达最佳的治疗稳态浓度。佳的治疗稳态浓度。l酶抑制剂酶抑制剂l选用酶抑制剂是对肽和蛋白质类药物透选用酶抑制剂是对肽和蛋白质类药物透皮吸收的有效方法皮吸收的有效方法,l同时使用离子导入法和蛋白酶抑制剂同时使用离子导入法和蛋白酶抑制剂,就就能显著增加肽和蛋白质类药物的透皮率。能显著增加肽和蛋白质类药物的透皮率。第四节第四节药物透皮吸收的实验研究技术药物透皮吸收的实验研究技术l体外透皮实验体外透皮实验皮肤模型皮肤模型动物皮肤动物皮肤l在体透皮实验在体透皮实验动物模
35、型的比较研究动物模型的比较研究给药方法给药方法测定技术测定技术一、体外一、体外透皮透皮扩散试验扩散试验l透皮透皮扩散实验装置扩散实验装置水平式扩散池水平式扩散池Valia-Chien池池立式扩散池立式扩散池Franz扩散池扩散池流通流通池池l吸收介质选择吸收介质选择：介质应该能够介质应该能够模拟体液。模拟体液。最简单的接收介质是最简单的接收介质是生理盐水或生理盐水或PH7.5磷磷酸盐缓冲酸盐缓冲(在长时间的透皮实验中，可酌加少在长时间的透皮实验中，可酌加少量不影响测定的防腐剂量不影响测定的防腐剂)如如生理盐水等对某些药物的溶解性能很差生理盐水等对某些药物的溶解性能很差，在扩散进行一段时间后即达
36、饱和或者趋向饱在扩散进行一段时间后即达饱和或者趋向饱和，使透皮过程停止或减慢。对此，就必须和，使透皮过程停止或减慢。对此，就必须选择适宜的选择适宜的溶解性更好的系统。溶解性更好的系统。例如例如40PEG400，不同浓度的乙醇、不同浓度的乙醇、甲醇、异丙醇水溶液等，或者不断更甲醇、异丙醇水溶液等，或者不断更换新鲜的接收介质。换新鲜的接收介质。可加入表面活性剂溶液等可加入表面活性剂溶液等药物溶液（供给液）药物溶液（供给液）无论使用何种溶液，均应注意实验时间内供给无论使用何种溶液，均应注意实验时间内供给室溶液的浓度应还大于接收液浓度室溶液的浓度应还大于接收液浓度(至少至少10倍以倍以上上)，并维持恒
37、定的浓度梯度，并维持恒定的浓度梯度对于大多数药物，一般可选择其对于大多数药物，一般可选择其饱和水溶液饱和水溶液作为扩散液作为扩散液，可加入数粒，可加入数粒固体药物结晶固体药物结晶以维持扩以维持扩散液的饱和。散液的饱和。如药物的水溶解度太小，也可以采用其它一如药物的水溶解度太小，也可以采用其它一些溶剂系统，如丙二醇、乙醇的水溶液等，但这些溶剂系统，如丙二醇、乙醇的水溶液等，但这些溶剂本身可能对药物的渗透有促进作用。些溶剂本身可能对药物的渗透有促进作用。皮肤种类选择皮肤种类选择l人体皮肤人体皮肤是经皮给药研究的最理想样品，是经皮给药研究的最理想样品，l动物皮肤动物皮肤：家兔、大鼠、豚鼠、小鼠、乳：
38、家兔、大鼠、豚鼠、小鼠、乳猪、裸鼠等。裸鼠是常用的动物模型，无猪、裸鼠等。裸鼠是常用的动物模型，无需去毛处理，需去毛处理，l人工膜：人工膜：如微孔滤膜、各种聚合物膜和多如微孔滤膜、各种聚合物膜和多层复合膜层复合膜皮肤的分离技术与贮存皮肤的分离技术与贮存自活体取得的皮肤样品，如不立即用于实自活体取得的皮肤样品，如不立即用于实验，可真空包装后置验，可真空包装后置20保存，临用前保存，临用前取出，根据研究目的分别处理。取出，根据研究目的分别处理。 人体皮肤和无毛小鼠皮肤无需脱毛处人体皮肤和无毛小鼠皮肤无需脱毛处理，其它一些长毛动物的皮肤，根据不同理，其它一些长毛动物的皮肤，根据不同要求，可分别进行脱
39、毛或剃毛，但必须注要求，可分别进行脱毛或剃毛，但必须注意不损伤角质层，经去毛的动物皮肤立即意不损伤角质层，经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗，除去脂肪层，置以生理盐水淋洗，除去脂肪层，置4生生理盐水中保存备用。如有必要，可加新洁理盐水中保存备用。如有必要，可加新洁尔灭等抑菌。尔灭等抑菌。l全皮的制备全皮的制备是去除脂肪层、皮下组织，仅保留角质层、是去除脂肪层、皮下组织，仅保留角质层、生长表皮和真皮的皮肤，一般可用手术植生长表皮和真皮的皮肤，一般可用手术植皮刀进行分离。皮刀进行分离。l表皮的制备表皮的制备将去除脂肪层的皮肤置将去除脂肪层的皮肤置60左右的水左右的水浴中约浴中约45s迅即取出，展平
40、在吸水纸上，迅即取出，展平在吸水纸上，用锋利刀刃在表皮上划出小口，从裂口用锋利刀刃在表皮上划出小口，从裂口处用指尖压迫在皮肤上仔细推进即可将处用指尖压迫在皮肤上仔细推进即可将表皮剥离。表皮剥离。该项操作在人体皮肤上较易进行，角质层该项操作在人体皮肤上较易进行，角质层较薄及毛发较多的皮肤操作比较困难。较薄及毛发较多的皮肤操作比较困难。l角质层的制备角质层的制备将上法制得的表皮小心漂浮在含有将上法制得的表皮小心漂浮在含有胰胰酶的碱性酶的碱性溶液液面，室温放置溶液液面，室温放置24h，用生用生理盐水漂洗去内侧消化的粘液理盐水漂洗去内侧消化的粘液(必要时用必要时用柔软吸水纸轻轻揩擦内侧柔软吸水纸轻轻揩
41、擦内侧)即得。即得。市售胰酶的活力相差很大，故其浓度及市售胰酶的活力相差很大，故其浓度及消化时间需视活力及皮肤来源而定。应消化时间需视活力及皮肤来源而定。应予注意，消化时间过长以及与角质层的予注意，消化时间过长以及与角质层的接触都可能使角质层受损。接触都可能使角质层受损。无角质层皮肤的制备无角质层皮肤的制备全皮和表皮都可用于无角质层皮肤全皮和表皮都可用于无角质层皮肤的制备，将全皮或表皮固定在玻板上，的制备，将全皮或表皮固定在玻板上，用用压敏胶压敏胶与皮肤外侧贴合并压迫，然后与皮肤外侧贴合并压迫，然后撕去胶带，重复粘贴和剥离约撕去胶带，重复粘贴和剥离约2030次，次，可将角质层悉数剥离。应注意，
42、每个样可将角质层悉数剥离。应注意，每个样品剥离的操作和次数应平行一致。品剥离的操作和次数应平行一致。二、在体透皮吸收试验二、在体透皮吸收试验 包括包括体液分析、组织检查法、生理反应法和表面体液分析、组织检查法、生理反应法和表面消失法消失法。体液分析方法是根据药物透皮吸收的原理，将体液分析方法是根据药物透皮吸收的原理，将药膏涂在机体皮肤上，在不同间隔时间测定血、尿、药膏涂在机体皮肤上，在不同间隔时间测定血、尿、粪中药物的含量，观察药物的透皮吸收情况。粪中药物的含量，观察药物的透皮吸收情况。组织检查法是利用检查组织及其切片以测定某些组织检查法是利用检查组织及其切片以测定某些药物应用于皮肤后所产生对
43、局部组织的影响作用。药物应用于皮肤后所产生对局部组织的影响作用。生理反应法是根据生理作用，测定药物产生局部生理反应法是根据生理作用，测定药物产生局部或全身作用的时间与程度。或全身作用的时间与程度。表面消失法是根据药物应用于皮肤上后渗透进入表面消失法是根据药物应用于皮肤上后渗透进入皮肤，继而被吸收进入体循环，皮肤表面药物量不皮肤，继而被吸收进入体循环，皮肤表面药物量不断减少的原理。断减少的原理。 第五节第五节 透皮给药系统的基本透皮给药系统的基本类型与制备类型与制备一、常用聚合物材料一、常用聚合物材料（一）聚合物和骨架聚合物（一）聚合物和骨架聚合物1乙烯乙烯醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物(ethy
44、lenevinylacetatecopolymer.EVA)2聚氯乙烯聚氯乙烯(PolyvinyichloridePVC)3聚丙烯聚丙烯(plypropylene.PP)4醋酸纤维素醋酸纤维素(celluloseacetate，CA)5硅橡胶硅橡胶(siliconerubber)(二二)压敏胶压敏胶压敏胶压敏胶(pressuresensitivieadhesive，PSA)是是是指那些在较微压力下即可实现粘贴又容易剥离是指那些在较微压力下即可实现粘贴又容易剥离的一类胶粘材料。的一类胶粘材料。1聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯类压敏胶(PIB)2丙烯酸类压敏胶丙烯酸类压敏胶3硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶（三
45、）防粘材料（三）防粘材料：粘胶层的保护：粘胶层的保护（四）药库材料（四）药库材料：单一，多种材料的软膏、水凝胶、：单一，多种材料的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯溶液等，如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时醇等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。可以是药库材料。二、常见经皮制剂类型与制法二、常见经皮制剂类型与制法膜控释型膜控释型粘胶分散型粘胶分散型骨架扩散型骨架扩散型微贮库型微贮库型经皮经皮制剂分类制剂分类1 1 膜控型透皮给药系统：膜控型透皮给药系统：其结构有其结构有5 5层：背衬层、药物贮库层、释药膜、粘胶层
46、、层：背衬层、药物贮库层、释药膜、粘胶层、保护层。保护层。药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成，或是中涂布而成，或是混悬于粘稠流体混悬于粘稠流体如硅油或如硅油或半固体半固体软膏基质软膏基质中，由微孔或无孔控释膜限速释药。中，由微孔或无孔控释膜限速释药。 最早应用该技术的是最早应用该技术的是GibaGiba制药厂制药厂TransdermTransderm- -NitroNitro系统。系统。lReservoirl背衬层背衬层（铝箔）（铝箔）l药物、压敏胶、分散媒等药物、压敏胶、分散媒等药物贮库层药物贮库层l控释膜控释膜保护膜保护膜l压敏胶、药物压敏胶
47、、药物胶粘层胶粘层涂布涂布l热合或粘合热合或粘合切割切割包装包装l2 2 粘胶剂控释型透皮给药系统粘胶剂控释型透皮给药系统： 与膜控型透皮给药系统不同之处在于与膜控型透皮给药系统不同之处在于没有控释膜没有控释膜，药物释放的速度由压敏胶层，药物释放的速度由压敏胶层控制，因而制备简单，成本低，同时可以控制，因而制备简单，成本低，同时可以防止膜控型透皮给药系统的控释膜损害所防止膜控型透皮给药系统的控释膜损害所造成的药物造成的药物“倾卸倾卸”。 一种商品名为一种商品名为FrandolFrandol tape tape的硝酸异的硝酸异山梨酯透皮给药系统即属此类结构。山梨酯透皮给药系统即属此类结构。 可制
48、成多层。可制成多层。lSingle-layerDrug-in-Adhesive（粘胶分散型）粘胶分散型）lMulti-layerDrug-in-Adhesivel压敏胶压敏胶混合、涂布混合、涂布l粘胶层粘胶层1粘胶层粘胶层2l背衬膜背衬膜混合、涂布混合、涂布保护膜保护膜压敏胶、药物、致孔剂压敏胶、药物、致孔剂l叠合叠合切割切割包装包装l 3 3 骨架控释型透皮给药系统骨架控释型透皮给药系统： 将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，制成制成有一定面积和厚度的药物贮库有一定面积和厚度的药物贮库( (药膜药膜) )，含含药的聚合物骨架起控释作用。可药膜周围与背药的聚
49、合物骨架起控释作用。可药膜周围与背衬侧涂上粘胶层。衬侧涂上粘胶层。l 国产的控释型透皮给药系统多为此类，美国产的控释型透皮给药系统多为此类，美国国KeyKey制药公司的制药公司的Nitro-Nitro-DurgDurg系统属于此类型。系统属于此类型。 Matrixl亲水胶亲水胶药物药物浇铸冷却浇铸冷却（PVP、PVA等）等）水溶液水溶液含药胶含药胶丙二醇、水等丙二醇、水等l切割切割背衬膜背衬膜压敏胶压敏胶保护膜保护膜l凝胶凝胶圆片圆片复合复合包装包装l4 4 微贮库控释型透皮给药系统微贮库控释型透皮给药系统： 兼具膜控制型和骨架型的特点。药物贮库为兼具膜控制型和骨架型的特点。药物贮库为药物固体
50、分散在药物固体分散在亲水性亲水性聚合物中，然后再均匀分聚合物中，然后再均匀分散于散于亲脂性亲脂性硅酮弹性体中，形成弹性体，硅酮弹性体中，形成弹性体，内含有内含有无数液体微室的药物贮库无数液体微室的药物贮库。 美国美国SearlSearl制药公司的制药公司的NitrodiscNitrodisc系统便是此系统便是此类控释型透皮给药系统。类控释型透皮给药系统。l聚氧硅烷或其单体、交联剂、粘度调节剂聚氧硅烷或其单体、交联剂、粘度调节剂药物、水药物、水、PEG溶液或混悬液溶液或混悬液l混合或聚合成型混合或聚合成型保护层保护层铝箔、压敏胶铝箔、压敏胶涂布涂布粘胶层粘胶层分割分割复合复合复合复合包装包装贴剂
51、制备举例贴剂制备举例可乐定贴剂可乐定贴剂可乐定贴剂是由美国可乐定贴剂是由美国Alza公司研制的膜控型经皮给药制剂，商公司研制的膜控型经皮给药制剂，商品名为品名为Catopres-TTS，由背衬层、药库层、控释膜层、粘，由背衬层、药库层、控释膜层、粘附层及覆盖层组成。附层及覆盖层组成。【处方处方】组分组分药库层药库层(%)粘附层粘附层(%)聚异丁烯聚异丁烯MML-1005.25.7聚异丁烯聚异丁烯LM-MS6.57矿物油矿物油10.411.4可乐定可乐定2.90.9庚烷庚烷7575【制备工艺制备工艺】按药库层处方量称取可乐定、矿物油和庚烷于按药库层处方量称取可乐定、矿物油和庚烷于匀浆机中，在匀浆
52、机中，在5,000-10,000rpm条件下搅拌条件下搅拌10min，将高、，将高、低分子量聚异丁烯加入其中，低速混合至完全溶解，药物粒低分子量聚异丁烯加入其中，低速混合至完全溶解，药物粒子均匀混悬在胶浆中。将上述药库基质均匀铺在子均匀混悬在胶浆中。将上述药库基质均匀铺在100m厚的厚的铝塑膜上，自然干燥一夜，然后在铝塑膜上，自然干燥一夜，然后在60下烘下烘15min制得厚约制得厚约50m的药库层。的药库层。按按粘附层粘附层的处方量、采用相同的方法制备粘的处方量、采用相同的方法制备粘附层基质，并均匀地铺在附层基质，并均匀地铺在125m厚的硅纸厚的硅纸上，制得厚约上，制得厚约50m的粘附层。的粘
53、附层。以微孔以微孔聚丙烯膜聚丙烯膜为为控释膜控释膜，将，将25m厚的控厚的控释膜复合到粘附层上，再将药库层复合到释膜复合到粘附层上，再将药库层复合到控释膜的另一面，切成面积为控释膜的另一面，切成面积为1.1cm2的的圆块。圆块。控释膜控释膜粘附层，含药粘附层，含药药库层药库层背衬层？背衬层？三、膜的加工、复合与成型三、膜的加工、复合与成型1膜材的加工方法膜材的加工方法分溶液分溶液涂布法和热熔加工法涂布法和热熔加工法。溶液涂布法比较简单适合于实验室小量溶液涂布法比较简单适合于实验室小量制备，但不是大生产的可靠方法，且造制备，但不是大生产的可靠方法，且造成环境污染和劳动保护等一系列问题。成环境污染
54、和劳动保护等一系列问题。2膜材的复合和成型膜材的复合和成型主要可分三种类型：主要可分三种类型：涂膜涂膜复合工艺，复合工艺，充填充填热合工艺，热合工艺，骨架粘合骨架粘合工艺。工艺。第六节第六节 透皮贴剂的质量量评价透皮贴剂的质量量评价一、体外评价一、体外评价1外观外观 应完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光应完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利的边缘。滑，无锋利的边缘。2重量差异重量差异贴剂的重量差异应符合下列规定。贴剂的重量差异应符合下列规定。检查法：检查法：除另有规定外，取贴剂除另有规定外，取贴剂20片，精密称定，片，精密称定，求得平均重量，再分别称定每片的重量，每片与平均重求
55、得平均重量，再分别称定每片的重量，每片与平均重量相比较，超过量相比较，超过5%的不得多于的不得多于2片，不得有片，不得有1片超出限片超出限度度1倍倍%。中药药剂学 云南中医学院重点课程3.3.粘附性：贴剂照黏附性测定法第二、第三法测定粘附性：贴剂照黏附性测定法第二、第三法测定持粘持粘力与剥离强度。力与剥离强度。 附：附： 三种粘性指标：初粘力三种粘性指标：初粘力、持粘力与剥离强度、持粘力与剥离强度 1 1）初粘力初粘力的测定（的测定（ XEXE黏附力测定第一法）黏附力测定第一法） -滚球试验滚球试验初粘力：初粘力：是指是指TDS TDS 系统在较小压力下贴附在被粘物上的系统在较小压力下贴附在被
56、粘物上的能力。或对表面的快速粘贴能力。能力。或对表面的快速粘贴能力。滚球试验滚球试验：测定一直径为一定大小的钢球沿一定角度斜：测定一直径为一定大小的钢球沿一定角度斜板从粘胶面滚落的距离。板从粘胶面滚落的距离。 所用钢球越大或滚落距离越小，则表面粘性越高所用钢球越大或滚落距离越小，则表面粘性越高中药药剂学 云南中医学院重点课程滚球试验滚球试验-初粘力初粘力180度剥离试验度剥离试验持粘力试验持粘力试验中药药剂学 云南中医学院重点课程2 2）持粘力持粘力的测定（的测定（ XEXE黏附力测定第二法）黏附力测定第二法） 测定其测定其内聚力内聚力 贴剂膏面朝不锈钢板面并贴紧，不锈钢板垂直方向放贴剂膏面朝
57、不锈钢板面并贴紧，不锈钢板垂直方向放置，并于贴剂下方置，并于贴剂下方加载法码加载法码，测定贴剂，测定贴剂位移的距离或位移的距离或脱落时间脱落时间。3 3）剥离强度剥离强度的测定（的测定（ XEXE黏附力测定第三法）黏附力测定第三法） ：测定：测定剥离角度为剥离角度为180180的剥离力的剥离力 将贴剂膏面朝上固定于不锈钢板上，其上覆以聚酯薄将贴剂膏面朝上固定于不锈钢板上，其上覆以聚酯薄膜压紧，测定膜压紧，测定20-40min20-40min后系测定以后系测定以180180角并以角并以30030010 10 mmmmminmin的速度从贴剂膏面上撕下聚酯薄膜的力的速度从贴剂膏面上撕下聚酯薄膜的力
58、中药药剂学 云南中医学院重点课程l3.含量均匀度含量均匀度透皮贴剂照含量均匀度检查法测定透皮贴剂照含量均匀度检查法测定(中国药典中国药典2005年版二部附录年版二部附录E)，限度应为，限度应为25%。凡检。凡检查含量均匀度的制剂，查含量均匀度的制剂，一般不再检查重量差异。一般不再检查重量差异。l4.释放度释放度l透皮贴剂照释放度测定法检查透皮贴剂照释放度测定法检查(中国药典中国药典2005年版二部附录年版二部附录D第三法第三法)，应符合规定。，应符合规定。l5.微生物限度微生物限度除另有规定外，贴剂照微生物检查除另有规定外，贴剂照微生物检查法（法（中国药典中国药典2005年版一部附录年版一部附录XC）检查，）检查，应符合规定。应符合规定。 中药药剂学 云南中医学院重点课程（二）体外经皮渗透性的测定（二）体外经皮渗透性的测定（三）体内评价（三）体内评价皮肤的毒性和刺激性试验；皮肤急性毒性试皮肤的毒性和刺激性试验；皮肤急性毒性试验；皮肤长期毒性试验验；皮肤长期毒性试验皮肤过敏试验皮肤过敏试验 1.1.生物利用度的测定生物利用度的测定2.2.体外相关性的研究体外相关性的研究中药药剂学 云南中医学院重点课程
