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1、病毒性肝炎viral hepatitis2021/2/61触目惊心的数字l我国是病毒性肝炎高发区,全世界HBsAg携带者约3.5亿，中国约1.2亿，现有慢性乙型肝炎病人3000多万l10-20%转变为肝硬化l每年因肝病死亡的病人30多万l每年用于肝病治疗的费用500多亿l仅上海地区就有约70万乙肝病毒无症状携带者l我国是病毒性肝炎高发区,全世界HBsAg携带者约3.5亿，中国约1.2亿，现有慢性乙型肝炎病人3000多万l10-20%转变为肝硬化l每年因肝病死亡的病人30多万l每年用于肝病治疗的费用500多亿l仅上海地区就有约70万乙肝病毒无症状携带者l我国是病毒性肝炎高发区,全世界HBsAg携
2、带者约3.5亿，中国约1.2亿，现有慢性乙型肝炎病人3000多万l10-20%转变为肝硬化l每年因肝病死亡的病人30多万l每年用于肝病治疗的费用500多亿l仅上海地区就有约70万乙肝病毒无症状携带者2021/2/62病毒性肝炎概况定义定义 由多种肝炎病毒所致的一组以肝损害为主的常见的传染病。2021/2/63甲、乙、丙、丁、戊 五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。病原学病原学2021/2/64乙型肝炎病毒示意图乙型肝炎病毒示意图表面抗原表面抗原e 抗原抗原HBV DNADNA 多聚酶多聚酶2021/2/68HBV病毒基因组结构及编码蛋白2021/2/610Pre-S1Pre-S2HBsAgHB
3、eAg HBcAgHBVDNADNA-P2021/2/612溶解溶解内质网内质网HBV-DNA 双链双链负链翻译负链翻译合成核心蛋白合成核心蛋白逆转录酶作用下合成负链逆转录酶作用下合成负链装配成装配成完整颗粒完整颗粒DNA 超螺旋超螺旋HBV 复制2021/2/614HBsAg 被膜被膜部分双链部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒病毒颗粒颗粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒病毒颗粒颗粒mRNAcccDNADNA 多聚酶多聚酶被包裹的前基被包裹的前基因组因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000乙型肝炎病毒的复制逆转录酶逆转录酶共价密环 DNA2021/
4、2/615慢性乙肝感染的自然史慢性乙肝感染的自然史急性感染急性感染慢性携带者慢性携带者慢性携带者慢性携带者痊愈痊愈痊愈痊愈3050 年年慢性肝慢性肝炎炎病情稳定病情稳定病情稳定病情稳定病情进展病情进展病情进展病情进展肝硬化肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌肝癌死亡死亡Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化( (死亡死亡死亡死亡) )2021/2/616 慢性慢性HBVHBV感染感染 肝失代偿肝失代偿 非急性非急性 携带者状况携带者状况 死亡死亡 / 肝移植肝移植 0.1 *2
5、4*24 *26 * % / 年年HBeAg (+)HBV-DNA (+)30-40%60-70%肝硬化肝硬化肝癌肝癌 HCCactive 急性肝炎急性肝炎 2021/2/617 病人病人存活率存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年年乙肝肝硬化的五年存活率乙肝肝硬化的五年存活率代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55% De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 16302021/2/618慢乙肝的病情慢乙肝的病情发展发展免疫免疫耐受期耐受期免疫免疫清除期清除期Anti-HBeImmunity病毒重新激
6、活病毒重新激活HBeAg+HBeAg- and anti-HBe+病毒复制病毒复制 期期病毒不复制病毒不复制 期期重新复制重新复制 /重新激活期重新激活期血清转换血清转换发生前发生前 C 区病毒变异区病毒变异HBVDNAALT2021/2/6192021/2/6212021/2/6222021/2/623HBV 和 HCV 特点HBVl双链双链 DNA 病毒病毒l嗜肝嗜肝 DNA 病毒病毒l4 个开放读框个开放读框 l高病毒血症高病毒血症l高感染性高感染性 l与宿主基因整合与宿主基因整合l无细胞毒性无细胞毒性HCVl单链单链 RNA 病毒病毒l黄病毒科黄病毒科l1 个开放读框个开放读框 l低病
7、毒血症低病毒血症l低感染性低感染性 l不与宿主基因整合不与宿主基因整合l细胞毒性细胞毒性 (?)2021/2/624传染源: 患者、隐性感染者-甲肝、戊肝 患者、病原携带者-乙、丙、丁肝传播途径： 消化道传播-甲、戊肝 密切接触、血液血制品及针刺 母婴传播-乙、丙、丁肝流行病学2021/2/625HBV 携带者全球性流行携带者全球性流行HBs Ag 携带者的流行10%少见HCC 每年发病率每年发病率每 100,000 人1-33-1010-150少见HBV 携带者地理分布与肝细胞癌(HCC)发病率2021/2/626HCV 感染:“现状”l全球性流行 3% (1.7亿人口)1l慢性化的危险性
8、75%85%2l疾病早期肝纤维化的发生率 低l肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2l肝硬化相关性病死率 1%5%/年3l肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2的发生率1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.2021/2/627传播方式传播方式: 围产期围产期 性接触性接触 血液和血制品血液和血制品 器官器官 / 组织移植组织移植 未知方式未知方式发展为
9、慢性发展为慢性 HBV 的个体危险因素的个体危险因素: 免疫低下免疫低下 3 岁以下的婴儿岁以下的婴儿 新生儿期的垂直传播新生儿期的垂直传播传播方式2021/2/628发病原理发病原理免疫机制免疫机制在肝炎的发生与在肝炎的发生与病毒的清除中发挥重要作用病毒的清除中发挥重要作用2021/2/629直接的抗病毒作用2021/2/630TH0TH1TH2IL-4IL-5IL-2INF-T辅助细胞作用+2021/2/6312021/2/6322021/2/633甲肝:可能是通过机体的免疫反应,特别是细胞毒性T细胞对感染病毒肝细胞的攻击而损伤肝细胞。干扰素系统、NK细胞及中和抗体对控制感染过程起重要作用
10、。无慢性。发病原理和病理解剖发病原理和病理解剖2021/2/634乙肝: 目前认为,病毒激发机体免疫应答并启动自身免疫反应是肝细胞病变的原因。1、机体免疫应答靶抗原：HBcAg、HLA 2021/2/635效应细胞:T细胞。 CTL细胞需双识别靶抗原(HBcAg、HLA-I),分泌穿孔素和颗粒酶，引起靶细胞膜溶解。Th由HLA-II限制;可产生多种淋巴因子。2021/2/636TcHLAHBcAg肝细胞肝细胞2021/2/637调节因子:对Tc有调节作用的有：Th、Ts、白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等。 内毒素、Shwartzman反应、FAS等。2021/2/6382、自身免疫引起的肝损伤
11、肝细胞浆膜抗原至少有两种: 肝细胞膜抗原(LMAg) 肝细胞膜特异性脂蛋白 （LSP）,机体产生抗LSP。2021/2/639 综上所述,不同的免疫反应导 致不同临床类型的肝炎。 急性可恢复性肝炎-免疫功能正常 无症状携带者（ASC）-免疫耐受 慢性肝炎-免疫低下、不完全免疫受、 HBV基因突变 重型肝炎 超敏反应2021/2/640丙肝: 免疫损伤可能是肝细胞损伤的主要因素。HCV感染的直接致病作用可能也是致病因素之一。2021/2/641 HCV感染易慢性化（50%）,可能与下列因素有关:1、HCV基因变异2、低水平感染，且抗原表达弱，血清、中和抗体水平低。3、与基因型有关：我国多为II型
12、，复制水平高，对IFN治疗反应差。4、HCV为泛嗜性，不易清除。5、与机体免疫功能紊乱有关。2021/2/642丁肝: 目前多认为HDV有直接致病作用,宿主免疫反应也可能参与。戊肝： 不清楚。可能类似甲肝。2021/2/643重症肝炎发病机制2021/2/644抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）2021/2/648慢性肝炎分级、分期标准慢性肝炎分级、分期标准炎症活动度（炎症活动度（G）纤维化程度（纤维化程度（S）级 汇管区及周围 小叶0 无炎症 无炎症1 汇管区炎症 变性及少数点、灶状坏死灶 2轻度PN 变性、点、灶状坏死或3 嗜酸性小体 3 中度PN 变性、融合坏死或见BN4 重度PN
13、 BN范围广,多小叶坏死期 纤维化程度0 无1.1、汇管区纤维化扩大,局限窦2. 周及小叶内纤维化 2、 汇管区周围纤维化，纤维间隔 形成，小叶结构保留1.3、纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4 早期肝硬化PN 碎屑状坏死 BN 桥接坏死2021/2/651潜伏期:甲肝 1545天 乙肝 28160天 丙肝 3083天 丁肝 420周 戊肝 1675天分型： 病原学分型 甲、乙、丙、丁、戊等临临 床床 表表 现现2021/2/652临床分型 急性 黄疸型病毒性肝炎 无黄疸型病毒性肝炎 慢性 轻、中、重度 重型 急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎 淤胆型 肝炎肝硬化 代偿性肝硬化 失代偿
14、性肝硬化 2021/2/653急性肝炎1、急性无黄疸型流行病学资料（密切接触、注射等）症状 乏力;消化道症状体征 肝脾肿痛化验 ALT升高；学病原阳性。2、急性黄疸型 符合急性肝炎,SB大于17.1mol/L或尿胆红素阳性，排除其他疾病。临临 床床 诊诊 断断2021/2/654 (二)慢性肝炎 急性患者病程超过半年,或原为携带者本次又因同一病原再次致病者可诊断为慢性肝炎。病理检查或综合分析符合者，也可诊断为慢性肝炎。1、轻度 病情较轻，肝功12项轻度改变。2、中度 介于轻重之间。3、重度 症状体征明显，伴肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因且无门脉高压者。且具备下述四项中的一项:2021/2/6
15、551、SB（胆红素）85.5mol/L 2、PTA （凝血酶原活动度） 6040%3、ALb32g/L4、胆碱酯酶2500U/L 同时可参考B超检查结果。2021/2/656 慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标 项 目 轻 度 中 度 重 度ALT（IU/L） 正常3倍 3 10倍 10倍胆红素（mol/L）17.1-34.2 34.2-85.5 85.5白蛋白（g/L） 3.5 34-33 32A/G 1.5-1.3 1.2-1.0 0.9蛋白电泳球蛋白(%) 21 22-25 26凝血酶原活动度（%） 79-71 70-61 60-402021/2/65
16、7（三）重型肝炎1、急性重型症状 严重的消化道症状极度的乏力重度的黄染2W内迅速出现II度以上肝性脑病体征 肝浊音界缩小可有扑翼样震颤可有出血倾向（皮肤鼻消化道）化验 SB多大于171mol/L肝功明显异常PTA小于40%2021/2/6582、亚急性重型亚急性重型基本同急性重型基本同急性重型,特点如下特点如下: 肝多不缩小肝多不缩小 可出现腹水可出现腹水 酶胆分离，酶胆分离，A/G比例异常比例异常 起病起病15天至天至24周出现类似急性周出现类似急性 重肝表现者重肝表现者 脑病型脑病型和和腹水型腹水型2021/2/6593、慢性重型慢性重型 临临床床表表现现同同亚亚重重,但但有有慢慢性性肝肝
17、炎炎、肝硬化肝硬化、或、或HBsAg携带史携带史。 或或无无前前述述病病史史，但但有有慢慢性性肝肝病病体体征征、影象学改变影象学改变及及生化改变生化改变或或病理改变病理改变者。者。2021/2/660（四）（四）淤胆型肝炎淤胆型肝炎 比比急急性性黄黄疸疸型型肝肝炎炎轻轻,但但:多多有有皮皮肤肤瘙瘙痒痒和和梗梗阻阻性性黄黄疸疸的的表表现现，持持续续3周周以以上上，排排除除其其他他原原因因导导致的梗阻。致的梗阻。2021/2/661（五）（五）肝炎肝硬化肝炎肝硬化（早期诊断困难（早期诊断困难,须依靠病理诊断。典型者有下述特须依靠病理诊断。典型者有下述特点点:1、代偿性肝硬化代偿性肝硬化无明显肝功能
18、衰竭表现无明显肝功能衰竭表现门脉高压的表现，但无腹水、肝门脉高压的表现，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。性脑病或上消化道出血。白蛋白白蛋白35g/L、胆红素、胆红素35mol/L、凝血酶原活动度、凝血酶原活动度60%2021/2/6622、失代偿性肝硬化 肝功能明显异常 如:Alb35g/L、A/G1、胆红素35、Pta60%。可出现腹水、肝性脑病及上消化道出血。 根据肝脏炎症活动情况,可将肝硬化分为：活动性及静止性肝硬化。2021/2/663病原学诊断（一）甲型 1、血清抗-HAV-IgM阳性2、抗-HAV从低到高（二）乙型1、血清HBsAg阳性2、血清HBVDNA阳性3、血清抗-HBc-
19、IgM阳性4、肝内HBcAg、HBsAg、HBVDNA阳性2021/2/664“乙肝两对半乙肝两对半”第一对第一对第二对第二对半对半对2021/2/665乙肝的化验指标2021/2/666感染感染复制复制起病起病血清学诊断的3 个阶段血清学标志HBsAg, anti-HBc, anti-HBeHBeAg, HBV-DNAIgM, anti-HBc, ALT123HBV 感染的诊断:血清学标志2021/2/667（三）丙型1、血清或肝内HCVRNA阳性2、血清抗-HCV阳性（四）丁型在HBVM阳性基础上1、抗-HD阳性2、血清或肝内HDVRNA阳性;或HDAg阳性（五）戊型（类似甲肝）2021/
20、2/668确立诊断:病毒性肝炎,甲型（或甲型和乙型同时感染），急性黄疸型（或急性无黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染）慢性（中度），G2 S32021/2/669慢慢乙肝乙肝 治疗目的治疗目的 清清除除 / 压抑压抑 乙肝病毒复制乙肝病毒复制 HBeAg, HBV-DNA, HBsAg 丢丢失失 减减低肝坏死性发炎低肝坏死性发炎 * 肝肝炎症状缓解炎症状缓解 * 防防止肝失代偿发生止肝失代偿发生 防防止疾病进展恶化止疾病进展恶化 * 肝肝炎波动炎波动 flares/ 肝失代偿肝失代偿 * 肝肝硬化硬化 和和/ 或或 HCC 改改善善 存活率存活率Initial/maintained
21、Sustained/durable2021/2/670病毒性肝炎治疗原则病毒性肝炎治疗原则l国际趋势国际趋势 联合治疗联合治疗,长期治疗长期治疗l抗病毒治疗抗病毒治疗l免疫治疗免疫治疗l对症治疗对症治疗:改善肝功能抗肝纤维化l缺一不可缺一不可2021/2/671基础治疗1、休息 2、饮食药物治疗重肝的治疗1、积极综合支持疗法2、抗肝细胞坏死、促肝细胞再生3、调节免疫功能4、抗病毒疗法5、防治脑水肿和肝性脑病6、出血的防治病毒性肝炎的治疗病毒性肝炎的治疗2021/2/6727、继发细菌感染的治疗8、肝肾综合征的防治管理传染源1、疫情报告2、隔离病人3、检疫4、鲜血员筛选预预 防防2021/2/6
22、73 切断传播途径1、注意饮食及水源卫生:甲、戊肝2、血、血制品质控;医疗器械消毒：乙、丙、丁肝 保护易感人群1、自动免疫 甲、乙肝疫苗2、被动免疫 甲肝：丙球 乙肝：HBIG2021/2/674病毒性肝炎治疗现状2021/2/675核苷类似物核苷类似物T TH HT TS S干扰素干扰素免疫刺激剂免疫刺激剂免疫抑制剂免疫抑制剂NKT TC C+-+-拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯、阿德福韦酯、恩替卡韦、恩替卡韦、替比夫定、替比夫定、强的松强的松左旋咪唑左旋咪唑,胸腺肽、胸腺肽、日达仙日达仙慢性 HBV 的治疗选择2021/2/676拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效国内 304例 3年疗效结果:HBe
23、Ag 转阴率（转换率） 第1年 18% （14%） 第2年 36% （22%） 第3年 42% （34%）ALT复常率 68% （3年随访）YMDD变异发生率 71%2021/2/677拉米呋丁存在问题及对策拉米呋丁存在问题及对策l1、停药后反跳:可适当延长疗程或加用免疫调节剂。l2、耐药性：变异率第1年24%,第2年42%，第 3年53%， 第4年67%。l3、对策：联合（合并用、序贯用）、复发后用2021/2/678干扰素l全世界公认的有效药物,但疗效不满意l复发率高，近期40%，远期25%l有副作用和禁忌症2021/2/679干扰素副作用l发热、流感症状l脱发l白细胞降低l甲状腺炎2021/2/680干扰素禁忌症l肝功能失代偿l合并其他疾病:糖尿病、心血管病2021/2/681日达仙治疗病毒性肝炎机理及优势l机理:抗病毒、免疫调节l优势：疗效高、无禁忌症、无副作用、后续作用强2021/2/682谢谢!2021/2/683
