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1、药物的化学结构和生物活性的关系第一节 定义和范围 构效关系构效关系structure-activityrelationship(SAR)化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系(1)反映药物作用的特异性(2)有助于解析,认识药物的作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可间接阐明,解析药效和毒性.(4)助于新药设计及合成(1)反映药物作用的特异性反映药物作用的特异性药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特
2、定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.v(2)有助于解析,认识药物的作用机理和作用方式 药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难直接阐明药物-靶点相互作用手段缺乏间接手段:研究构效关系吗啡及其衍生物的结构式例:吗啡芳环芳环: :范德华力范德华力N:N:体内形成正电体内形成正电, ,产生静电引力产生静电引力哌啶哌啶: :椅式构象椅式构象, ,凸出凸出平坦区域阴离子部位方向合适的空穴个别现象不能解释个别现象不能解释 促进了镇痛药的发展阿片受体和内源性镇痛物质发现揭示了吗啡作用机理寻找无成瘾镇痛药(3)(3
3、)由于靶点及药物由于靶点及药物- -靶点三维结构难于确证靶点三维结构难于确证, ,所以通过构效关系可所以通过构效关系可间接阐明间接阐明, ,解析药效和毒性解析药效和毒性. .*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强*氨基取代显著影响和效应*酚羟基使作用增强,作用时间缩短*R1为甲基,位阻增加,作用下降,时间延长,毒性增大*醇羟基:左旋体活性 右旋体v(4)助于新药设计及合成v 药效团(pharmacophore)v 药动团(kinetophore)v 毒性基团(toxicophore)第二节药效团第二节药效团 Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布如
4、何确定如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性,然后精确地分析结构活性关系.课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？v例:v1532年,秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛1860年,提取出可卡因1884年 作为局麻药用于临床缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应,组织刺激性)结构改造结构改造寻找新药(结构降解)确定药效团确定药效团均无局麻作用保留爱康宁改变苯甲酸部分作用消失或下降爪哇古柯树分离Tropacocaine强麻醉作用苯甲酸酯对局麻苯甲酸酯对局麻具有重要作用具有重要作用简化 优卡因优卡因具有局麻作用四氢吡咯环开环爱康宁非活性必需爱康宁
5、非活性必需苯甲酸酯对局麻苯甲酸酯对局麻具有重要作用具有重要作用大量合成苯甲酸酯类大量合成苯甲酸酯类化合物化合物苯佐卡因奥索卡因新奥索仿溶解度小，不能注射引入碱性胺側链（类似爱康宁中引入碱性胺側链（类似爱康宁中）Procaine19041904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生其他例子：巴比妥类催眠药巴比妥类催眠药R1,R2,R3良好的脂溶性良好的脂溶性分子形式pKa 巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥戊巴比妥pKa 4.12 3.75 7.40 8.0未解离百分率 0.05 0.02 50 79.92决定进入脑内药物量1和基团碳总数为，具有很好脂水分配系数苯巴比妥
6、苯巴比妥上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加以代替，脂溶性增加，起效快1,R2不易代谢，作用时间长1,2位并入三氮唑环，活性增加七元亚胺内酰胺环是活性必需的吸电基使活性增加吸电基使活性增加3为长链烃基，作用延长地西泮阿普唑仑GABA受体调节素(MOD）蛋白激酶氯离子通道氨基丁酸受体苯二氮卓受体课堂讨论：地西泮是受体激动剂还是拮抗剂？GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受体的连接部位，移去调节素，GABA受体连接神经递质GABA，导致氯离子通道开放，突触后膜超极化，产生神经抑制作用当地西泮与受体节后后，产生激动作用，可移走调节素 肾上腺能拮抗剂普萘洛尔以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于或双取代，活性下降构型活性构型被，CH2,NCH3取代，活性下降苯环可以被其他芳环，芳杂环，脂肪不饱和杂环取代噻吗洛尔v作业:查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物,总结他们的发展过程(包括先导化合物是如何确定的?药效团是如何揭示的?构效关系如何?未来展望?v(1)治疗与烧伤,烫伤有关的药物v(2)作用于端粒酶(telomerase)的药物v(3)作用于G-四链体(G-quadruplex)药物v(4)抗感染药物v(5)降糖药v(6)抗病毒药
