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1、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病Chronicmyelocyticleukemia慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia， ，CML)定定义： ：n一种发生在骨髓早期干细胞（多能造血干细胞）一种发生在骨髓早期干细胞（多能造血干细胞）恶性克隆性骨髓增殖性疾病）恶性克隆性骨髓增殖性疾病(MPD)(MPD)，主要累，主要累及髓系，外周血粒细胞明显增多并有不成熟性及髓系，外周血粒细胞明显增多并有不成熟性（幼粒细胞）；在受累的细胞中可找到（幼粒细胞）；在受累的细胞中可找到phph染色染色体和体和BCR-ABLBCR-ABL融合基因。病情发展慢，脾脏明融合基因
2、。病情发展慢，脾脏明显肿大。病程经历慢性期（显肿大。病程经历慢性期（CPCP），加速期），加速期(AP)(AP)、最终急变期最终急变期(BP)(BP)。慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(CML)(CML) 分三期：慢性期、加速期、急变期分三期：慢性期、加速期、急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病造血干细胞恶性克隆性疾病白细胞计数增高白细胞计数增高可见各阶段可见各阶段粒细胞粒细胞以中晚阶段为主以中晚阶段为主脾脏明显增大脾脏明显增大甚至巨脾甚至巨脾90%以上存在以上存在Ph染色体染色体和和BCR/ABL融合基因融合基因发病机制F发病机制：发病机制： PhPh染色体染色体 t(9t(9；22)(q342
3、2)(q34；q11)q11)，形成，形成 abl/bcrabl/bcr融合融合基因基因，并转录一种新的，并转录一种新的mRNAmRNA，产生异常的蛋白质，产生异常的蛋白质p210p210。F p210p210与慢粒发病有直接关系，而且是慢粒的特异性与慢粒发病有直接关系，而且是慢粒的特异性标志用于鉴别诊断、监测疗效和治疗的靶点。标志用于鉴别诊断、监测疗效和治疗的靶点。慢性期慢性期 病程病程1-41-4年年 早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重 等等 腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛腹
4、胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛 50%50%肝轻至中度肿大肝轻至中度肿大 胸骨中下段压痛阳性胸骨中下段压痛阳性 白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓 【临床表现临床表现】1 1、血象、血象 WBCWBC：计数明显增高，可达（：计数明显增高，可达（20-10020-100） 10109 9 L L或更高，或更高， 中性粒细胞显著增多中性粒细胞显著增多, ,可见各阶段粒细胞，以中可见各阶段粒细胞，以中 性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主； 原始和早幼粒细胞原始和早幼粒细胞 1010 嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高嗜
5、酸、嗜碱粒细胞比例增高 中性粒细胞碱性磷酸酶（中性粒细胞碱性磷酸酶（NAPNAP）活性减低或阴性）活性减低或阴性 RBCRBC：慢性期正常或轻度减少：慢性期正常或轻度减少 PLTPLT：慢性期正常或：慢性期正常或 【慢性期实验室检查特点慢性期实验室检查特点】2 2、骨髓象：、骨髓象： 增生明显至极度活跃增生明显至极度活跃 以粒系为主，粒以粒系为主，粒/ /红比例明显增高红比例明显增高 中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多 原粒原粒 1010 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少巨核细胞正常或增多
6、，晚期减少 3 3、细胞遗传学及分子生物学改变、细胞遗传学及分子生物学改变 9595以上以上CMLCML患者细胞中出现患者细胞中出现PhPh染色体染色体，显带分析为显带分析为(9;22) (q34(9;22) (q34；q11)q11) BCR-ABL BCR-ABL融合基因（融合基因（+ +） 5 5CML BCRCML BCR ABLABL融合基因阳性，融合基因阳性，PhPh染染色体阴性。色体阴性。 Ph Ph染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞细胞4 4、血液生化、血液生化 尿酸尿酸 LDHLDHCML的分子病理基础：的分子病理基础：Ph 染色体和染色
7、体和 bcr-abl 基因基因FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE TYROSINE KINASE ACTIVITYbcr-ablbcrPhiladelphia Chromosome (or 22q-)Chromosome 9 q+ablChromosome 9Chromosome 22表达表达P210bcr/abl融合蛋白融合蛋白很强的酪氨酸激酶活性很强的酪氨酸激酶活性HSC增殖失控，凋亡受阻，粘附缺陷，正常造血受抑制增殖失控，凋亡受阻，粘附缺陷，正常造血受抑制加速期加速期 病程数月病程数月- -数年数年 不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及不明原因发热、骨关
8、节痛、贫血、出血加重及 脾脏进行性肿大脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。、原有治疗药物无效。实验室特点实验室特点 骨髓或血中原粒细胞骨髓或血中原粒细胞1010 血中嗜碱性粒细胞血中嗜碱性粒细胞2020 不明原因血小板进行性减少或增高不明原因血小板进行性减少或增高 附加染色体异常（涉及新的克隆）附加染色体异常（涉及新的克隆） 骨髓胶原纤维显著增生骨髓胶原纤维显著增生 粒粒单系祖细胞单系祖细胞(CFU(CFUGM)GM)集簇增加而集落减少集簇增加而集落减少 急变期急变期 病程数月病程数月 CMLCML的终末期，临床表现与的终末期，临床表现与ALAL相似，相似， 多为急粒变，多为急粒变，20%-3
9、0%20%-30%为急淋变，为急淋变， 偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。 预后极差预后极差诊断标准诊断标准 下列四条中任一条即可诊断下列四条中任一条即可诊断 1.骨髓或外周血中原粒细胞20 2.骨髓中原淋+幼淋或原单+幼单20 3.骨髓原粒+早幼粒50 或外周血原粒+早幼粒30 4.髓外原始细胞浸润 65血象骨髓象 CML CML血象血象1.1.白细胞持续增高白细胞持续增高2.2.脾大脾大3.3.典型的血象和骨髓象改变典型的血象和骨髓象改变4.4.NAPNAP5.Ph5.Ph染色体染色体6.BCR-ABL6.BCR-ABL融合基因阳性融合基因阳性【诊
10、断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断】诊断依据断依据F鉴别诊断鉴别诊断脾肿大：血吸虫病、肝硬化、脾功能亢进、慢性脾肿大：血吸虫病、肝硬化、脾功能亢进、慢性疟疾、黑热病等。疟疾、黑热病等。 类白血病反应：严重感染、恶性肿瘤、中毒、急类白血病反应：严重感染、恶性肿瘤、中毒、急性溶血等。性溶血等。 原发性骨髓纤维化：原发性骨髓纤维化：诊断及鉴别诊断【鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断】一、一、PhPh染色体阳性的其他白血病染色体阳性的其他白血病 PhPh染色体阳性急淋染色体阳性急淋 无慢性期的无慢性期的CMLCML急急淋变淋变 临床表现临床表现 中度脾肿大中度脾肿大 脾肿大更明显脾肿大更明显 PhPh染色体染色
11、体 缓解时消失缓解时消失 难以削减难以削减 复发时再现复发时再现 BCRBCR基因断裂点基因断裂点 5050在在M-BCRM-BCR上游上游 M-BCR M-BCR 蛋白产物为蛋白产物为P190 P190 蛋白产物为蛋白产物为P210P210 血吸虫血吸虫疟疾疟疾肝硬化肝硬化黑热病黑热病脾功能亢进等。脾功能亢进等。二、其他原因脾肿大二、其他原因脾肿大 类白类白 慢粒慢粒原发病原发病 感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等 无无脾脾 不大或轻度肿大不大或轻度肿大 明显（巨脾）明显（巨脾）WBC WBC 很少很少5050 10109 9/L /L 可可100100 10109 9/ /L L中毒颗粒中毒
12、颗粒 常有常有 常无常无嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞 正常正常 增多增多NAP NAP 强阳性强阳性 活性活性Ph Ph （- -） （+ +）治疗治疗 随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解三、类白血病反应三、类白血病反应相似处：脾大、血象中脾大、血象中WBC WBC ，出现幼粒细胞，出现幼粒细胞鉴别点：鉴别点： 多数多数WBCWBC3030 10109 9/L/L NAPNAP阳性阳性 PhPh染色体（染色体（- -） 骨髓纤维化改变：骨髓纤维化改变： 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性骨髓穿
13、刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性 四、四、骨髓纤维化骨髓纤维化治 疗化学治疗干 扰 素伊马替尼异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植治疗原则治疗原则着重于慢性期的治疗，着重于慢性期的治疗，力争分子水平的缓解和力争分子水平的缓解和治愈治愈慢慢慢慢 性性性性期期期期化化 疗疗-干扰素干扰素 慢粒白血病急变的治疗慢粒白血病急变的治疗 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 伊马替尼伊马替尼 （格列卫）（格列卫） 其其 他他羟基脲(首选）、马利兰 同急性白血病 白细胞淤滞症治疗预防尿酸性肾病 CML疗效评估指标疗效评估指标完全血液学缓解（完全血液学缓解（CHR）：）： 血象、骨髓象恢复正常血象、骨
14、髓象恢复正常 细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解主要细胞遗传学缓解（主要细胞遗传学缓解（MCR）：）： 骨髓骨髓Ph阳性细胞阳性细胞35完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（CCR): 骨髓骨髓Ph阳性细胞为阳性细胞为0 分子生物学缓解分子生物学缓解完全分子学缓解（完全分子学缓解（CMR): BCR/ABL转录本定量阴性转录本定量阴性主要分子学缓解（主要分子学缓解（MMR) BCR/ABL较治疗前基数下降较治疗前基数下降3log白白细胞淤滞症的胞淤滞症的紧急急处理理1.1.白细胞单采白细胞单采2.2.羟基脲羟基脲 注意肿瘤溶解综合征的注意肿瘤溶解综合征的预防，水化、碱化尿液，每日尿量预防，水化、碱
15、化尿液，每日尿量大于大于20002000mlml。( (一）化学治疗一）化学治疗 1.1.羟基脲羟基脲 首选化疗药首选化疗药 是是S S期特异性抑制期特异性抑制DNADNA合成剂，起效快，持续时间短，需小合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。剂量维持。2.2.小剂量阿糖胞苷小剂量阿糖胞苷 10-20mg/m10-20mg/m2 2.d IVD/IH.d IVD/IH，连用，连用1010天天/ /月月 常与干扰素合用常与干扰素合用 少数少数PhPh（）细胞（）细胞, ,甚或转阴甚或转阴 不改变生存期不改变生存期干扰素（干扰素（干扰素（干扰素（IFN-IFN-IFN-IFN-）用法：用法： 3
16、00-500300-500万万U IH U IH 每周每周3-73-7次，持续一年或更长次，持续一年或更长 常与羟基脲、小剂量常与羟基脲、小剂量Ara-CAra-C、HHTHHT合用合用疗效：疗效： 完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（CCyR)13%CCyR)13%。 对加速期和急变期的患者无效对加速期和急变期的患者无效 副作用：发热、流感样症状副作用：发热、流感样症状（二）生物治疗（二）生物治疗甲磺酸伊马替尼（格甲磺酸伊马替尼（格(三）甲磺酸伊马替尼（格列卫）三）甲磺酸伊马替尼（格列卫）是特异地针对是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物酪氨酸激酶的靶向治疗药物与与ABL酪氨
17、酸激酶酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合的结合位点特异结合竞争竞争阻断阻断ATP与与ABL结合结合抑制抑制ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程预防预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和和c-Kitl伊马替尼伊马替尼特异性占据特异性占据bcr-abl蛋白上的蛋白上的ATP位点，抑制酪氨酸激位点，抑制酪氨酸激酶酶的的磷酸化磷酸化过程，从而阻断程，从而阻断bcr-abl介介导的异常信号的异常信号
18、传导通路通路伊马替尼：针对CML的致病基因产物酪氨酸酪氨酸底物底物信号传导适用症：适用症： Ph(BCR-ABL)Ph(BCR-ABL)阳性的阳性的慢性期、加速期、慢性期、加速期、 急变期急变期CMLCML方方 法：法： 慢性期慢性期 400mg/d400mg/d 急变期和加速期急变期和加速期 600-800mg/d600-800mg/d疗疗 效：效： 慢性期慢性期 初治初治 CHR 96%CHR 96%；CR 85%CR 85%； MR 69%MR 69%副作用：副作用： 中性粒中性粒细胞胞、血小板、血小板 恶心、呕吐、腹泻、水心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛、皮疹、肌痛问问 题：题： 维持
19、用持用药时间、如何克服耐、如何克服耐药KantarjianH,SawyersC,HochhausA,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652TalpazM,SilverRT,DruckerBJ,etal.Blood.2002;99:3530-3539Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.100806040200显著细胞遗传学缓解率显著细胞遗传学缓解率完全细胞遗传学缓解率完全细胞遗传学缓解率慢性早期慢性早期慢性晚期慢性晚期加速期加速期急变期急变期患患者者缓缓解解率率（）85%76%49%30%21%15%14%5%越早应
20、用越早应用格列卫细胞遗传学缓解率越高格列卫细胞遗传学缓解率越高! !异基因造血干异基因造血干细胞移植（胞移植（AlloSCT）是）是唯一能唯一能治愈治愈CMLCML的方法的方法时机：时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行慢性期，血液学缓解后尽早进行条件：条件：HLAHLA相合同胞或无关供者，相合同胞或无关供者，4545岁以下岁以下（四）骨髓移植四）骨髓移植根治手段根治手段异基因造血干细异基因造血干细胞移植胞移植毁灭患者的造血组织、毁灭患者的造血组织、免疫功能及白血病细胞。免疫功能及白血病细胞。 移植入正常的移植入正常的HLAHLA匹配的匹配的骨髓细胞，重建造血和免骨髓细胞，重建造血和免疫功能。疫功
21、能。 移植物抗白血病作用清移植物抗白血病作用清除残留白血病细胞。除残留白血病细胞。治 疗异异基因造血干细胞移植（基因造血干细胞移植（AlloSCTAlloSCT）后复发的治疗后复发的治疗n1.1.停用免疫抑制剂停用免疫抑制剂n2.DLI2.DLI（供体淋巴细胞输注）（供体淋巴细胞输注）n3.NST3.NST（非清骨髓性造血干细胞移（非清骨髓性造血干细胞移植）或二次移植植）或二次移植n4.4.新的药物治疗新的药物治疗按按ALAL联合化疗：缓解率低，缓解期短联合化疗：缓解率低，缓解期短异基因造血干细胞移植（异基因造血干细胞移植（AlloSCTAlloSCT）伊马替尼伊马替尼（五）CML加速期及加速
22、期及急变期的治疗急变期的治疗预预后后 中位生存期约中位生存期约39-4739-47个月个月 5 5年生存率为年生存率为25%-35%25%-35% 8 8年生存率为年生存率为8%-17%8%-17%影响预后的主要因素：影响预后的主要因素：老年、巨脾、白细胞数过高、血小板老年、巨脾、白细胞数过高、血小板数过高或低于正常，附加染色体异常数过高或低于正常，附加染色体异常治疗方式治疗方式 See you next time 染色体断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活，最明显的例子是慢粒白血病ph染色体，即 t（9;22）（q34;q11），9号染色体上的原癌基因abl 易位至22号染色体的断裂
23、集中区(bcr)，形成bcr / abl 融合基因，此基因产生一种新的mRNA，由此再产生一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白P210。Treatment分子靶向治疗Treatment分子靶向治疗分子靶向治疗现认为P210对白血病发病有重要作用。P210激活多条信号传导通路是CML发病的基础。理论上讲若能抑制此酪氨酸活性，即能对CML有治疗效果。此类中最有希望的是STI571，它在微克分子浓度就对abl酪氨酸酶有特异性抑制作用。Signaling Pathways 年龄年龄年龄年龄505050岁岁岁岁 HLAHLA配型配型配型配型 HLAHLA相合的相关供体相合的相关供体相合的相关供体相合的相关供体无
24、无无无HLAHLA相合的相关供体相合的相关供体相合的相关供体相合的相关供体干扰素治疗干扰素治疗干扰素治疗干扰素治疗 Allo-HSCTAllo-HSCT无细胞遗传学缓解无细胞遗传学缓解无细胞遗传学缓解无细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解 HLAHLA配型配型配型配型继用干扰素治疗继用干扰素治疗继用干扰素治疗继用干扰素治疗 有有有有HLAHLA相合的供体相合的供体相合的供体相合的供体无无无无HLAHLA相合的供体相合的供体相合的供体相合的供体 适合移植适合移植适合移植适合移植不适合移植不适合移植不适合移植不适合移植试验性治疗试验性治疗试验性治疗试验性治疗 Al
25、lo-HSCTAllo-HSCT慢性髓细胞性白血病慢性期慢性髓细胞性白血病慢性期CMLCML慢性期治疗流程图慢性期治疗流程图 急变时急变时急变时急变时PhPh双体、双体、双体、双体、8 8号三体等号三体等号三体等号三体等 5%5%儿童儿童儿童儿童ALLALL 15% 15% 30%30%成人成人成人成人ALL ALL （+） 2%AML2%AML 2.BCR/ABL融合基因融合基因 9 9号号号号 长臂上长臂上长臂上长臂上C-ablC-abl原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因 第二外显子第二外显子第二外显子第二外显子55端断裂端断裂端断裂端断裂 易位易位易位易位2222号号号号 长臂上长臂上长臂
26、上长臂上bcrbcr基因基因基因基因 第二或第三外显子第二或第三外显子第二或第三外显子第二或第三外显子33端端端端 BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）（酪氨酸激酶活性）二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理Cytogenetic Abnormality of CML:The Ph Chromosome12345678101191213141516171819202122xYTranslocation of t(9;22) in CML bcrbcr第三外显子第三外显子第三外显子第三外显子 ablabl第二第二第二第二外显子外显子外显子外显子 bcrbcr第二外显子第二外显子第二外显子第二外显
27、子 ablabl第二外显子第二外显子第二外显子第二外显子B3a2b2a2P210二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理血小板血小板 185185 230kd230kd融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白CMLCML慢性期慢性期慢性期慢性期210kd210kdPhPh（+）ALL 210ALL 210或或或或190kd190kd230kd CNL230kd CNL酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性P190P190P210 P230P210 P230二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理BCR-ABL融合基因的结构融合基因的结构ABL Ia Ib 190 210 230
28、BCR190-kd BCR-ABL210-kd BCR-ABL230-kd BCR-ABL TK TK TK TK3.信号传导途径信号传导途径 BCR/ABL BCR/ABL 酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶 细胞有丝分裂信号途径细胞有丝分裂信号途径细胞有丝分裂信号途径细胞有丝分裂信号途径 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 细胞基质粘附细胞基质粘附细胞基质粘附细胞基质粘附 诱导凋亡信号反应诱导凋亡信号反应诱导凋亡信号反应诱导凋亡信号反应 二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理 BCR-ABLBCR-ABLRASRASSTATSTATRAFRAFJUNkinaseJUNkinase
29、二二.分子生物学发病机理分子生物学发病机理 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶Phosphatidylinositol-3 kinaseAKTMYC1.1.作用机制作用机制作用机制作用机制PhPh染色体、染色体、染色体、染色体、BCR/ABLBCR/ABL融合基因、融合基因、融合基因、融合基因、P210/P190P210/P190选择性抑制选择性抑制选择性抑制选择性抑制P210P210、P190P190，正常造血细胞影响极小，正常造血细胞影响极小，正常造血细胞影响极小，正常造血细胞影响极小C-kitC-kit、PDGFRPDGFR（+ +）疾病）疾病）疾病）疾病 （AMLAML、MPDMPD、前列腺癌、肉瘤等）、前列腺癌、肉瘤等）、前列腺癌、肉瘤等）、前列腺癌、肉瘤等）（五）（五）STI-571
