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1、常用抗菌药物在 MRSA HAP的临床应用汕头大学医学院第一附属医院汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科呼吸内科吴洁文1常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用HAP的流行病学 HAPHAP发病率为发病率为0.5%0.5%1.0%1.0%， 居院内感染第二位，占所居院内感染第二位，占所有院内感染的有院内感染的15%15%20%20%。在在ICUICU，HAPHAP发病率高达发病率高达18%18%60%60%。Chest,2002,122:2115-2121.肺炎患病危险每日增加肺炎患病危险每日增加1%1%在美国，在美国，HAPHAP病死率达病死率达30%30%50%50%，入住，入住ICUICU者
2、者HAPHAP病死率超过病死率超过50%50%（有报道达（有报道达70%70%），为院内感染首要的死亡原因。），为院内感染首要的死亡原因。2常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用不同人群HAP发病率主要研究人群主要研究人群论文数论文数发病率发病率(%)(%)相对危险相对危险度度RRRRRRRR的的9595CICI普通住院人群普通住院人群7 71.401.40老年老年5 55.395.393.853.853.553.554.184.18ICUICU患者患者4 417.8717.8712.7812.7811.6211.6214.0514.05人工气道人工气道/ /机械机械通气通气4 460.536
3、0.5343.2743.2738.8838.8848.1748.17其他其他12123.063.062.192.192.022.022.372.3788篇论文总计8705例HAP的meta分析3常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用VAP的病原体: NNIS database86% 86% 的医院内肺炎和机械通气相关的医院内肺炎和机械通气相关革兰阳性金黄色葡萄球菌非常常见革兰阳性金黄色葡萄球菌非常常见Richards et al. Crit Care Med 1999;27:887892EnterococciS. aureusP. aeruginosaEnterobacter spp.Freq
4、uency(%)01020304常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用5引起ICU内HAP的病原体NNIS（19862003年）病原菌病原菌肺炎肺炎(n = 4365)(n = 4365)血流感染血流感染 (n = (n = 2351)2351)革兰阴性革兰阴性大肠杆菌大肠杆菌5.05.03.33.3肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌7.27.24.24.2肠杆菌属肠杆菌属10.010.04.44.4粘质沙雷菌粘质沙雷菌4.74.72.32.3铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌18.118.13.43.4不动杆菌属不动杆菌属6.96.92.42.4其他其他14.114.13.83.8革兰阳性革兰阳性凝固酶阴性
5、葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌1.81.842.942.9金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌27.827.814.314.3肠球菌肠球菌1.31.314.514.5其他其他3.23.24.54.5Clinical Infectious Diseases 2005; 41:848545常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用MRSA引起的感染（2004-2005 美国）JAMA. 2007;298(15):1763-1771 6常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用ICU内耐药菌的增加 (NNIS, 2002 vs 19972001)Resistance(%)0102030405060708090万古霉素万
6、古霉素/ /肠球菌肠球菌甲氧西林甲氧西林/ /金葡菌金葡菌甲氧西林甲氧西林/CNS/CNS3rdCeph/E. coli3rdCeph/K. pneumoniaeImipenem/P. aeruginosaQuinolone/P. aeruginosa3rdCeph/P. aeruginosa3rdCeph/Enterobacter spp.+11+13+1+142+32+27+225Changeinresistance(%)JanDec200219972001(sd)Ceph=cephalosporin;NNIS=NationalNosocomialInfectionsSurveillanc
7、eSystem;CNS=coagulase-negativestaphylococciNNIS. Am J Infect Control 2003;31:481987常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用ICU病人与MRSACDC. Available at: .Accessed August 30, 2005.Lowy FD. J Clin Invest. 2003;111:1265-1273.63%8常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用MRSA 在中国不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率检检出出率率（ % % ）中国CHINET（2006）9常用抗菌药
8、物在MRSAHAP的临床应用Prevalence of MRSA in China798 isolates, 2005, 12 Cities, China%Wang H et al. Int J Antimicrob Agents 2008; (online)10常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用S.aureus Pathogenic MechanismsCell wallPeptidoglycanTeichoic acidsProtein AEnzymesCatalaseCoagulaseClumping factorToxins-toxin-toxin/-toxin/-toxinLeu
9、kocidinSuper antigensToxic Shock SyndromeEnterotoxinsExfoliative11常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用HA-MRSA主要感染住院病人，几乎都是通过接触传播，通常感主要感染住院病人，几乎都是通过接触传播，通常感染年纪大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或染年纪大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管（如导尿管）的人，健康人很少会感染有导管（如导尿管）的人，健康人很少会感染CA-MRSA能够感染健康人能够感染健康人拥挤的监狱中颇为流行拥挤的监狱中颇为流行近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、近年在美国各地的城镇社区
10、（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发模爆发12常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用CA-MRSA：现状美国弗吉尼亚州贝德福德一美国弗吉尼亚州贝德福德一名名1717岁高中生就因感染岁高中生就因感染MRSAMRSA而死亡，而死亡，2121所学校停课所学校停课 美国每年有逾美国每年有逾9 9万人感染万人感染MRSAMRSA；每年致死人数可能超；每年致死人数可能超过艾滋病过艾滋病阿什顿阿什顿邦兹，邦兹，0707年年1010月月4 4日感到身体日感到身体一侧疼痛，就到当地一家医院就诊。一侧疼痛，就到当地一家医院就诊。
11、1010月月1717日死亡。日死亡。 Zeller JL, et al. JAMA patient page. MRSA infectionsJAMA. 2007 Oct 17;298(15):1826. 13常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用CA-MRSA14常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用CA-MRSA全球范围内全球范围内社区获得性社区获得性MRSAMRSA的发病率呈上升趋势的发病率呈上升趋势社区获得性社区获得性MRSAMRSA可从以下情况中隐匿获得可从以下情况中隐匿获得 医疗保健医疗保健 日常生活日常生活 过去一年中住院超过过去一年中住院超过5 5天天 社区获得性社区获得性MR
12、SAMRSA，表达，表达Panton-Valentine leukocidin Panton-Valentine leukocidin (p-v)(p-v)潘顿潘顿- -瓦伦丁杀白细胞素瓦伦丁杀白细胞素JAC2004;53:4749.InfectControlHospEpidemiol2003;24:40914.EmergInfectDis2003;9:97884.EmergInfectDis2003;9:97884InfectControlHospEpidemiol2003;24:4515ClinInfectDis2003;36:1319. 15常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用PVL
13、Positive S.aureusCommunity-acquired PneumoniaGillet et al, Clin Infect Disease,200750 cases over 9 years from 39 hospitals in 9 countriesSelection biasOnly 12% MRSA casesInfluenza-like illness 67%,confirmed in 4/924% concomitant skin infectionsPleural effusion 53%, multilobar infil 79%Mech vent 78%,
14、 ARDS 51%Mortality 56%, all due to pneumonia16常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Community-acquired MRSA PneumoniaSurvey of IDSA Emerging Infection Network After 06-07 influenza season30% reported a case of hospitalized S.aureus CAPCharacteristics 440 adults,117 children72% MRSA49% mechanical ventilation13% mortali
15、ty43% bacteremiaInfluenza suspected 26%17常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用CA-MRSA PneumoniaCA-MRSA CAP will be an increasing problemMay correlate more with skin colonization than nasalPVL is necessary but not sufficient to define high risk pathogenCavitary/necrotizing pneumonia +/- effusionCombination with influe
16、nza appears to be particularly lethal, even if MSSAMassive hemoptysis, neutropeniaToxin suppression appears to be an important component of effective treatmeant18常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用HAP的病原体构成主要影响因素住院的时间住院的时间 早发早发 晚发晚发肺炎本身的严重程度：重症肺炎本身的严重程度：重症 非重症非重症基础疾病基础疾病 先前的治疗（抗生素、免疫抑制）先前的治疗（抗生素、免疫抑制）19常用抗菌药物在MRSAH
17、AP的临床应用早期早期中期中期晚期晚期1 3 5 10 15 20链球菌链球菌链球菌链球菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌 MRSA MRSA MRSA MRSA肠杆菌肠杆菌肠杆菌肠杆菌肺克，大肠肺克，大肠肺克，大肠肺克，大肠绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数入院天数入院天数住院时间与HAP致病菌的关系20常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用早发性HAP和晚发性HAP的病原菌早发早发HAPHAP晚发晚发HAPHAPP PMSSA13 (19.40) 22 (1
18、1.00) 0.063MRSA8 (11.94) 8 (11.94) 47 (23.50) 47 (23.50) 0.0280.028肺炎链球菌肺炎链球菌8 (11.94) 8 (11.94) 7 (3.50) 7 (3.50) 0.0150.015肠杆菌属肠杆菌属2 (2.99) 2 (2.99) 6 (3.00) 6 (3.00) 0.6390.639大肠杆菌大肠杆菌1 (1.49) 1 (1.49) 7 (3.50) 7 (3.50) 0.3610.361肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌3 (4.48) 3 (4.48) 12 (6.00) 12 (6.00) 0.4540.454粘质沙雷菌粘质
19、沙雷菌2 (2.99) 2 (2.99) 3 (1.50) 3 (1.50) 0.3690.369不动杆菌属不动杆菌属2 (2.99) 2 (2.99) 7 (3.50) 7 (3.50) 0.5980.598嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌1 (1.49) 1 (1.49) 2 (1.00) 2 (1.00) 0.5810.581铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌2 (2.99) 2 (2.99) 23 (11.50) 23 (11.50) 0.0260.026莫他卡拉菌莫他卡拉菌3 (4.48) 3 (4.48) 4 (2.00) 4 (2.00) 0.2440.244流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌4 (
20、5.97) 4 (5.97) 4 (2.00) 4 (2.00) 0.1220.122所有病原体所有病原体6767200200Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:825-83121常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Etiology of HAP In Asian CountriesRankKoreaChinaTaiwanThailandMalaysiaPhilippines*IndiaPakistan1P. aerug(23%)P. aeru(18%)P. aeru(21%)A. baum(28%)A. baum(23%)P. aeru(42.1%
21、)A. baum(38%)A. baum(58%)2MRSA(23%)MRSA(16%)A. baum(20%)P. aeru(18%)P. aeru(17.6%)K. pn(26.3%)K. pn(23%)MRSA(18%)3K. pn(11%)A. baum(16%)MRSA(16%)K. pn(7.7%)MRSA(11.8%)A. baum(13.1%)P. aeru(20%)P. aeru(18%)4A.baum(9%)K. pn(14%)K. pn(9%)MRSA(7.6%)S. malto(11.8%)MRSA(5%)5E. cloa(8%)E. cloa(8%)E. coli(3
22、.6%)E. coli(2.8%)K. pn(5.8%)*Philippines:VAPdataAsian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.22常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.“selection of initial appropriate antibiotic therapy (ie, getti
23、ng the antibiotic treatment right the first time) is an important aspect of care for hospitalized patients with serious infections.” ATS/IDSAGuidelinesAStudybyKollefandColleaguesEvaluatingtheImpactofInadequateAntimicrobialTherapyonMortality不充分的抗生素治不充分的抗生素治疗(n=169)充分的抗生素治充分的抗生素治疗(n=486)0102030405060总
24、死亡率死亡率感染相关死亡率感染相关死亡率2442*18住院死亡率住院死亡率(%)52*P.001充分起始抗生素治疗降低ICU内肺炎死亡率23常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:
25、361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 01020304050607080菌血症菌血症社区获得性社区获得性-菌血症菌血症金葡菌金葡菌菌血症菌血症呼吸机相关呼吸机相关肺炎肺炎病死率病死率(患者患者%)正确的抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P .0011a3P 5 days)HAP(5 days)HAP或或 MDRMDR病原体的危险因素病原体的危险因
26、素否否是是窄谱抗菌药物窄谱抗菌药物广谱抗菌药物针对广谱抗菌药物针对MDRMDR病原体病原体HAP初始经验性抗菌药物治疗的流程图ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-41626常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Risk Factors for Multidrug-Resistant Pathogens (MDRP)HAP, VAP, HCAPAntimicrobial therapy in preceding 90 daysCurrent hospitalization of 5 days or moreHigh frequency of a
27、ntibiotic resistance in the community or in the specific hospital unitPresence of risk factor for HCAPHospitalization for 2 days or more in preceding 90 daysResidence in a nursing home or extended care facilityHome infusion therapy (including antibiotics)Chronic dialysis within 30 daysHome wound car
28、eFamily member with MDRPImmunosuppressive disease and/or therapyBonten MJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.27常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用经验性治疗: 晚期发病或存在MDR病原菌感染联合抗菌治疗联合抗菌治疗铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素有抗假单胞菌活性的头孢菌素( (头孢吡肟头孢吡肟 ，头孢他定，头孢他定) )或或肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(ESBL(ESBL阳性阳性) )有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类有抗假单胞菌活性的碳青霉烯
29、类( (亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南) )不动杆菌不动杆菌或或-内酰胺内酰胺/-/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂( (哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦) )有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类( (环丙沙星或左氧氟沙星环丙沙星或左氧氟沙星) )或或氨基糖苷类氨基糖苷类( (阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素) )甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)(MRSA)万古霉素或利奈唑胺万古霉素或利奈唑胺嗜肺军团菌嗜肺军团菌28常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用20062006年亚洲年亚洲HAPHAP工作组工作组抗生素选择策略抗生素
30、选择策略特殊耐药菌感染的抗生素方案特殊耐药菌感染的抗生素方案病原菌病原菌等级等级推荐抗生素方案推荐抗生素方案MRSAMRSA1 12 2万古霉素万古霉素 或或 替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺 或或 替加环素替加环素MDR MDR 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1 12 2哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦 或或 碳青霉烯类碳青霉烯类+/-+/-氨基氨基糖苷类或氟喹诺酮糖苷类或氟喹诺酮 （环丙沙星）（环丙沙星）多粘菌素多粘菌素B B 或或 多粘菌素多粘菌素E +/- E +/- 环丙沙星环丙沙星MDR MDR 不动杆菌不动杆菌1 12 2头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦和舒巴坦和/ /或替加环素或替
31、加环素多粘菌素多粘菌素B B 或或 多粘菌素多粘菌素E E 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(ESBL+)(ESBL+)1 12 2碳青霉烯类碳青霉烯类 或或 替加环素替加环素哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦大肠埃细菌大肠埃细菌(ESBL+)(ESBL+)1 12 2碳青霉烯类碳青霉烯类 或或 替加环素替加环素哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦 Jae-Hoon Song, and the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.29常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用金葡肺炎：女，26岁，宫腔术后金葡菌30常
32、用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Nosocomial Pneumonia due to MRSASputum and blood: MRSABetter 1st-line Anti-MRSA Agents,Glycopeptide orLinezolid ?31常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁分子结构比较万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素, ,属糖肽类抗生素属糖肽类抗生素利奈唑胺是人工合成的抗菌药利奈唑胺是人工合成的抗菌药, ,属于属于噁噁唑烷酮类抗菌药物唑烷酮类抗菌药物替考拉宁是微生物发酵产生的抗生素替考拉宁是微生物
33、发酵产生的抗生素, ,属于糖肽类抗生素属于糖肽类抗生素32常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 抗菌谱比较万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都是窄谱抗万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都是窄谱抗生素，治疗革兰阳性菌感染生素，治疗革兰阳性菌感染 金葡菌，包括金葡菌，包括MRSAMRSA 肺炎链球菌，包括肺炎链球菌，包括PRSPPRSP 凝固酶阴性葡萄球菌，包括凝固酶阴性葡萄球菌，包括MRCNSMRCNS 肠球菌，有少数耐药菌株肠球菌，有少数耐药菌株33常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 适应证的比较35、稳可信、他格适
34、和斯沃产品说明书适应证适应证万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺替考拉宁替考拉宁皮肤感染皮肤感染肺炎肺炎感染性心内膜炎感染性心内膜炎？骨髓炎骨髓炎关节炎关节炎肺脓肿肺脓肿脓胸脓胸腹膜炎腹膜炎导管相关感染导管相关感染？脑膜炎脑膜炎34常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素抗菌素作用机制万古霉素属快效杀菌剂万古霉素属快效杀菌剂具有三重作用机制具有三重作用机制1.1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接连接 转糖作用发生障碍转糖作用发生障碍2. 2
35、. 影响细菌细胞膜的通透性影响细菌细胞膜的通透性3. 3. 抑制细菌孢浆中抑制细菌孢浆中RNARNA的合成的合成35常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用MGMGMGMG糖肽类糖肽类糖肽类抗菌机制36常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用VancomycinIt is not obsoleteIt is not obsolete It works mostlyIt works mostly Resistance is rareResistance is rare It is cheapIt is cheapIt is obsoleteIt is obsolete Tissue concentr
36、ationTissue concentration Protein bindingProtein binding Need high trough Need high trough concentrationsconcentrations MIC creepMIC creep Poor target attainment when Poor target attainment when MICs1MICs1 VISA and hVISA VISA and hVISA hVancohVanco37常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用S. aureus with reduced vancomyc
37、in susceptibilityS. aureus strainDefinitionVRSAMIC 16 g/mLVISAMIC 48 g/mLhVISASubpopulations of VISA at rates of 1 per 105106 organismsMICs: variable38常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用20002000(n=945)(n=945)20012001(n=1026)(n=1026)20022002(n=1317)(n=1317)20032003(n=1297)(n=1297)20042004(n=1418)(n=1418)万古霉素对金葡菌的MIC
38、值呈逐年上升趋势WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一项自一项自2000年年1月至月至2004年年12月月UCLA医学中心对医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果近年来，万古霉素对近年来，万古霉素对近年来，万古霉素对近年来，万古霉素对70%70%金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌的MICMIC值值值值1g/mL1g/mL* *分离菌株的百分比分离菌株的百分比分离菌株的百分比分离菌株的百分比(%)(%)39常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Sh
39、iftinVancomycinMICs1Vancomycin MIC (mg/mL)YearS aureus Strains (n) 0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa PMICTMIC或或T3MICT3MIC以上时间应以上时间应40%40%41常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素PK与PD 以以t t1/21/2 6hr 1g 6hr 1g 滴注滴注 1hr 1hr 滴注结束，即刻峰浓滴注结束，即刻峰浓60ug/ml 60ug/ml ；2hr2hr后峰浓后峰浓 25ug/ml25ug/ml计计用药剂量：用药剂量：1.0g q12h 1
40、.0g q12h MICMIC值值TMICTMICT3MICT3MIC0.50.5100%100%100%100%1.01.0100%100%100%100%1.51.5100%100%100%100%2.02.0100%100%100%100%4.04.0100%100%66%66%6.06.091.5%91.5%8.08.083.3%83.3%42常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素PK与PD 以以t t1/21/2 6hr 0.5g 6hr 0.5g 滴注滴注 3030分滴注分滴注, ,结束即刻峰浓结束即刻峰浓33ug/ml; 6hr33ug/ml; 6hr后峰浓后峰浓 2.8
41、ug/ml2.8ug/ml计计用药剂量：用药剂量： 0.5g q8h 0.5g q8h MICMIC值值TMICTMICT3MICT3MIC0.50.5100%100%100%100%1.01.0100%100% 62.5% 62.5%1.51.5100%100%50%50%2.02.0100%100%43常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素小鼠 S. aureus 腿感染PK/PD(AUC24/MIC、Cmax/MIC、TMIC )R2=90%-4-202-4-2021010010001010010001-4-202401001200206080R2=56%R2=75%Freedr
42、ugAUC24/MICFreedrugCmax/MICFreedrug%TMICCFUchangeinLg10/thignCID 2006,42(suppl 1):S3544常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素疗效与 AUICs OutcomeParameters Satisfactory Unsatisfactory IndeterminateMIC 1.0 g/ml 1 4a 0MIC 1.0 g/ml 74 2 3AUIC 125 (76) 71 2 3Total Patients (84) 75 6 3ap0.001bp1MIC1病例数病例数20201818万古霉素谷浓度万古
43、霉素谷浓度(mg/L)(mg/L)18.618.618.718.7AUICAUIC5032775032772679526795AUIC400(%)AUIC400(%)60601111Clinical response, length of stay, mortality and nephrotoxicity were equal .46常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素MIC与MRSA 败血症疗效 OutcomeLowMIC(7days9/104(8.65%)11/54(20.4%)0.03Kaur I. 2008 ICAAC abstract K-56447常用抗菌药物在MRSA
44、HAP的临床应用 国内葡萄球菌对万古霉素始终保持国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%100%敏感率敏感率 葡萄球菌菌株数葡萄球菌菌株数R%R%I%I%S%S%1998-19991998-19991 15275270%0%0%0%100%100%200020002 2177117710%0%0%0%100%100%200120013 3261626160%0%0%0%100%100%200220024 4757575750%0%0%0%100%100%200320035 5990199010%0%0%0%100%100%2004-20052004-20056 613875138750%0%0%
45、0%100%100%2005-20062005-20067 713550135500%0%0%0%100%100%1998-20061998-2006全国细菌耐药监测结果全国细菌耐药监测结果1、李家泰, Allan J Weinstein, 杨敏等. 中国细菌耐药监测研究. 中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7. 国家细菌耐药性监测中心监测数据总结48常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用RESIST研究中3100株耐甲氧西林葡萄球菌对12种抗生素的耐药率耐药率耐药率%49常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用RESIST研究中207株甲氧西林敏感葡萄球菌对12种抗生素的耐药率耐
46、药率耐药率%50常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用RESIST研究的结论33073307株葡萄球菌中：株葡萄球菌中：-除一株除一株MRCNSMRCNS，所有菌株对万古霉素保持，所有菌株对万古霉素保持100%100%敏感敏感-无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌萄球菌-MRCNSMRCNS对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌葡萄球菌(MRSH)(MRSH)对替考拉宁的耐药率高达对替考拉
47、宁的耐药率高达48.2%48.2%-对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)(MSSH)对替考拉宁对替考拉宁的耐药率达的耐药率达38.5%38.5%51常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用2009年CLSI最新指南：葡萄球菌：葡萄球菌： 万古霉素万古霉素MIC MIC 替考拉宁替考拉宁MIC MIC 敏感菌株敏感菌株 0.5-2ug/ml0.5-2ug/ml 8ug/ml8ug/ml 耐药菌株耐药菌株 16ug/ml16ug/ml 32ug/ml32ug/ml 低敏菌株低敏菌株 4-8ug/ml4-8ug/ml 万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比：万古霉素与同为
48、糖肽类替考拉宁相比：万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的MICMIC值比较中，万古霉素仍然有明显的优势值比较中，万古霉素仍然有明显的优势肠球菌：肠球菌： 万古霉素万古霉素MIC MIC 替考拉宁替考拉宁MIC MIC 敏感菌株敏感菌株 4ug/ml 4ug/ml 8ug/ml 8ug/ml 耐药菌株耐药菌株 32ug/ml 32ug/ml 32ug/ml 32ug/ml 52常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素在肺组织的浓度 在一项在一项3030例行肺叶次全切除术的患者研究中，静脉给予万古霉素例行肺叶次全切除术的患者研究中，静脉给予万古霉素1 g 1 g 之后，组
49、织药物浓度范围为之后，组织药物浓度范围为0-12.2 mg/kg0-12.2 mg/kg，平均组织浓度为，平均组织浓度为2.8 2.8 mg/kgmg/kg，组织穿透率为，组织穿透率为41% 41% Penetration of vancomycin into human lung tissueM. Cruciani, G. Gattr*, L. Lazzarini, G. Furlan, G. Broccali, M. Malena,C. Franchini and Ercole Concia53常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素的肺组织浓度健康志愿者给予万古霉素健康志愿者给予万
50、古霉素1 g q12h 1 g q12h 给药后，给药后，12 h12 h肺组织浓度肺组织浓度为为2.4 mg/kg 2.4 mg/kg ， 总体穿透率为总体穿透率为52% 52% 。 Programandabstractsofthe14thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases(Prague).Basel:EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases,2004:4431MichaelJ.RybakThePharmacokineticandPh
51、armacodynamicPropertiesofVancomycin.ClinicalInfectiousDiseases2006;42(Suppl1):S35S394-h4-h12-h12-h血浆浓度血浆浓度19.83.719.83.75.11.75.11.7上皮细胞衬液（上皮细胞衬液（ELFELF）5.31.55.31.52.40.72.40.7肺泡巨噬细胞（肺泡巨噬细胞（AMAM）32.08.532.08.545.223.345.223.3不同时间血浆和肺组织中万古不同时间血浆和肺组织中万古霉素的浓度霉素的浓度1 154常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素治疗金葡菌菌血症和心
52、内膜炎的临床疗效文献来源文献来源疾病疾病病例数病例数有效率有效率LevineLevine9 9心内膜炎心内膜炎353582.8%82.8%EspositoEsposito1010心内膜炎心内膜炎505080.0%80.0%LevineLevine9 9心内膜炎心内膜炎171782.4%82.4%CravenCraven1111菌血症菌血症191973.6%73.6%EspositoEsposito1212菌血症菌血症929286.9%86.9%KirbyKirby1313败血症败血症333372.7%72.7%MyersMyers1414菌血症菌血症151586.7%86.7%CoppensC
53、oppens1515菌血症菌血症8 887.5%87.5%SorrellSorrell1616菌血症菌血症111172.7%72.7%9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 97:34455常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用替考拉宁治疗重症感染的疗
54、效资料来源资料来源疾病疾病剂量剂量/ /天天病例数病例数有效率有效率Calain PCalain P1717金葡菌金葡菌菌血症菌血症3 mg/kg3 mg/kg6 650%50%Lerner Lerner 1818金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg6 mg/kg9 9100%100%USA-1 USA-1 1818金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg6 mg/kg606080.0%80.0%USA-2 USA-2 1818金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg6 mg/kg141421.4%21.4%USA-3 USA-3 1818金葡菌金葡菌菌血症菌血症30 mg/kg30 mg/kg
55、494985.7%85.7%Liu Liu 1919金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg6 mg/kg202085.0%85.0%17JInfectDis1987;155(2):187-9118IntJAntimicrobAgents1994;4(Suppl1):S1-S3019ClinDrugInvest1996;12:80-756常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用替考拉宁治疗金葡菌心内膜炎的疗效资料来源资料来源疾病疾病剂量剂量/ /天天病例数病例数有效率有效率DaveyDavey20心内膜炎心内膜炎6 mg/kg6 mg/kg101050%50%RybakRybak21心内膜炎心内膜
56、炎6 mg/kg6 mg/kg5 520%20%GilbertGilbert22心内膜炎心内膜炎6 mg/kg6 mg/kg8 825%25%RybakRybak23心内膜炎心内膜炎6 mg/kg6 mg/kg141421.4%21.4%FortunFortun24心内膜炎心内膜炎6 mg/kg6 mg/kg6 633.3%33.3%USA-3USA-323心内膜炎心内膜炎30 mg/kg30 mg/kg212176.2%76.2%20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents & Chemo 35:696 22Antimicr
57、ob Agents & Chemo 35:7923 Int J Antimicrob Chemo 4(Suppl 1);S1 24 ICC 1993, Abstract 122357常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素和替考拉宁的疗效比较 同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁易产生耐药金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁易产生耐药 替考拉宁较高的蛋白结合率（替考拉宁较高的蛋白结合率（90-97%) ,90-97%) ,使感染部位无法达到有效使感染部位无法达到有效 的药物浓度，导致对严重感染疗
58、效不确切，需加大剂量的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂 量往往导致副反应增加量往往导致副反应增加 研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应 方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显 著高于稳可信著高于稳可信58常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用利奈唑胺抗菌机制59常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用利奈唑胺抗菌谱Gram
59、-positive microorganisms: Gram-positive microorganisms: 屎肠球菌屎肠球菌( (包括包括VRE)VRE) 金黄色金黄色葡萄球菌葡萄球菌( (包括包括MRSA)MRSA)肺炎肺炎链球菌链球菌( (包括包括PRSP)PRSP)无乳链球菌无乳链球菌化脓性化脓性链球菌链球菌粪肠粪肠球菌球菌( (包括包括VRE)VRE)表皮表皮葡萄球菌葡萄球菌( (包括包括MRSE)MRSE)溶血溶血葡萄球菌葡萄球菌草绿色草绿色链球菌链球菌Some anaerobic bacteria:Some anaerobic bacteria:60常用抗菌药物在MRSAHAP
60、的临床应用万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当在利奈唑胺提交给在利奈唑胺提交给FDAFDA的临床报告中的临床报告中, ,治疗医院内肺炎的临床研究治疗医院内肺炎的临床研究. .用万古霉素和利奈唑胺进用万古霉素和利奈唑胺进行对照行对照, ,显示万古霉素可评价临床疗效为显示万古霉素可评价临床疗效为60%,60%,利奈唑胺可评价临床疗效利奈唑胺可评价临床疗效57%57%0 01010202030304040505060利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素25 ZYVOX 产品说明书信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Comp
61、any Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0 % 61常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用Linezolid versus Vancomycin or TeicoplaninFor Nosocomial Pneumonia: A Meta-AnalysisAC. KALIL, M. H. MURTHY, E. HERMSEN, et al.Methods: Prospective, randomized trails which tested linezolid vs. vancomycin or teicoplanin of NP w
62、ere included. Heterogenneity was analyzed by I2 and Q statistics. Relative Risks(RR) were base on the Mantel-Haenszel method. Outcomes analysed included clinical cure (CC), microbiologic eradication (ME), and side effects. Results: 8 linezolid trials (6 vancomycin, 2 teicoplanin) were included (N=85
63、3). The linezolid vs glycopeptide analysis shows: CC RR= 1.01(95% CI 0.93, 1.10, p=0.80; I2=0%; N=853); ME RR=1.10(CI 0.97, 1.23; p=0.11; I2=0%; N=597); and MRSA population RR=1.14(CI 0.82, 1.58; p=0.44; I2=47%; N=191). If linezolid is compared to vancomycin only, the CC RR remains 1.01 (CI 0,73, 1.
64、47), respectively. The risk of thrombocytopenia(RR=1.92CI 1.29, 2.86; p=0.001) and GI event (RR=1.90CI 1.04, 3.48; p=0.03) were significantly higher with linezolid, but no differences were seen for renal dysfunction (RR=0.82CI 0.52, 1.27; p=0.37, or all cause deaths(RR=0.95CI 0.76, 1.18; P=0.63).200
65、8 ICAAC K-533Conclusions: Meta-analysis did not detect clinical superiority of linezolid vs. glycopeptides for treatment of NP. Compared to linezolid, Vancomycin was not associated with more renal dysfunction. Linezolid shows a significant increase in the risk of thrombocytopenia an GI events. Avail
66、able data dose not support the claim that linezolid is superior to vancomycin for the treatment of NP.62常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用利奈唑胺耐药性抗菌机制抗菌机制:50S:50S亚基中亚基中23S rRNA V23S rRNA V区结合区结合耐药机制耐药机制: 23S rRNA V: 23S rRNA V区点突变区点突变, , G2576TG2576T叠加性叠加性: 5-6: 5-6个个23S rRNA 23S rRNA 基因逐步变异基因逐步变异交叉耐药交叉耐药: :氯霉素氯霉素,
67、 ,链阳霉素链阳霉素, ,林可霉素林可霉素Enterocccus, StaphylococcusEnterocccus, Staphylococcus临床菌株已有报道临床菌株已有报道实验室筛选实验室筛选63常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用64常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素和替考拉宁安全性的比较不良事件不良事件替考拉宁（替考拉宁（N=238N=238）万古霉素（万古霉素（N=239N=239）过敏反应过敏反应7.6%7.6%8.8%8.8% 发热发热3.4%3.4%2.5%2.5% 皮疹皮疹4.6%4.6%3.8%3.8%腹泻腹泻3.4%3.4%4.6%4.6%恶心恶心/
68、/呕吐呕吐3.4%3.4%3.3%3.3%听力听力/ /平衡功能障碍平衡功能障碍1.3%1.3%1.3%1.3%肝功能损害肝功能损害1.3%1.3%1.3%1.3%肾毒性肾毒性1.7%1.7%2.1%2.1%血液系统血液系统3.8%3.8%0.8%0.8%血小板减少血小板减少a a3.4%3.4%0.0%0.0%26、a p = 0.007, Fishers test27、Source: Wilson, Grunberg, Neu, Int. J. Antimicrob Agents, Suppl 1:S1 (1994)65常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素和利奈唑胺安全性比较由于
69、万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见, ,包括调包括调整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性2828。而有数据表明，利奈。而有数据表明，利奈唑胺引起的严重不良反应血小板减少的病例高达唑胺引起的严重不良反应血小板减少的病例高达35%,35%,在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的血小板减少达到血小板减少达到65%,65%,2929。高纯度的万古霉素具有良好的安全性高纯度的
70、万古霉素具有良好的安全性28 Wakefield DS, Pfaller M, Massanari RM, Hammons GT. Variation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus occurrence by geographic location and hospital characteristics. Infect Control. 1987;8(4):151-729 Yen-Hung Lin, Vin-Cent Wu High frequency of linezolid-associated thrombocytopen
71、ia Among patients with renal insufficiency. International Journal of Antimicrobial Agent 28(2006)345-351 66常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用 Antibiotic regimens against specificantibiotic-resistant pathogensPathogenRankAntibioticregimenMRSA1Vancomycinorteicoplanin2LinezolidortigecyclineMDRP.aer1Piperacillin/tazob
72、actamorcarbapenemsaminoglycosidesorfluoroquinolones(cipro)2PolymyxinBorcolistin ciprofloxacinMDRAcinetobacter1Cefoperazone/sulbactamand/ortigecycline2PolymyxinBorcolistinESBL1K.pn1Carbapenemsortigecycline2Piperacillin/tazobactamESBL1E.coli1Carbapenemsortigecycline2Piperacillin/tazobactamTreatmentrec
73、ommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroupCopyrighta2008bytheAssociationforProfessionalsinInfectionControlandEpidemiology,Inc.doi:10.1016/j.ajic.2007.01.015S8367常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素治疗MRS感染的一线方案美国胸科协会美国胸科协会(ATS )(ATS )关于医关于医院获得性、呼吸机相关及医院获
74、得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南疗相关肺炎治疗指南 1 1 美国感染协会美国感染协会(IDSA )(IDSA )关于关于肿瘤病人中性粒细胞减少治肿瘤病人中性粒细胞减少治疗指南疗指南 2 2 欧洲心脏协会欧洲心脏协会(ESC)(ESC)关于感关于感染性心内膜炎的预防、诊断染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南及治疗指南 3 3 美国感染协会美国感染协会(IDSA)(IDSA)关于导关于导管相关感染治疗指南管相关感染治疗指南 4 4 桑福德抗微生物治疗指南桑福德抗微生物治疗指南20082008版版 5 5 万古霉素万古霉素- -治疗治疗MRSMRS感染的首选感染的首选68常用抗菌药物在MRSAH
75、AP的临床应用小结MRSAMRSA出现万古霉素耐药值得重视，目前出现万古霉素耐药值得重视，目前VRSAVRSA、VISAVISA很少很少hVISAhVISA的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的检测技术、优化临床治疗的剂量方案检测技术、优化临床治疗的剂量方案万古霉素仍然治疗万古霉素仍然治疗MRSAMRSA感染的标杆，新药临床实验均以其感染的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还作对照，虽然某些新药在某些方面显示
76、有点，但总体上还没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。即使存在点，即没有药物相互作用。即使存在hVISAhVISA，但其发生率，但其发生率不高。因此，认为万古霉素不高。因此，认为万古霉素“过时过时”是没有依据的是没有依据的69常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用万古霉素临床应用万古霉素临床应用5050年，国内应用年，国内应用1010多年多年变化的是耐药细菌有不断增多的趋势变化的是耐药细菌有不断增多的趋势不变的是万古霉素对革兰阳性菌强大的抗菌活性不变的是万古霉素对革兰阳性菌强大的抗菌活性国内葡萄球菌中未见耐药菌株国内葡萄球菌中未见耐药菌株肺炎球菌中未见耐药菌株肺炎球菌中未见耐药菌株国内临床分离的肠球菌对万古霉素耐药少见国内临床分离的肠球菌对万古霉素耐药少见对于怀疑耐甲氧西林葡萄球菌感染的患者，应首选万古霉对于怀疑耐甲氧西林葡萄球菌感染的患者，应首选万古霉素等糖肽类抗生素，对于肾功能损害的患者，应根据肌酐素等糖肽类抗生素，对于肾功能损害的患者，应根据肌酐清除率调整用药方案，监测肾功能清除率调整用药方案，监测肾功能小结70常用抗菌药物在MRSAHAP的临床应用
