ＩＰＦ的诊断和治疗 概述¡特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性病，在无明确原因的情况下肺内广泛形成瘢痕组织，运动诱发呼吸困难，干咳是其主要临床特征¡属于ILD或DILD家族中IIP的一个亚组¡有七种各具特点的IIP，IPF是其中最常见的一种¡IPF常具有UIP的病理改变，因此也称为IPF/UIP¡预后不良，常是致死性的，自然病程从诊断之日起计算一般大约3年 DPLD的分类 病因学¡病因不明一、吸烟与IPF有关 有一组调查表明其OR为 还有一组调查表明：ＩＰＦ与吸烟OR1.9,, 二、与二氧化硅OR3.9 三、与家畜类接触OR2.7 四、还有一组资料表明，IPF病因涉及疱疹病毒和丙 肝病毒¡有学者认为病毒感染多发生在接受糖皮质激素治疗的患者，说明与免 疫抑制有关而非IPF的病因 流行病学资料¡因为在2000年欧美共识以前没有统一诊断标准，准确的发病率尚无报告¡有一组调查提示：10.7/100,000（男）；7.4/100,000(女）另一组调查显示：20.2/100,000（男）；13.2/100,000 （女）¡IPF没有种族、民族和社会环境的差异¡近几年其发病率有上升趋势¡与吸烟有关（）¡发病年龄多在50-70岁之间，40岁以下少发，通常不累及儿童¡有家族倾向，第常染色体显性遗传。
发病机制¡不明目前公认的推测是:肺泡上皮细胞损伤，随后释放出大量的与正常组织修复相关的前炎性和纤维增生性介质由于不明的机制，这种修复过程不能适时终止，接踵而来的是肺纤维化¡IPF损伤区域内病理性成纤维细胞灶的起源还是一个迷其可能机制是：肺内固有成纤维细胞的分化，循环中成纤维细胞的募集和上皮细胞转分化成病理性成纤维细胞表型¡还有一个被忽视的问题就是：IPF的血管生成活性增加，有与肿瘤形成相似的某些特征已在动物和人体实验中得到了充分证实血管生成趋化因子与血管生成抑制趋化因子失衡可用来解释进行性肺纤维化过程中的血管生成机制 临床特征¡病史和体格检查 运动时呼吸困难 常因干咳影响日常活动 症状发生是缓慢的，但却是进行性的.通常在发生症状后6-24月才获诊断 体重减轻、发热和关节痛少有，如出现这些表现应查找其体重减轻、发热和关节痛少有，如出现这些表现应查找其 它继发原因它继发原因 velcro罗音、杵状指（50%）、漫性肺心病休征，注意发现其它继发原因特殊休征 实验室检查¡没有特异性实验室指标 ESR可轻度加快，ANA和RF可呈低滴度阳性，提示炎症的一般状况。
晚期可出现红细胞增多症¡高滴度自身抗体阳性则提示其它原因如结缔组织病 肺功能改变¡FVC和FEV1均↓，但FEV1/FVC可正常或升高，提示限制性改变¡肺容量呈限制性改变，TLC减少¡肺顺应性降低¡弥散降低有时可能在IPF的早期就可能存在¡氧合的问题：静息时血液氧合正常，在终末期可能出现轻度的低氧血症和呼吸性碱中毒在稍活动时可出现低氧血症 自然病史和预后¡自然病史尚不完全清楚，一般认为是呈进行性发展，预后不良¡但也有部分患者在相当一段时间保持稳定，个体差异大¡尽管如此，经活检确诊者长期存活很难期待平均生存期为2-5年（自诊断之日算起） IPF的急性加重¡IPF的急性加重：由日本学者首先报道急性加重又称IPF的“终末并发症”，表现为呼吸系统症状的突然加重，伴有低氧血症和新的Ｘ线浸润征象¡日本学者首先制定了诊断标准，在既往确诊的病人中如出现下述四大症状：１、近一月内呼吸困难明显恶化；２、肺活量或气体交换恶化；３、Ｘ线检查出现新的浸润；４、缺乏其它临床恶化的原因以首发AE-IPF的病人常表现为急性呼吸衰竭 IPF的急性加重¡AE-IPF影像学改变：典型间质增生基础上出现毛玻璃改变¡病理特征：UIP和弥漫性肺泡损伤，表现为肺泡上皮损伤和透明膜形成。
此外也可表现为UIP和机化性肺炎¡AE-IPF的预后凶险，死亡率为78-96%通常的治疗是糖皮质激素，但效果甚微 IPF与肺动脉高压¡32-84%的IPF患者发生肺高压，弥散能力与之呈负相关系¡限制性障碍严重程度与之无关 IPF与肺气肿¡IPF与肺气肿共存，因为两者都与吸烟有关¡常表为上叶肺气肿，下叶纤维化肺功能检查时发现肺容量正常和明显降低的弥散量¡IPF合并肺气肿的发病率尚不确定，但有一组资料提示可能占IPF病人的35%这种病人常合并肺高压，对肺功能测量，运动耐力和预后都会产生明显影响 IPF与肺气肿¡综合生理指数(CPI)是用来捕获肺气肿对肺功能的影响，CPI简单的计算公式为： CPI=91-(0.658DLCO/pred)- (0.53FVC/pred)+(0.34FEV1/pred) IPF与肺癌¡没有明确证据表明两者存在关系但是¡一组小样本量的流行病学调查显示IPF是肺癌的独立危险因素¡一项回顾性研究表明ＩＰＦ的肺癌发生率较一般人群高出七成 Ｘ线检查的价值¡大部分IPF患者有普通Ｘ胸片的异常仍有10%已被活检证实的患者呈现正常的胸部平片，HRCT可显示其纤维化证据¡胸片发现网状阴影和蜂窝肺，但其诊断准确性小于50%，阅片者间的致性也很低，就是在放射线专家间的致性也低于70%。
HRCT可弥补这一缺陷 ＣＴ扫描的价值¡IPF在HRCT上的表现：１、外周分布，主要是胸膜下的网状阴；２、胸膜下蜂窝肺；３、牵引性支气管扩张较大范围的毛玻璃样改变不多见¡具备上述三个表现者，在影像学上称”确定的IPF". １.Bilateral, peripheral, subpleural reticular infiltrates are evident. ２.The presence of advanced fibrosis is indicated by honeycomb changes (arrowhead) ３. traction bronchiectasis (arrow). These features permit experienced clinicians tomake a confident radiographic diagnosis of IPF. HRCT金标准相对照¡HRCT的准确性为90%¡因此在一些机构很可能仅凭HRCT就能作出IPF的诊断，使患者避免了肺活检n另一些患者（被活检证实）缺乏特异的 网状影，这在放射学上称这"可能的IPF" 1.A peripheral distribution of reticular opacities is demonstrated. 2.Honeycombing and traction bron- chiectasis are notably absent.In the absence of specific find-ings, a surgical lung biopsy was needed to make a diagnosis. * HRCT不尽如人意之处¡然而 HRCT并不是敏感的IPF诊断工具，仅4/5确诊患者会出现典型IPF的HRCT特征 阅读影像资料时应注意¡明显的毛玻璃样改变、结节样浸润和显著的淋巴结肿大，都不是IPF的特征¡上肺的浸润与“影像学上确诊的IPF”不符¡毛玻璃样改变提示：心衰、NSIP、COP、DIP、RB-ILD和过敏性肺炎¡细结节则应考虑过敏性肺炎，肉芽肿性感染和肿瘤的淋巴道播散¡上叶病变则多考虑：肺郎罕细胞增生症、过敏性肺炎、尘肺、结节病、结缔组织病，嗜酸性细胞肺炎综合征¡肺门淋巴结肿大应注意结节病、感染、恶性肿瘤等。
其它辅助检查¡支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞学分析：对IPF的诊断价值不大¡经支气管镜肺活检(TBB)以对排除其它诊断如肿瘤、感染、郎罕细胞增生症和职业性肺病等有一作用 ¡外科肺活检对于所有疑及IPF的病例都是适应症对于已有HRCT确信的IPF患者可避免外科肺活检 通过开胸或电视胸腔镜通过开胸或电视胸腔镜(VATS)实现外科肺活检实现外科肺活检¡外科肺活检应慎重考虑，晚期患者肺功能差，高龄等都是相对禁忌症 诊断标准¡确诊：应满足以下四条标准. 1、外科肺活检证实UIP的病理改变； ２、排除了其它原因的间质性肺病如结 缔组织病、环境因素和药物等； ３、肺功能异常； ４、HRCT表明一种“确信的”或“可能的” ＩＰＦ 诊断标准¡可能诊断可能诊断 凡满足四条主要标准和三条次要标准者 主要标准： １、排除其它原因的间质性肺病； ２、肺功能异常； ３、HRCT表明有“确信的”或“可能的”IPF ４、经支气管肺活检或BAL不支持其它诊断 次要标准： １、年龄》５０岁； ２、潜隐发生的不可解释的劳力性呼吸困难； ３、持续三个月以上； ４、双下肺可闻及velcro音。
鉴别诊断¡其它类型的IIP¡结缔组织病包括顿错型或未分化型结缔组织病¡慢性过敏性肺炎 UIP与NSIP影像特征的区别 NSIP NSIP UIPNSIP COP类固醇激素治疗前类固醇激素治疗前类固醇激素治疗后类固醇激素治疗后 COP 不典型COP RB-ILD病灶分布病灶分布CT图像图像CT表现表现 RB-ILD DIP病灶分布病灶分布CT图像图像CT表现表现 DIP LIP类固醇激素治疗前类固醇激素治疗前类固醇激素治疗后类固醇激素治疗后 AIP急性期图图29 AIP男性患者，男性患者，22岁高分辨率岁高分辨率CT显示双侧肺悬垂部分磨玻璃影显示双侧肺悬垂部分磨玻璃影（箭头）和肺实变（箭）肺前边区域相对较少（箭头）和肺实变（箭）肺前边区域相对较少 AIP慢性期图图30 AIP纤维化期纤维化期的女性患者，的女性患者，53岁，岁，幸免于该病的急性幸免于该病的急性期在CT图像上主图像上主要表现为肺非悬垂要表现为肺非悬垂部分的纤维样变，部分的纤维样变，伴有牵拉性支气管伴有牵拉性支气管扩张和结构扭曲扩张和结构扭曲（箭）右侧胸腔（箭）右侧胸腔积液（箭头）积液（箭头） 预测预后的几个指标１、活检标本中的新的成纤维细胞灶；２、在一年中的肺弥散量的降低程度；３、在一年中的肺活量下降程度４、HRCT的“蜂窝肺” 药物治疗药物治疗¡抗炎药物/免疫抑制剂：皮质类固醇逐渐减量/硫唑嘌呤或环磷酰胺。
多中心临床研究证实：效果不满意¡N乙酰半胱氨酸：具有抗氧化作用研究证实:强的松/硫唑嘌呤/ N乙酰半胱氨酸方案在肺功能改善方面优于强的松/硫唑嘌呤，但对IPF总体病情无改善和稳定作用 药物治疗药物治疗¡吡非尼酮 在美、日已完成了I、II期临床实验 采用安慰剂对照，以六分钟走步期间指脉氧监测仪监测的脉搏氧饱合度为气体交换的主要终点Ø 试验因对照组过高的死亡率而过早中止 Ø 以主要终点目标分析显示，两组间没有明显 差异然而，试验组在FVC和生存方面显示出 优势 药物治疗药物治疗¡以无进展生存为主要终点，IFN-r临床试验没有显示出益处¡以次要终点进行分析，IFN-r治疗显示有生存的改善，但两组间无统计学差异 非药物治疗¡器官移植-单肺或双肺移植¡胚胎，间充质或其他体细胞移植¡肺疾病康复治疗：肢体的锻炼，提高运动耐力，改善生活质量¡心理治疗 目前存在的问题１、病因不明２、发病机制不明３、没有有效的治疗方法 今后努力的方向１、鼓励新的分子靶向药物研究２、鼓励疾病遗传易感性研究 未来治疗的可能途径Alveolar epithelial cells lApoptosis (ACE-i, angiotensin type I receptor antagonists)lEpithelial replacement (KGF, HGF)lProcoagulant activity (PAI)lGF production/inhibition 1)Anti-TGF-b therapy: anti-TGF Abs (CAT-192, CAT-152, GC1008), TGF-b receptor kinase inhibitors (PKI), inhibitors of post-receptors protein kinases, decorin 2) Etanercept: phase II (completed) 3)PAF-receptor antagonists (WEB 2086), anti-integrin Abs 4)Imatinib mesylate: phase II (ongoing) 5)FG-1019: phase I (completed), phase II (ongoing) 6)Suramin 未来治疗的可能途径Fibroblasts/myofibroblasts ¡Matrix turnover (pirfenidone, relaxin)¡ Inhibitors of fibroblast migration/proliferation 1.Zileuton: (phase II, ongoing) 2.PGE2, PGI2 analog, sildenafil 3.Pirfenidone [phase II (completed), phase III (planned)] 4.Angiotensin II inhibitors¡ Inductors of fibroblast/myofibroblasts apoptosis (statins)¡ Deactivation of myofibroblasts (lufironil, safironil) 未来治疗的可能途径Angiogenesis ¡ Bosentan ¡Angiostatic chemokines¡ IFN-g-1b: phase III (completed), second phase III (recruiting) 1. Tetrathiomolybdate: phase I/II (completed)Th1/Th2-type cytokine balance ¡ IFN-g-1b¡ anti-IL-4¡ anti-IL-13 未来治疗的可能途径Oxidative stress ¡Cysteine pro-drugs [NAC: phase III (completed), Z2196]¡Pirfenidone¡ Tetrathiomolybdate: phase I/II (completed)¡ Taurine and niacin¡ NF-kB antisense oligonucleotides¡ Nitric oxide synthase inhibitors (aminoguanidine) 。