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1、化学药品技术审评要求化学药品技术审评要求化学药品技术审评要求化学药品技术审评要求王亚敏王亚敏王亚敏王亚敏 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 药品审评中心药品审评中心药品审评中心药品审评中心2010201020102010年年年年12121212月月月月 海口海口海口海口1 前言前言 药品注册药品注册技术审评要求技术审评要求 技术审评要求技术审评要求 注册通用技术文件注册通用技术文件(CTD)(CTD) 注册申请实例注册申请实例 结语结语 目目 录录 2 建建立立健健全全药药品品研研制制监监管管与与注注册册品品种种核核查查相相结结合合的的工
2、工作作机机制制，强强化化现现场场检检查查，遏遏制制弄弄虚虚作作假假。规规范范审审评评要要求求，强强调调“新新药药要要有有新新疗疗效效，改改剂剂型型要要体体现现临临床床优优势势，仿仿制制药药要要与与被被仿仿制制药药品品一一致致”。利利用用审审评评审审批批政政策策鼓鼓励励和和支支持持创创新新，减减少少低低水水平平重重复复，逐逐步步形形成成科科学学合合理理、公公正正透透明明的的药药品品注注册册管管理理体体系系，树树立立药药品品审审评评工工作作新新形形象象，开开拓拓药药品品注册工作新局面。注册工作新局面。 关于关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）年药品监督管理工作的安排（吴浈）31严格实施新药
3、品注册管理办法严格实施新药品注册管理办法3严格实施新药品注册管理办法严格实施新药品注册管理办法u 新药要新药要“新新” 注重其临床价值注重其临床价值 u 仿制要仿制要“同同” 质量一致、临床可替代质量一致、临床可替代u 改剂型要改剂型要“优优”u 研究要研究要“实实” 研研发发方方向向 由由开开发发药药，到到开开发发“好好”药药，再到开发高质量的再到开发高质量的“好好”药药4提升药品技术审评要求提升药品技术审评要求以法规为依据，以科学为标准，科学审评，以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险严格控制风险 加快构建药物研究技术指导原则体系步伐加快构建药物研究技术指导原则体系步伐 按照科
4、学技术方法和标准，对国际公认并遵循按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。 先翻译后转化，有计划分步骤推进先翻译后转化，有计划分步骤推进 近百个近百个 严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价性评价 加强安全性评价加强安全性评价 内酰胺类抗生素提高了质控要求内酰胺类抗生素提高了质控要求 制定了复方抗生素研究的技术要求制定了复方抗生素研究的技术要求5提升药品技术审评要求提升药品技术审评要求 加强研发过程监督加强研发过程监督 充分利用生产现场检查、研制现场核查等技充
5、分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。术监督措施，加强过程控制和监督督。 通过第三方验证强化审评手段的科学性通过第三方验证强化审评手段的科学性 针对共性问题统一审评标准，确保同品种审针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。评的一致性。 在仿制药中在仿制药中开展通用技术文件（开展通用技术文件（CTDCTD）格式申）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用与国际接轨具有促进和提升作用67药品注册技术审评要求药品注册技术审评要求ICH6 Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9
6、M4Q M4Q 通用技术文件通用技术文件CTDCTD CDE CDE 技术审评要求技术审评要求 SFDA SFDA 发布的技术指导原则和技术要求发布的技术指导原则和技术要求 国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化7CTDCTD格式申报资格式申报资料提交要求料提交要求( (原原料药料药/ /制剂制剂) )CTDCTD格式主要研格式主要研究信息汇总表究信息汇总表ICH6ICH6 M4Q M4Q 通用技术文件通用技术文件CTDCTD 8SFDA发布的部分技术指导原则发布的部分技术指导原则已已有有国国家家标标准准化化学学药药品品研研究究技技术术指指导导原原则则（修修订中）订中）化学药
7、物原料药制备和结构确证研究技术指导化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则原则合成多肽药物药学研究技术指导原则合成多肽药物药学研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则 SFDA SFDA 发布的技术指导原则和技术要求发布的技术指导原则和技术要求9吸入制剂质量控制研究技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物
8、质量控制分析方法验证技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则原则化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则SFDA SFDA 发布的技术指导原则和技术要求发布的技术指导原则和技术要求10化化学学药药物物刺刺激激性性、过过敏敏性性和和溶溶血血性性研研究究技技术术指指导原则导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化化学学药药物物制制剂剂人人体
9、体生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性研研究技术指导原则究技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）（一）SFDA SFDA 发布的技术指导原则和技术要求发布的技术指导原则和技术要求11 SFDA发布的技术要求发布的技术要求 化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求 多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求过过渡渡期期品品种种集集中中审审评评（化化学学药药品品）技技术术要要求求 化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术标准多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品研究资
10、料及图谱真实性问题判定标准SFDA SFDA 发布的技术指导原则和技术要求发布的技术指导原则和技术要求12与原料及制备工艺相关与原料及制备工艺相关 8项项 制制剂剂注注册册申申请请对对所所附附原原料料药药生生产产工工艺艺资资料料的的要要求求 原原料料药药、药药用用辅辅料料及及包包材材申申报报资资料料的的内内容容及及格格式要求（式要求（DMF） 仿制药晶型研究的技术指导原则仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 国外技术指导原
11、则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化13与制剂相关与制剂相关 3项项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改改变变制制剂剂处处方方和和变变更更药药物物给给药药途途径径的的非非临临床床安安全性评价技术指导原则全性评价技术指导原则 国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化14临床药理学方面的指导原则临床药理学方面的指导原则 15项项临床研究进程中相关的指导原则临床研究进程中相关的指导原则 20项项不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则44项项审评质量管理规
12、范审评质量管理规范2 项项 药品审评质量管理规范药品审评质量管理规范管理程序管理程序3项项国外技术指导原则的翻译和转化国外技术指导原则的翻译和转化1516药药品品研研究究色色谱谱数数据据工工作作站站及及色色谱谱数数据据管管理理要要求求（一）（一）关关于于新新法法规规品品种种临临床床期期间间修修改改处处方方工工艺艺的的几几点点建议建议关关于于“过过渡渡期期集集中中审审评评”化化学学药药品品不不批批准准品品种种再再申报的几点建议申报的几点建议 抗生素类药物杂质控制研究的技术要求抗生素类药物杂质控制研究的技术要求 化药集中审评品种案例（一）（二）化药集中审评品种案例（一）（二） 缓控释制剂定义及命名
13、（一）（二）缓控释制剂定义及命名（一）（二） 关于药学对比研究的几点要求关于药学对比研究的几点要求CDE CDE 技术审评要求技术审评要求17提升仿制药技术要求提升仿制药技术要求规范审评，保证规范审评，保证审评重点审评重点和尺度统一，提高审评效率和尺度统一，提高审评效率 审评者审评者 加强影响产品工艺、加强影响产品工艺、仿制药注册仿制药注册 通用技术文件（通用技术文件（CTDCTD）仿制要同仿制要同处方、质量的关键问题评价，提高技术要求处方、质量的关键问题评价，提高技术要求 研究者研究者 全面和深入研究全面和深入研究影响影响产品工艺、处方、产品工艺、处方、质量控制中的关键问题，提升研发水平质量
14、控制中的关键问题，提升研发水平 推动国际接轨推动国际接轨, ,有助于国际化注册进程有助于国际化注册进程18 ICH M4Q CTDICH M4Q CTD 国内外技术指国内外技术指导原则导原则 技术审评要点技术审评要点 相关注册法规相关注册法规仿制药注册仿制药注册 通用技术文件（通用技术文件（CTDCTD）起草起草 国内国内2020家制家制药药企企业业2009.72009.79 9CDE讨论讨论征求意见征求意见/ /修订修订SFDASFDA 2009.9 2009.91212 2010.1 2010.15 5 RDPACRDPAC 发布发布19关于按关于按CTDCTD格式撰写化学药品注册申报资料
15、格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知有关事项的通知国食药监注2010387号 2010年09月25日 发布 为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局在研究家食品药品监督管理局在研究ICHICH通用技术文件（简称通用技术文件（简称CTDCTD）的基础上，）的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了化学药品结合我国药物研发的实际情况，组织制定了化学药品CTDCTD格式申报格式申报资料撰写要求，现予以发布，并将有关事宜通知如下资料撰写要求，现予以发布，并将有关事宜通知如下：一、药品注册管理办法附件一、
16、药品注册管理办法附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的发的CTDCTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按阶段的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。二、药品注册管理办法附件二、药品注册管理办法附件2 2化学药品注册分类化学药品注册分类1 1和和2 2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTDCTD格式提交资料。格式提交资料。20
17、3.2.S.1 3.2.S.1 基本信息基本信息3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定 3.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制3.2.S.5 3.2.S.5 对照品对照品3.2.S.6 3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性稳定性CTDCTD格式申报资料提交要求（原料药）格式申报资料提交要求（原料药）213.2.S.1 3.2.S.1 基本信息基本信息 3.2.S.1.1 3.2.S.1.1 药物名称药物名称 3.2.S.1.2 3.2.S.1.2 结构结构 结构式
18、、分子式、分子量，如有立体结构和结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明多晶型现象应特别说明 3.2.S.1.3 3.2.S.1.3 理化性质理化性质 性状性状( (如外观，颜色，物理状态如外观，颜色，物理状态) )；熔点或沸；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液点；比旋度，溶解性，溶液pH, pH, 分配系数，解离分配系数，解离常数，常数，将用于制剂生产的物理形态将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、（如多晶型、溶剂化物、或水合物），溶剂化物、或水合物），粒度粒度等。等。 223.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 生产商生产商
19、3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 （1 1）工艺流程图）工艺流程图 （2 2）工艺描述）工艺描述 以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操作，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间作，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。体的质控指标。 （3 3）生产设备）生产设备 （4 4）说明大生产的拟定批量范围）说明大生产的拟定批量范围 233.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.S.2.3 3.2.S.2.3 物料控制物料控制 列表：物料列表：物料/ /质量标准质量标准/ /生产企业生产企业
20、/ /使用步骤使用步骤 物料质量控制信息物料质量控制信息 明确明确标准（准（项目、目、检测方法和限度）方法和限度） 提供必要的方法学提供必要的方法学验证资料料 关键起始原料的质量控制资料关键起始原料的质量控制资料 制备工艺资料及质量控制研究资料制备工艺资料及质量控制研究资料 3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 列出关键步骤列出关键步骤（包括精制（包括精制/纯化）及其工化）及其工艺参参数控制范数控制范围 列出中间体质控标准列出中间体质控标准，提供必要的方法学，提供必要的方法学验证资料料243.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.
21、S.2.5 3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌原料药无菌原料药 提供工艺验证方案和验证报告提供工艺验证方案和验证报告。 其他原料药其他原料药 可仅提供工艺验证方案和批记录可仅提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。 3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 工艺路线的选择依据工艺路线的选择依据 工艺研究工艺研究 说明关键步骤确定，工艺参数控制说明关键步骤确定，工艺参数控制范围的合理性范围的合理性。 工艺开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中生产工艺的主要变化 包括批包括批量
22、、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支量、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支持性验证研究资料。持性验证研究资料。 工艺研究数据汇总工艺研究数据汇总 列表列表25工艺研究工艺研究 关键步骤关键步骤/ /工艺控制工艺控制目的目的 通过详实研究证明生产工艺能够稳定地通过详实研究证明生产工艺能够稳定地生产出质量符合目标要求生产出质量符合目标要求药品药品关键问题关键问题p 起始原料的选择起始原料的选择p 生产过程的控制生产过程的控制p 放大研究放大研究p 工艺的评价与申报资料工艺的评价与申报资料26工艺研究工艺研究 关键步骤关键步骤/ /工艺控制工艺控制p起始原料的选择起始原料的选择重要性重要性
23、其质量直接与产品质量相关，其质量直接与产品质量相关，GMPGMP监监管的起点管的起点研究研究 根据起始原料工艺路线，分析可能由起根据起始原料工艺路线，分析可能由起始原料引入的杂质，对起始原料质控标准是否始原料引入的杂质，对起始原料质控标准是否可以有效检出、控制这些杂质和起始原料的质可以有效检出、控制这些杂质和起始原料的质量进行研究验证；分析可能引入后续反应的杂量进行研究验证；分析可能引入后续反应的杂质，以便后续针对性研究。质，以便后续针对性研究。 是终产品质量控制的重要内容。是终产品质量控制的重要内容。 固定起始原料来源、工艺与质控标准固定起始原料来源、工艺与质控标准27工艺开发研究工艺开发研
24、究 关键步骤关键步骤/ /工艺控制工艺控制p生产过程的控制生产过程的控制/ /放大研究放大研究 生产过程控制生产过程控制研究研究 中间体的质控中间体的质控 工艺参数工艺参数 关键工艺步骤的控制关键工艺步骤的控制 建立严格的操作规范，建立严格的操作规范，GMPGMP进行控制进行控制 放大研究放大研究 小试阶段进行充分的研究，确定各种关键的小试阶段进行充分的研究，确定各种关键的过程控制因素；然后结合大生产的具体情况进过程控制因素；然后结合大生产的具体情况进行放大验证。行放大验证。 生产可控、产品质量稳定生产可控、产品质量稳定28酒石酸长春瑞滨酒石酸长春瑞滨 29合成路线合成路线 长春瑞滨碱与酒石酸
25、成盐得成品。长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。起始原料研究起始原料研究 提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞滨碱的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验的项目包括性状、水分、含量内控标准，检验的项目包括性状、水分、含量测定。测定。存在问题存在问题 未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量监控方法，未根据长春未提供各步反应的质量监控方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制（尤其瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法
26、有效保证终产品的质是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。量。 酒石酸长春瑞滨酒石酸长春瑞滨 30工艺研究数据汇总工艺研究数据汇总 列表列表批批号号试验日日期期试验地地点点试验目目的的/ /样品品用用途途规模模收收率率工工艺情情况况/ /一一致致性性产品品质量量含含量量杂质性状性状等等313.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定 3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质 （1 1）结构确证）结构确证 立体结构，结晶水，多晶型立体结构，结晶水，多晶型 （2 2）理化性质）理化性质 详细理化性质，详细理化性质，用于制剂生产的物理形态用于制剂生产的物理形态（如
27、多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等 3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质 列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂）无机杂质，残留溶剂和催化剂） 杂质来源（杂质来源（原料原料带入？副入？副产物？降解物？降解产生生？）？） 提供控制限度，是否列入标准？提供控制限度，是否列入标准？ 已知杂质需提供结构确证资料已知杂质需提供结构确证资料 323.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制 3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 质量标准质量标准 3.2.S.4.2 3
28、.2.S.4.2 分析方法分析方法 3.2.S.4.3 3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证 按照有关的指导原则提供方法学验证资料按照有关的指导原则提供方法学验证资料 可按检查方法逐项提供可按检查方法逐项提供 以表格形式整理验证结果以表格形式整理验证结果 提供相关验证数据和图谱提供相关验证数据和图谱 检查项目目 方法（列明方方法（列明方法的编号）法的编号） 放行标准放行标准限度限度 货架期标货架期标准限度准限度 333.2.S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制 3.2.S.4.4 3.2.S.4.4 批检验报告批检验报告 不少于三批连续生产样品的检验报告。不少于
29、三批连续生产样品的检验报告。 3.2.S.4.5 3.2.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据 项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。以及限度确定的依据。 和已上市产品质量对比研究结果。和已上市产品质量对比研究结果。3.2.S.5 3.2.S.5 对照品对照品3.2.S.6 3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器 包材类型、来源及相关证明文件包材类型、来源及相关证明文件 包材选择依据包材选择依据 针对所选包材进行的支持性研究针对所选包材进行的支持性研究343.2.S.7 3.2.S.7 稳定性稳定性 3.2.S.7.1 3
30、.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结 样品情况样品情况/ /考察条件考察条件/ /考察指标考察指标/ /考察结果考察结果 对变化趋势进行分析对变化趋势进行分析 提出贮存条件提出贮存条件/ /有效期有效期 3.2.S.7.2 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案 承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察行长期留样稳定性考察 3.2.S.7.3 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总稳定性数据汇总 表格形式提供稳定性研究的
31、具体结果表格形式提供稳定性研究的具体结果/ /图谱图谱 353.2.P.1 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成 说明具体剂型说明具体剂型 合理吗？合理吗？ 列表说明单位剂量产品处方组成列表说明单位剂量产品处方组成 附带专用溶剂按以上表格方式列出处方附带专用溶剂按以上表格方式列出处方 说明产品所使用的包装材料及容器。说明产品所使用的包装材料及容器。成份成份 用量用量过量加入过量加入作用作用执行标准执行标准363.2.P.1 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成3.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发3.2.P.3 3.2.P.3 生产生产3.2.P.4 3.2.P.4
32、原辅料的控制原辅料的控制3.2.P.5 3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制3.2.P.6 3.2.P.6 对照品对照品3.2.P.7 3.2.P.7 稳定性稳定性 CTDCTD格式申报资料提交要求（制剂）格式申报资料提交要求（制剂）373.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发 ICH Q8ICH Q8 3.2.P.2.1 3.2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药 原原/ /辅料相容性辅料相容性; ; 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性，分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性，如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。如晶型
33、、溶解性、粒度分布、密度等。 3.2.P.2.1.2 3.2.P.2.1.2 辅料辅料 说明辅料种类和用量选择的依据说明辅料种类和用量选择的依据 辅料用量是否在常规用量范围内辅料用量是否在常规用量范围内 是否适合所用的给药途径是否适合所用的给药途径 383.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发 ICH Q8ICH Q8 3.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制剂研究制剂研究 3.2.P.2.2.1 3.2.P.2.2.1 处方开发过程处方开发过程 从文献信息（如从文献信息（如对照照药品的品的处方信息）、研方信息）、研究信息（究信息（处方方设计，处方方筛选和和优化、化、处方确定方确定等
34、）及与等）及与对照照药品的品的质量特性量特性对比研究比研究结果，果，提提供处方的研究开发过程和确定依据供处方的研究开发过程和确定依据 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性制剂相关特性 分析与制剂性能相关的理化性质，如溶分析与制剂性能相关的理化性质，如溶出度，粒径分布、多晶型、流变学出度，粒径分布、多晶型、流变学 与对照药品质量特性对比研究与对照药品质量特性对比研究 有关物质有关物质 溶出行为溶出行为 不同溶出条件下比较不同溶出条件下比较 393.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发 ICH Q8ICH Q8 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发
35、生产工艺的开发 生产工艺的选择和优化生产工艺的选择和优化 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。 汇总代表性批次（如临床研究批、中试放大汇总代表性批次（如临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）样品批分批、生产现场检查批、工艺验证批等）样品批分析结果析结果 项目项目 有关物质、溶出度、其他指标有关物质、溶出度、其他指标 结果结果 具体数据？具体数据？403.2.P.2 3.2.P.2 产品开发产品开发 ICH Q8ICH Q8 3.2.P.2.4 3.2.P.2.
36、4 包装材料包装材料/ /容器容器 包材类型、来源及相关证明文件包材类型、来源及相关证明文件 包材选择依据包材选择依据 针对所选包材进行的支持性研究针对所选包材进行的支持性研究 考考虑必要的相容性研究，特必要的相容性研究，特别是含有有机溶是含有有机溶剂的液体制的液体制剂或半固体制或半固体制剂。 迁移迁移试验 考察包材中成分（尤其是添加考察包材中成分（尤其是添加剂）是否会渗出至是否会渗出至药品中品中 吸附吸附试验 考察是否会由于包材的吸附考察是否会由于包材的吸附/渗出而渗出而导致致药品品浓度的改度的改变、产生沉淀等生沉淀等 3.2.P.2.5 3.2.P.2.5 相容性相容性 制制剂和附和附带溶
37、溶剂或者或者给药装置装置 41 被仿制品处方未知被仿制品处方未知 被仿制品处方中辅料被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格种类明确，用量、规格未知未知 可获得被仿制品详细可获得被仿制品详细处方处方处方筛选和优化处方筛选和优化处方设计处方设计处方组成的考察处方组成的考察处方开发研究42处方开发研究 可获得被仿制品详细处方可获得被仿制品详细处方 分析被仿制品处方的合理性分析被仿制品处方的合理性如处方合理如处方合理 对比和验证对比和验证 研究研究 确定采用确定采用如需调整辅料用量如需调整辅料用量 进行进行 筛选优化研究筛选优化研究如该处方不采用如该处方不采用 进行进行 详细的处方研究详细的处方研究
38、处方不合理处方不合理 辅料无法获得辅料无法获得 处方筛选和优化处方筛选和优化43处方开发研究 可获得详细处方可获得详细处方对比与验证研究对比与验证研究 原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响如不一致，需考察变更的影响 药物溶出药物溶出/ /释放行为，或与体内吸收和疗效有关的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致？重要理化参数或指标是否保持一致？44处方开发研究 被仿制品处方中辅料种类被
39、仿制品处方中辅料种类 明确，用量、规格未知明确，用量、规格未知 分析被仿制品处方的合理性分析被仿制品处方的合理性如处方合理如处方合理 进行用量筛选优化研究进行用量筛选优化研究如该处方不采用需进行如该处方不采用需进行详细详细 的处方研究的处方研究 处方不合理处方不合理 辅料无法获得辅料无法获得 处方设计处方设计处方筛选和优化处方筛选和优化45 硫辛酸注射液硫辛酸注射液德国德国STADA Pharm GmbHSTADA Pharm GmbH进口，说明书中辅料：苯进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（甲醇、乙二胺、丙二醇（6060年代处方）年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高苯甲醇：局部麻醉
40、作用，提高iv imiv im耐受性耐受性80年代修改年代修改处方方 乙二胺乙二胺盐被氨基丁三醇被氨基丁三醇盐替代，替代，删除苯甲醇，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇）取消了丙二醇） 新处方新处方制剂极大提高了局部耐受性制剂极大提高了局部耐受性 工艺改进：工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气控制注射用水中氧含量，充氮气国内仿制产品国内仿制产品采用采用6060年代已被淘汰的处方？年代已被淘汰的处方？ 案例分析案例分析46处方开发研究 被仿制品处方未知被仿制品处方未知 处方需进行设计和详细处方需进行设计和详细筛选和优化后研究确定筛选和优化后研究确定 原料药的质量控制（
41、来原料药的质量控制（来源、质量要求？）源、质量要求？） 辅料的质量控制（来源、辅料的质量控制（来源、质量要求？）质量要求？）处方筛选和优化处方筛选和优化处方设计处方设计处方组成的考察处方组成的考察47 购购买买已已批批准准上上市市的的注注射射用用原原料料药药，提提供供合合法法来来源及质量控制的详细资料源及质量控制的详细资料 采用新采用新研制的原料药申报注射剂研制的原料药申报注射剂 与制剂同时申报与制剂同时申报 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料料 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制
42、剂批准生产）的必要条件。床（免临床制剂批准生产）的必要条件。 注射剂原料药的质量控制注射剂原料药的质量控制48采用采用已批准上市的非注射途径原料药已批准上市的非注射途径原料药 注射用原料药注射用原料药 已有上市，改用注射用原料药已有上市，改用注射用原料药。 无无 对原料药精制并制定内控标准对原料药精制并制定内控标准 重点关注：重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料 精制前后的质量对比研究资料精制前后的质量对比研究资料 杂质研究杂质研究 化学药品杂质研究技术指导原则化学药品杂质研究技术指导原则 内控标准内控标准 重点是在原质量标准基础上加
43、强对影重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。响药品安全性指标的控制。 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。是否合理。注射剂原料药的质量控制注射剂原料药的质量控制49 辅料选择的一般原则辅料选择的一般原则 符合药用要求符合药用要求 不应与主药发生不良相互作用不应与主药发生不良相互作用 根据制剂需要选择必要的辅料根据制剂需要选择必要的辅料 详细调研辅料理化性质外，还需注意：详细调研辅料理化性质外，还需注意：已上市产品中给药途径，该给药途径下的安全性？已上市产品中给药途径，该给药途径下的安全性？ 有无更好辅料替代？有无更
44、好辅料替代？( (如眼科制剂的抑菌剂如眼科制剂的抑菌剂硫柳汞硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大对角膜上皮细胞损伤较大 ）各给药途径下合理用量范围各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？用量是否超出常规？用量有无可靠依据？相容性相容性 药物与辅料间，不同辅料间药物与辅料间，不同辅料间处方组成的考察处方组成的考察辅料辅料50注射剂辅料的质量控制注射剂辅料的质量控制 选用辅料的基本原则选用辅料的基本原则 符合注射用要求符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。用量应尽可能少。 尽可能采用注射剂常用辅料。尽可能采
45、用注射剂常用辅料。 51 采用采用SFDASFDA尚未批准供注射途径使用的辅料尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：除以下情况： 使使用用国国外外公公司司生生产，并并且且已已经在在国国外外上上市市注注射射剂中使用，但尚未正式批准中使用，但尚未正式批准进口的口的辅料料 申请临床申请临床 暂不要求提供进口药品注册证暂不要求提供进口药品注册证 须提供该辅料国外药用依据、相应质须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料（如质量标准及检验报告）量控制资料（如质量标准及检验报告） 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。制剂批准生产前所用辅料应获
46、得进口注册。 关关注注：该该辅辅料料的的用用量量？国国外外注注射射剂剂中中使使用用情情况况？ 注射剂辅料的质量控制注射剂辅料的质量控制52辅料相容性研究辅料相容性研究 指导原则指导原则辅料用量大：原料药辅料用量大：原料药/ /辅料辅料=1=1：5 5 物理混合物理混合辅料用量小：原料药辅料用量小：原料药/ /辅料辅料=1=1：0.250.25 1 1：0.05 0.05 物理混合物理混合【考察】【考察】1 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间1010天？更长？天？更长？2 2、加速试验、加速试验 40/75%RH 40/75%RH，1 1个月？个月
47、？【注意】以原料药、辅料作为试验对照组【注意】以原料药、辅料作为试验对照组53制剂基本性能评价制剂基本性能评价 设计试验（如比（如比较法，正交法，正交设计等）等）进行最佳行最佳选择 考察指标：考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂的个性化指标考察注制剂的个性化指标考察稳定性评价稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品继续进行影响因素、加速考察上处方样品继续进行影响因素、加速考察 直到可以区分不同处方的差异直到可以区分不同处方的差异! !确定的影响制剂质量的关键因素确定的影响制剂质量的关键因素
48、处方筛选和优化处方筛选和优化54处方筛选和优化处方筛选和优化处方确定处方确定 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床研究前已经确定研究前已经确定研究前已经确定研究前已经确定。 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。结果进一步调整和优化处方。结果进一步调整和优化处方。结果进一步调整和优化处方。 例例：某缓释制剂：某缓释制剂 体外研
49、究显示释放符合要求体外研究显示释放符合要求 体内数据显示释药速度过快体内数据显示释药速度过快55 案例分析案例分析 处方组成考察处方组成考察辅料的质量控制不符合辅料的质量控制不符合要求要求 多烯磷脂酰胆碱注射液多烯磷脂酰胆碱注射液 【处方组成】主药，胆酸，维生素【处方组成】主药，胆酸，维生素E E，苯甲醇等，苯甲醇等 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合化学药品注射剂基本技术要求的规定合化学药品注射剂基本技术要求的规定 防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠料
50、的作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据。依据。56熊去氧胆酸熊去氧胆酸 CP2005 CP2005版版 口服制剂用口服制剂用 【含量】【含量】98.5% 98.5% 滴定法滴定法 【杂质控制】【杂质控制】TLCTLC法法 猪去氧胆酸猪去氧胆酸 地升国标地升国标 人工牛黄原料用人工牛黄原料用 【含量】【含量】98.0% 98.0% 滴定法滴定法 【杂质控制】无【杂质控制】无胆酸胆酸 中药标准中药标准 人工牛黄原料用人工牛黄原料用 【含量】【含量】80% UV80% UV法法 【杂质控制】无【杂质控制】无脱氧胆酸钠脱氧胆酸钠 未批准药用未批准药用 企业标准企业标准去氧胆酸钠去氧胆酸钠 无进口注
51、册申请证明性文件，也未无进口注册申请证明性文件，也未提供制备工艺和质量控制等研究资料提供制备工艺和质量控制等研究资料各种胆酸盐质量控制不符合规定各种胆酸盐质量控制不符合规定57 案例分析案例分析 处方设计未考虑药物性质处方设计未考虑药物性质/辅料性质，处方设辅料性质，处方设计不合理计不合理 二巯丁二酸胶囊二巯丁二酸胶囊 【处方】二巯丁二酸【处方】二巯丁二酸250mg250mg，滑石粉，滑石粉2.5mg2.5mg 【主要问题】【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料辅料选择单一，设计选择单一，设计2 2个处方个处方，筛选没有进行溶出度考察
52、，筛选没有进行溶出度考察 盐酸小檗碱制剂盐酸小檗碱制剂 【处方】盐酸小檗碱【处方】盐酸小檗碱50g50g，辅料，日落黄，辅料，日落黄50g/1000g50g/1000g 【主要问题】处方设计时日落黄【主要问题】处方设计时日落黄用量缺乏依据用量缺乏依据！58 案例分析案例分析 处方筛选优化处方筛选优化缺乏关键考察项目，结缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性果不可靠，无法说明处方的可行性 克霉唑阴道片克霉唑阴道片【处方筛选】设计【处方筛选】设计5 5个处方，考察性状、颗粒流动性、个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、硬度、pHpH值、融变时限、含量、有关物质值、融变时限、含量、有关物质
53、【主要问题】【主要问题】克霉唑为水难溶性药物克霉唑为水难溶性药物重要考察项目重要考察项目溶出度？溶出度？【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意：中注意： 水溶性差的原料药的粒度控制水溶性差的原料药的粒度控制 溶出度研究溶出度研究59 案例分析案例分析 处方筛选优化处方筛选优化缺乏关键考察项目，结缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性果不可靠，无法说明处方的可行性 双氯芬酸钠凝胶双氯芬酸钠凝胶【处方筛选】设计【处方筛选】设计4 4个处方，考察外观、含量、有关个处方，考察外观、含量、有关物质等物质等【主要问题】经皮给药外用制剂，【
54、主要问题】经皮给药外用制剂，与与疗效有关的重疗效有关的重要项目要项目经皮渗透情况的比较研究？经皮渗透情况的比较研究？【建议】外用制剂处方研究中注意：【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外体外经皮渗透比较研究经皮渗透比较研究 考虑（考虑（可能的药效学研究）？可能的药效学研究）？60 案例分析案例分析 处方筛选优化处方筛选优化缺乏缺乏关键考察项目关键考察项目，结，结果不可靠，无法说明处方的可行性果不可靠，无法说明处方的可行性 多潘立酮混悬液多潘立酮混悬液【处方】【处方】主药，对羟基苯甲酸甲酯主药，对羟基苯甲酸甲酯1.0g/1.0g/对羟基苯甲对羟基苯甲酸丙酯酸丙酯0.2g0.2g，蔗糖，蔗糖300
55、g300g，助悬剂，助悬剂/1000ml/1000ml【主要问题】处方未筛选。【主要问题】处方未筛选。 含糖量含糖量3030，防腐剂用量无试验依据（筛选，防腐剂用量无试验依据（筛选/ /稳稳定性试验）定性试验）【注意】考察【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定61 认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究 有可参考信息时，注意有可参考信息时，注意分析上市处方处方组成的分析上市处方处方组成的合理性，哪个更优？合理性，哪个更优？ 原料药（给药途径、杂质水平、粒度、
56、晶型等）原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅料（给药途径、用量范围、发挥作用的适合条和辅料（给药途径、用量范围、发挥作用的适合条件、型号、生产企业等）的质量控制是否符合要求件、型号、生产企业等）的质量控制是否符合要求？ 仿制制剂原料药的理化性质应充分了解仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 重视辅料重视辅料/ /主药相容性研究主药相容性研究案例给予我们的提示案例给予我们的提示 62 处方设计应明确考察目的，有针对性研究处方设计应明确考察目的，有针对性研究 基于基于前期对药物前期对药物/ /辅料考察有针对性设计，系统辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究设计各种处方进行筛选研
57、究 实践经验可以帮助简化设计实践经验可以帮助简化设计 处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设计时需注意此点。在处方设计时需注意此点。案例给予我们的提示案例给予我们的提示 63 处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过研究发现最佳的处方也很重要，确能通过研究发现最佳的处方 避免为了申报资料完整进行的避免为了申报资料完整进行的“研究研究” 重要重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！考察指标缺失，处方筛
58、选结果不可靠！ 水难溶性药物制剂水难溶性药物制剂 缺少溶出度？缺少溶出度？ 注射剂注射剂 缺少有关物质？含量测定方法不专属？缺少有关物质？含量测定方法不专属？ 处方筛选考察方法处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异宜可以发现不同处方的差异 研究方法和思路不必局限于指导原则研究方法和思路不必局限于指导原则 确定的影响制剂质量的处方的关键因素确定的影响制剂质量的处方的关键因素后续后续生产中加强控制生产中加强控制案例给予我们的提示案例给予我们的提示 64制备工艺开发研究工艺参数的确定工艺参数的确定制备工艺的选择制备工艺的选择工艺验证与放大工艺验证与放大 被仿制品制备工艺未知被仿制品制备工艺未知 结
59、合剂型、原料药和辅料结合剂型、原料药和辅料 的特点，选择合理的制备的特点，选择合理的制备 工艺，并进行详细的工艺工艺，并进行详细的工艺 研究研究 确定确定关键工艺环节关键工艺环节 关键工艺参数的控制关键工艺参数的控制 工艺验证工艺验证 65 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺的质量指标选择工艺有有有有多晶型多晶型多晶型多晶型( ( ( (晶型与稳定性晶型与稳定性晶型与稳定性晶型与稳定性/BE/BE/BE/BE相关）相关）相关）相关）避免引起转晶避免引起转晶避免引起转晶避免引起转晶遇湿、热不稳定遇湿、热不稳定遇湿、热不稳定遇湿、
60、热不稳定 工艺避免水分、温度的影响工艺避免水分、温度的影响工艺避免水分、温度的影响工艺避免水分、温度的影响易氧化药物易氧化药物易氧化药物易氧化药物 将溶剂加热放冷后再溶解药物将溶剂加热放冷后再溶解药物将溶剂加热放冷后再溶解药物将溶剂加热放冷后再溶解药物 惰性气体保护惰性气体保护惰性气体保护惰性气体保护 溶剂除氧溶剂除氧溶剂除氧溶剂除氧易挥发性药物易挥发性药物易挥发性药物易挥发性药物 最后加入，避免制备过程的损失最后加入，避免制备过程的损失最后加入，避免制备过程的损失最后加入，避免制备过程的损失如缓释制剂如缓释制剂如缓释制剂如缓释制剂 渗透泵技术渗透泵技术渗透泵技术渗透泵技术零级释药零级释药零级
61、释药零级释药 亲水凝胶骨架片工艺亲水凝胶骨架片工艺亲水凝胶骨架片工艺亲水凝胶骨架片工艺简便、辅料易得、易于简便、辅料易得、易于简便、辅料易得、易于简便、辅料易得、易于大生产等优势大生产等优势大生产等优势大生产等优势 制备工艺的选择制备工艺的选择基本考虑基本考虑66 仿制制剂仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性生产的可行性 工业化放大生产的可能性工业化放大生产的可能性工业化放大生产的可能性工业化放大生产的可能性 脂肪乳注射剂脂肪乳注射剂脂肪乳注射剂脂肪乳注射剂 工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的工业化放
62、大生产工艺的可控性及产品质量的工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的稳定性稳定性稳定性稳定性 缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂 巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等制备工艺的选择制备工艺的选择基本考虑基本考虑67工艺参数的确定工艺参数的确定结合药物理化性质、结合药物理化性质、生产设备，研究各工艺环节参数控制生产设备，研究各工艺环节参数控制注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节备工艺关键环节对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在一定对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在
63、一定范围改变对产品质量的影响，建立相应质控参数范围改变对产品质量的影响，建立相应质控参数药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物/ / / /辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）；片剂压片的压力等；片剂压片的压力等；片剂压片的压力等；片剂压片的压力等包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速
64、包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间等度、干燥温度及时间等度、干燥温度及时间等度、干燥温度及时间等 68 处方组成处方组成辅料质量控制不符合要求辅料质量控制不符合要求 制备工艺选择制备工艺选择灭菌工艺不合理灭菌工艺不合理 制备工艺研究制备工艺研究缺少关键考察项目缺少关键考察项目 复方倍他米松注射液复方倍他米松注射液 考虑药物的理化性质考虑药物的理化性质 未控制与疗效相关的关键项目未控制与疗效相关的关键项目粒粒度度 辅料的质量控制辅料的质量控制不符合不符合注射用要求注射用要求（口服）（口服） 考虑剂型特点，考虑剂型特点，灭菌工艺灭菌工艺选择不合理选择不合理100/30min1
65、00/30min，无菌保证水平不符合规定，无菌保证水平不符合规定 辅料用量筛选研究不充分辅料用量筛选研究不充分防腐剂防腐剂用量研究、用量研究、含量控制缺失含量控制缺失 案例分析案例分析693.2.P.3 3.2.P.3 生产生产 3.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生产商生产商 3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批处方批处方 （生产规模，列表）（生产规模，列表） 3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制 （1 1）工艺流程图）工艺流程图 （2 2）工艺描述）工艺描述 以注册批为代表，按单元操作以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺，明确操作流程、工
66、艺参数和范围过程描述工艺，明确操作流程、工艺参数和范围 明确关键生产步骤、关键工艺参数明确关键生产步骤、关键工艺参数 大容量注射液大容量注射液 原辅料预处理原辅料预处理药品内包材处药品内包材处理和灭菌理和灭菌配液方式、温度配液方式、温度初滤及精滤的滤材种初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速药液允药液允许的放置时间许的放置时间灭菌温度、灭菌时间和目标灭菌温度、灭菌时间和目标F0F0值等值等 703.2.P.3 3.2.P.3 生产生产 3.2.P.3.3 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制生产工艺和工艺控制 （3 3）主要的生产设备）主要
67、的生产设备 型号型号/ /关键技术参数关键技术参数 （4 4）拟定的大生产规模）拟定的大生产规模 口服制剂口服制剂大生产规模不超过注册批生大生产规模不超过注册批生产规模的十倍产规模的十倍 特殊制剂？特殊制剂？ 3.2.P.3.4 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 所有关键步骤及其工艺参数控制范围所有关键步骤及其工艺参数控制范围 支持性研究资料？支持性研究资料？ 列出中间体质控要求，支持性方法学验证？列出中间体质控要求，支持性方法学验证？713.2.P.3 3.2.P.3 生产生产 3.2.P.3.5 3.2.P.3.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌制剂及特
68、殊工艺制剂无菌制剂及特殊工艺制剂 提供工艺验证方案提供工艺验证方案和验证报告。和验证报告。 其他其他 可提交工艺验证资料可提交工艺验证资料 也可提供工艺验证方案和批记录样稿，也可提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。 工艺验证内容工艺验证内容：批号；批量；设备的选择和评：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件估；工艺条件/ /工艺参数及工艺参数的可接受范围；工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范可能影响产品质
69、量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。限度）验证工艺的可行性。72工艺验证工艺验证研究阶段的验证及放大研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规模化生产阶段的验证，验证工艺在规模化生产时的可行性和工艺的稳定性，对生产时的可行性和工艺的稳定性，对制备过程的工艺控制进行评价，对产制备过程的工艺控制进行评价，对产品质量进行评价品质量进行评价【目目标标】研研究究确确定定的的仿仿制制药药处处方方和和工工艺艺应应可可以以实实现现工工业业化化生生产产，工工艺艺过过程程得得到到有有效效控控制制，工工艺艺稳稳
70、定，产品质量稳定并符合要求定，产品质量稳定并符合要求73 EMEA EMEA NOTE FOR GUIDANCE FOR NOTE FOR GUIDANCE FOR PROCESS VALIDATIONPROCESS VALIDATION SFDA SFDA 工艺验证的一般原则和方法工艺验证的一般原则和方法 FDA FDA743.2.P.4 3.2.P.4 原辅料的控制原辅料的控制 所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精药途径用，需
71、提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据 详细详细内控标准内控标准 检验报告检验报告成份成份 生产商生产商批准文号批准文号执行标准执行标准753.2.P.5 3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制 3.2.P.5.1 3.2.P.5.1 质量标准质量标准 3.2.P.5.2 3.2.P.5.2 分析方法分析方法 3.2.P.5.3 3.2.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证 按照有关的指导原则提供方法学验证资料按照有关的指导原
72、则提供方法学验证资料 可按检查方法逐项提供可按检查方法逐项提供 以表格形式整理验证结果以表格形式整理验证结果 提供相关验证数据和图谱提供相关验证数据和图谱 检查项目目 方法（列明方方法（列明方法的编号）法的编号） 放行标准放行标准限度限度 货架期标货架期标准限度准限度 76项目目验证结果果专属性属性辅料干料干扰情况；情况； 已知已知杂质分分离；离；难分离物分离物质对分离分离试验；强强制降解制降解试验；线性和范性和范围针对已知已知杂质进行行定量限、定量限、检测限限准确度准确度针对已知已知杂质进行行精密度精密度溶液溶液稳定性定性耐用性耐用性色色谱系系统耐用性等耐用性等有关物质方法学验证有关物质方法
73、学验证 773.2.P.5 3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制 3.2.P.5.4 3.2.P.5.4 批检验报告批检验报告 不少于三批连续生产样品的检验报告。不少于三批连续生产样品的检验报告。 3.2.P.5.5 3.2.P.5.5 杂质分析杂质分析 列表说明产品中可能含有的杂质、产生来源、列表说明产品中可能含有的杂质、产生来源、控制限度及研究资料（结构归属等）控制限度及研究资料（结构归属等） 3.2.P.5.6 3.2.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑说明各项目设定的考虑 总结分析各检查方法选择及限度确定依据总结分析各检查方法选择及限度确定依据
74、3.2.P.6 3.2.P.6 对照品对照品杂质名称名称 杂质结构杂质结构 杂质来源杂质来源杂质控杂质控制限度制限度是否订入质是否订入质量标准量标准78质量研究主要问题分布质量研究主要问题分布（对（对20002000个品种的统计）个品种的统计）879有关物质研究相关技术指导原则有关物质研究相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）ANDAs：Impurities in Drug Substa
75、nces，FDAANDAs：Impurities in Drug Products，FDAQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyQ3A （R）Impurities in New Drug SubstancesQ3B （R）Impurities in New Drug Products1180有关物质检查研究的原则性要求有关物质检查研究的原则性要求建立合适的分析方法建立合适的分析方法进行充分的方法验证进行充分的方法验证确定合理的限度要求确定
76、合理的限度要求 化学药物杂质研究的技术指导原则等化学药物杂质研究的技术指导原则等1281有关物质检查研究的基本思路有关物质检查研究的基本思路分析杂质谱：可能的杂质分析杂质谱：可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物 路径：被仿制药质量标准（包括各国药典标准）路径：被仿制药质量标准（包括各国药典标准） 基于合成工艺和化合物结构的理论分析基于合成工艺和化合物结构的理论分析 强制降解试验结果分析强制降解试验结果分析 研发
77、过程中检测到的实际存在的杂质研发过程中检测到的实际存在的杂质1482建立检查方法：基础和经验建立检查方法：基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC、CECE等）的特点等）的特点了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性 路径：充分的文献调研和方法比较路径：充分的文献调研和方法比较 即往杂质分析的研究经验即往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充多种方法的相互比较、相互补充1583进行充分的方法验证：定量试验和限度试验进行充分的方法验证：
78、定量试验和限度试验定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性线性、范围、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性 路径（专属性研究）：路径（专属性研究）： 原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药或制剂的破坏试验原料药或制剂的破坏试验 杂质加入试验（可以得到杂质）杂质加入试验（可以得到杂质） 和药典方法或经论证的其他方法进行比较和药典方法或经论证的其他方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）1684确定杂质限
79、度：核心是杂质的安全性确定杂质限度：核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求（决策树）相关技术指导原则的要求（决策树）被仿制药的质量标准、杂质种类和水平被仿制药的质量标准、杂质种类和水平论证杂质安全性的相关文献资料论证杂质安全性的相关文献资料 路径：仿制药和被仿制药的杂质对比研究路径：仿制药和被仿制药的杂质对比研究 被仿制药质量标准的限度要求被仿制药质量标准的限度要求 文献资料的分析文献资料的分析 杂质安全性研究杂质安全性研究1785拟拟定定标标准准：HPLC自自身身对对照照法法，C18柱柱，甲甲醇醇水（水（10：90），），250nm 欧欧洲洲药药典典：（1）杂杂质质A，205nm；（2）杂
80、杂质质B，215nm；（；（3）杂质）杂质C和其他杂质，和其他杂质，210nm应注意分析两种方法的优缺点应注意分析两种方法的优缺点应应注注意意验验证证所所用用方方法法是是否否可可以以有有效效检检出出已已知知杂杂质质A、B、C、E以及其他可能存在的工艺杂质以及其他可能存在的工艺杂质 奥沙利铂奥沙利铂5086 关于药学对比研究的几点要求关于药学对比研究的几点要求对比研究用对照品的选择原则：对比研究用对照品的选择原则：（1 1）首选原研企业产品；）首选原研企业产品；（2 2）如无法获得原研产品，可采用）如无法获得原研产品，可采用ICHICH成员国上成员国上市产品；市产品；（3 3）其他情况下，应在充
81、分考虑立题合理性的）其他情况下，应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。最优产品的质量。（4 4）在充分考虑立题合理性的前提下，应按照）在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。新药研究的技术要求进行相应的研究。 873.2.P.7 3.2.P.7 稳定性稳定性 3.2.P.7.1 3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结 样品情况样品情况/ /考察条件考察条件/ /考察指标考察指标/ /考察结果考察
82、结果 对变化趋势进行分析对变化趋势进行分析 提出贮存条件提出贮存条件/ /有效期有效期 （1 1）试验样品）试验样品批号批号 样品样品1 1样品样品2 2样品样品3 3规格规格原料药来源及批号原料药来源及批号生产日期及地点生产日期及地点批量批量内包装材料内包装材料883.2.P.7 3.2.P.7 稳定性稳定性 3.2.P.7.1 3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结 （2 2）研究内容）研究内容 影响因素试验影响因素试验 光、热、湿光、热、湿 其他其他 对酸、碱、氧化和金属离子敏感性？对酸、碱、氧化和金属离子敏感性？ 加速试验加速试验 （中间条件试验）（中间条件试验） 长期试验长期试验
83、建议同时建议同时302/655%RH302/655%RH 其他试验其他试验 根据根据样品特点品特点进行的相关研究行的相关研究 893.2.P.7 3.2.P.7 稳定性稳定性 3.2.P.7.1 3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结 （2 2）研究内容）研究内容 低温冻融试验低温冻融试验 注射剂进行的容器密封性试验注射剂进行的容器密封性试验 使用中产品稳定性研究（配伍稳定性、多使用中产品稳定性研究（配伍稳定性、多剂量包装产品开启后稳定性、制剂与用药器具的剂量包装产品开启后稳定性、制剂与用药器具的相容性试验等）相容性试验等） （3 3）研究结论）研究结论 明确内包材、贮藏条件注、有效期、对说
84、明明确内包材、贮藏条件注、有效期、对说明书中相关内容的提示书中相关内容的提示903.2.P.7 3.2.P.7 稳定性稳定性 3.2.P.7.2 3.2.P.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案 承承诺对上市后生上市后生产的前三批的前三批产品品进行行长期留期留样稳定性考察，并定性考察，并对每年生每年生产的至少一批的至少一批产品品进行行长期留期留样稳定性考察定性考察 后续稳定性研究方案后续稳定性研究方案 （重要！）（重要！） 3.2.P.7.3 3.2.P.7.3 稳定性数据汇总稳定性数据汇总 表格形式提供稳定性研究的具体结果表格形式提供稳定性研究的具体结果/ /图谱
85、图谱 91 冻融试验冻融试验/ /热循环试验热循环试验 温温度度变变化化可可能能引引起起物物相相分分离离、黏黏度度减减小小、沉沉淀淀或或聚聚集集的的药药品品，需需要要考考察察运运输输或或使使用用过过程程中由于温度变化可能对质量造成的影响中由于温度变化可能对质量造成的影响温温度度变变化化范范围围在在冰冰点点以以上上的的药药品品，试试验验应应包包括括三三次次循循环环，每每次次循循环环在在28两两天天，然然后后在在40加速条件下考察两天加速条件下考察两天可可能能暴暴露露于于冰冰点点以以下下的的药药品品，试试验验应应包包括括三三次次循循环环，每每次次循循环环在在-10-20两两天天，然然后后在在40加
86、速条件下考察两天加速条件下考察两天92 配伍稳定性试验配伍稳定性试验 对对于于需需要要溶溶解解或或者者稀稀释释后后使使用用的的注注射射液液、粉粉针针剂剂等等，按按照照临临床床使使用用方方法法配配制制成成溶溶液液/ /混混悬悬液液，考考察察该该溶溶液液/ /混混悬悬液液在在一一定定时时间间内内的的稳稳定定性性，以确定配制后的贮存条件、使用时间以确定配制后的贮存条件、使用时间对临床拟配伍使用的溶液均应考察对临床拟配伍使用的溶液均应考察考察时间应涵盖预定的临床使用时间考察时间应涵盖预定的临床使用时间考察指标应与产品的特点相适应考察指标应与产品的特点相适应599394关于气候带长期试验的一般条件是根据
87、国际气候带制定。气候气候带计算数据算数据推算数据推算数据温度温度 MKT湿度湿度RH%温度温度湿度湿度RH%I 温温带20.020.0422145II 地中海气候，地中海气候，亚热带21.622.0522560III 干干热带26.427.9353025IV 湿湿热带26.727.4763070记录温度；平均热力学温度95u20032003年年2 2月，月，ICH/WHOICH/WHO发布发布Regulators Regulators BulletinBulletinu调整后的气候带调整后的气候带作为稳定性试验测定条件的作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带稳定性研究结果可适
88、用于四个气候带 ： 气候带气候带 30 30（22）/65%/65%（5%5%）RHRHu我国气候情况较为复杂我国气候情况较为复杂, ,尽可能考虑到上市尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。性。u3030（22）/65%/65%（5%5%）RHRH96 稳定性研究的结果评价稳定性研究的结果评价仿制药的贮藏条件、有效期确定仿制药的贮藏条件、有效期确定原原则则上上仿仿制制药药的的稳稳定定性性应应不不低低于于已已上上市市同同品品种种，例例如如需需要要采采用用更
89、更加加苛苛刻刻的的贮贮藏藏条条件件，或或在在上上市市产产品品有有效效期期范范围围内内研研制制产产品品的的质质量量已已不不符符合合规规定等。定等。如如果果仿仿制制药药的的稳稳定定性性低低于于上上市市品品种种，不不应应直直接接调调整整贮贮藏藏条条件件或或有有效效期期，而而应应考考虑虑通通过过优优化化处处方方工工艺艺、提提高高原原/ /辅辅料料质质量量等等提提高高仿仿制制药药的的稳稳定定性。性。97原料药、制剂及生物等效性原料药、制剂及生物等效性对于选用对于选用CTDCTD格式提交申报资料的申请人，格式提交申报资料的申请人，除按照除按照“CTD“CTD格式申报资料提交要求格式申报资料提交要求”整理、
90、提整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。资料填写本表，并提交电子版。 本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。式、目录及项目编号不能改变。 CTDCTD格式主要研究信息汇总表格式主要研究信息汇总表98 阿卡波糖阿卡波糖 关键工艺研究及过程控制关键工艺研究及过程控制 工艺验证工艺验证 有
91、关物质研究及控制有关物质研究及控制 批准批准 2008.5 2008.5获得获得FDAFDA批准批准 2008.10 2008.10获得获得COSCOS认证认证 2010.4 2010.4SFDASFDA批准上市批准上市 注册申请实例注册申请实例99 关键工艺研究及过程控制关键工艺研究及过程控制 菌株鉴定及传代稳定性菌株鉴定及传代稳定性 关键工艺研究关键工艺研究 物理参数物理参数 温度、压力等温度、压力等 化学参数化学参数 pH pH、溶氧量、糖类、氨基氮、磷、溶氧量、糖类、氨基氮、磷、电导率等电导率等 生物学参数生物学参数 菌丝浓度等菌丝浓度等 发酵代谢曲线发酵代谢曲线 pHpH、总糖、氨基
92、氮、菌浓、效价、总糖、氨基氮、菌浓、效价 提取、精制研究，是否有效除去杂质？提取、精制研究，是否有效除去杂质？ 工艺验证工艺验证 三批，批产量约三批，批产量约40kg40kg，证明关键，证明关键工艺参数的控制和中间体的控制可行工艺参数的控制和中间体的控制可行 100 有关物质研究及控制有关物质研究及控制 色谱条件色谱条件 同同EPEP原料药方法原料药方法 方法学研究及验证方法学研究及验证 EP EP收载已知杂质收载已知杂质A A、B B、C C、D D、E E、F F、G G 粗品（杂质水平高）粗品（杂质水平高） 酸、碱、热等强制降解，物料基本平衡。酸、碱、热等强制降解，物料基本平衡。 线性、
93、准确度等方法学验证线性、准确度等方法学验证 有关物质检查限度制订有关物质检查限度制订 同同EP EP 总量总量3.0%3.0% 已知杂质已知杂质A-G A-G 加校正因子加校正因子 0.2%-1.5% 0.2%-1.5% 未知单一杂质未知单一杂质0.2%0.2%，未知杂质总量，未知杂质总量1.0%1.0%101“The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, in-process controls, GMP controls, process validat
94、ion, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.”CharacteristicsGoalLife-cycleICH Q6AICH Q6A 结结 语语 102 建立完整的生产过程质量控制体系建立完整的生产过程质量控制体系-核心核心 化药注册技术审评要求化药注册技术审评要求 仿制药中率先推行仿制药中率先推行CTDCTD注册申报注册申报 药品研发的目的是设计一个高质量的产品和药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。艺。 提升药物研发水平，提升药物研发水平，促进国际交流和接轨促进国际交流和接轨 结结 语语 103104 素材和资料部分来自素材和资料部分来自网络，如有帮助请下载网络，如有帮助请下载!
