络活喜说明书介绍 目的•了解使用络活喜的适应症及禁忌•领会使用络活喜的注意事项•面对医生可能的挑战信心十足 【药理毒理】 •本品抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌•缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛 【药代动力学】 •本品口服吸收良好，且不受摄入食物的影响不受摄入食物的影响•给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％•本品终末消除半半衰衰期期约约为为35～～50小小时时，每日一次，连续给药7～～8天后血药浓度达至稳态天后血药浓度达至稳态•本品通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10％的原药和60％的代谢物由尿液排出 【适应症】1. 高血压可单独使用本品治疗也可与其它抗高血压药物合用 2. 慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛可单独使用本品治疗也可与其它抗心绞痛药物合用 【用法与用量】 •治疗高血压的初始剂量为5mg每日一次，最大剂量为10mg每日一次–虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg每日一次；此剂量也可为原使用其它抗高血压药物治疗需加用本品治疗的剂量。
–剂量调整应根据患者个体反应进行一般的剂量调整应在7-14天后开始进行 •治疗心绞痛的初始剂量为5-10mg，每日一次–老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗–大多数人的有效剂量为10mg/日 【注意事项】 • 警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚 •因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道然而在严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意 • 心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎在对非缺血引起心衰的病人（NYHA III－IV级）进行的长期、安慰剂对照研究（PRAISE－2）中，心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异 • 肝功能受损病人的使用：与其它所有钙拮抗剂相同，本品的半衰期在肝功能受损时延长，但尚未确定本品在这类患者中的推荐剂量因此，这类患者使用本品应谨慎 •肾功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性，因此，可以采用正常剂量本品不能被透析 【注意事项】 【禁忌】 •对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的病人禁用。
【【孕妇及哺乳期妇女用药】】对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，本品只在非常必要时方可用于孕妇尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳儿童用药】】 6至17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量的研究 尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料 【【老年患者用药】】本品血药浓度的达峰时间在老年和年轻患者中是相似的因此，老年患者可用正常剂量特殊病人用药特殊病人用药 【不良反应】 •水肿•面部潮红•疲劳•眩晕，头痛•腹痛，恶心•心悸•嗜睡 【药物过量】 •现有资料提示，严重过量能导致外周血管过度扩张并可能引起反射性心动过速有出现显著而持久的全身性低血压及致命性休克的报道 【药物相互作用】 •本品与下列药物的合用是安全的：噻嗪类利尿剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂, β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药 •用人血浆进行的体外研究数据显示本品不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛的血浆蛋白结合率•在以下研究中，氨氯地平与其它药物同时应用时，氨氯地平或其它药物的药代动力学均无明显变化。
–西咪替丁/葡萄柚汁/西地那非/阿托伐他汀/地高辛–华发令/环孢菌素 包装【【规格】】 5mg 【【贮藏】】 遮光、密封保存 【【包装】】 铝塑水泡眼包装，7片/盒 【【有效期】】 五年 从药代动力学看络活喜与其他从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别钙拮抗剂的区别 § 预防脑卒中效果最佳预防脑卒中效果最佳 § 在各类患者群可以有效控制血压在各类患者群可以有效控制血压§高钠摄入不影响降压疗效高钠摄入不影响降压疗效§对嗜酒患者仍有显著的降压作用对嗜酒患者仍有显著的降压作用§不受非甾体抗炎药的影响不受非甾体抗炎药的影响§可安全用于妊娠高血压可安全用于妊娠高血压§ 不干扰其它心血管危险因素控制－血脂、血糖不干扰其它心血管危险因素控制－血脂、血糖§ 没有没有绝对的禁忌症（尤其氨氯地平）绝对的禁忌症（尤其氨氯地平）§ 可与多数其它类药物合用可与多数其它类药物合用长效CCB控制心血管危险的贡献 钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代 类别类别类别类别第一代第一代第一代第一代 第二代第二代第二代第二代新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分新活性成分 或新剂型或新剂型或新剂型或新剂型二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 贝尼地平贝尼地平贝尼地平贝尼地平 络活喜络活喜络活喜络活喜( (动脉动脉动脉动脉 > > 心脏心脏心脏心脏) )尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平 SR/GITSSR/GITS 依拉地平依拉地平依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平拉西地平拉西地平非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平ERER美尼地平美尼地平美尼地平美尼地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平SRSR尼伐地平尼伐地平尼伐地平尼伐地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼索地平尼索地平尼索地平尼索地平尼群地平尼群地平尼群地平尼群地平硫氮卓酮类硫氮卓酮类硫氮卓酮类硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓 地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓SRSR( (动脉动脉动脉动脉 = = 心脏心脏心脏心脏) )苯烷基胺苯烷基胺苯烷基胺苯烷基胺 维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 SRSR( (动脉动脉动脉动脉 < < 心脏心脏心脏心脏) )加洛帕米加洛帕米加洛帕米加洛帕米缩略语缩略语缩略语缩略语: : ER = ER = 缓释缓释缓释缓释; ; GITS = GITS = 胃肠道治疗系统胃肠道治疗系统胃肠道治疗系统胃肠道治疗系统; ; SR = SR = 持续释放持续释放持续释放持续释放第三代第三代(特异性特异性)Zanchetti, 1997 短效和长效抗高血压药物对血压的影响短效和长效抗高血压药物对血压的影响最佳治疗范围最佳治疗范围04 8 12 16 20 04 812 1620 0mmHg-30-20-100第第27天天第第28天天短效药物短效药物长效药物长效药物副作用副作用血压反跳血压反跳 DHP类类钙拮抗剂长效制剂的进展钙拮抗剂长效制剂的进展 类 型缓释剂型控释剂型长作用药物 药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长膜介导作用 代表药物 硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 络活喜拉西地平 缓释制剂缓释制剂可溶性外膜可溶性外膜不溶性半透膜不溶性半透膜可崩解的基质可崩解的基质不可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂普通制剂 药物的胃肠道治疗系统药物的胃肠道治疗系统 (GITS) 半透膜半透膜活性药物核心活性药物核心激光释放微孔激光释放微孔多聚物推动层多聚物推动层吸水膨胀的推动层吸水膨胀的推动层释放前释放前释放时释放时 缓释制剂的药代动力学易受缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大多种因素影响：个体差异增大理想药物理想药物缓释剂与食物同服缓释剂与食物同服副作用增加副作用增加血压控制作用减弱血压控制作用减弱血血药药浓浓度度l 与食物同服 与食物同服l 胃肠道动力 胃肠道动力l PH值值l 患者年龄 患者年龄缓释剂的药代动力学易受缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的影响缓释剂药代动力学的 可能因素可能因素参考文献：参考文献：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991 络活喜的药理学特征络活喜的药理学特征 络活喜是第三代钙拮抗剂的代表药物络活喜是第三代钙拮抗剂的代表药物它与第一代和第二代的区别在于：它与第一代和第二代的区别在于：Ø分子本身作用持久，分子本身作用持久，>24h，，无需缓释或控释制剂无需缓释或控释制剂Ø更为一致的临床效应更为一致的临床效应 （预测性）（预测性）Ø起效和缓，交感反射活性极低起效和缓，交感反射活性极低参考文献：参考文献：Toyo-oka T,Nayler WG,1996. 氨氯地平氨氯地平的分子结构：的分子结构：药代学和细胞膜相互作用的基础药代学和细胞膜相互作用的基础++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++•逐步起效逐步起效•作用时间持久作用时间持久•生物利用度高生物利用度高•抗氧化效应•Endothelial activity•阻滞阻滞 oxLDL的合成的合成Amlodipine StructureAmlodipine Structure良好的药代动力学特点良好的药代动力学特点充分的细胞膜保护作用充分的细胞膜保护作用Receptor Binding Model for Charged AmlodipineExtracellular SpaceIntracellular Space氨氯地平氨氯地平 络活喜的长效络活喜的长效由其本身分子结构决定由其本身分子结构决定苯磺酸氨氯地平的化学结构苯磺酸氨氯地平的化学结构络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响参考文献：参考文献：Data on file.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHl C6H6O3S受体受体络活喜分子络活喜分子络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。
子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离细细胞胞膜膜脂脂质质双双分分子子层层 受体动力学示意图受体动力学示意图参考文献：参考文献：Nayler WG et al,1991. 起效和缓 起效和缓络活喜络活喜作用消失缓慢作用消失缓慢AA清洗清洗6小时后小时后50%以以上仍与受体结合上仍与受体结合 受 体受 体络活喜／受体复合物络活喜／受体复合物完全结合完全结合约需５小时约需５小时高亲和力高亲和力ARR 络活喜的抗动脉粥样硬化作用与络活喜的抗动脉粥样硬化作用与NO的关系的关系Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002R-R-络活喜络活喜络活喜络活喜( (右旋）右旋）右旋）右旋）：：：：降压作用弱降压作用弱降压作用弱降压作用弱 ( (仅为仅为仅为仅为S S异构体异构体异构体异构体1/1000)1/1000)但可促内皮释放但可促内皮释放但可促内皮释放但可促内皮释放NONOS-S-络活喜（左旋）：络活喜（左旋）：络活喜（左旋）：络活喜（左旋）：降压作用强，但无促释降压作用强，但无促释降压作用强，但无促释降压作用强，但无促释NONO作用作用作用作用 氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制•氨氯地平属第三代钙拮抗剂，不但和不但和L型钙离子通道的型钙离子通道的α1亚单位结合，而且和亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合地尔硫卓受体结合，有抑制交感神经作有抑制交感神经作用用，，不明显增加心率不明显增加心率•氨氯地平本身的长效作用氨氯地平本身的长效作用•硝苯地平增加心率的作用硝苯地平增加心率的作用•胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平控释胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平控释剂型吸收的影响剂型吸收的影响Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385–407 络活喜的药代动力学络活喜的药代动力学血药浓度达峰时血药浓度达峰时间（小时）间（小时）血浆半衰期血浆半衰期（小时）（小时）生物利用度生物利用度（（%））络活喜络活喜6-1235-5064-80硝苯地平硝苯地平 - 普通片普通片0.5234-43 - 缓释缓释片片2734-43 - 控释控释片片62-334-43非洛地平缓释片非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利卡托普利0.5-1.5270-75依那普利依那普利4140苯那普利苯那普利1.52128-37参考文献: Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990 每日一次提供每日一次提供24小时平稳血药浓度小时平稳血药浓度1210864201020304050 小时小时血药浓度血药浓度(mg/ml)稳态时稳态时首次服用首次服用络活喜络活喜24小时血药浓度时间曲线小时血药浓度时间曲线参考文献：参考文献：Data on file. 络活喜恒定一致的稳态药代动力学络活喜恒定一致的稳态药代动力学参考文献：参考文献：Faulkner et al,1986.109876543210012345678910111213由由28名受试者测得的实际平均血药浓度（＋名受试者测得的实际平均血药浓度（＋SEM）） －14(天天)血药浓度血药浓度(mg/ml)计算机模拟络活喜每天一次计算机模拟络活喜每天一次5mg, 连续给药连续给药14天的血药浓度时间曲线天的血药浓度时间曲线 什么是什么是T/P比率比率T/P比率比率即降压谷峰比率（即降压谷峰比率（Trough to peak ratio），），是指降压药物是指降压药物最小作用最小作用与与最大作用最大作用的比值。
的比值1998年美国年美国FDA首先推荐以降压首先推荐以降压T/P比率作为评价比率作为评价降压药物的一项重要指标，提出降压药物应在谷作降压药物的一项重要指标，提出降压药物应在谷作用时保持其峰作用的大部分作用，用时保持其峰作用的大部分作用，即谷作用应不少即谷作用应不少于峰作用的于峰作用的50% 降压降压T/P比率的测定比率的测定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110015001900230003000700(mmHg)安慰剂安慰剂峰降压值峰降压值给药给药降压药物降压药物(稳态稳态)给药给药谷降谷降压值压值时间（小时）时间（小时）参考文献：参考文献：Meredith and Elliott,1994.血血 压压 下下 降降 幅幅 度度 降压降压T/P比率的意义比率的意义T/P比率反映药物降压作用的比率反映药物降压作用的稳定性稳定性与与持续性持续性•高高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小•T/P比率低于比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以每天一次给药。
％或更高者可以每天一次给药 络活喜的降压络活喜的降压T/P比率比率•络活喜的降压谷峰比为络活喜的降压谷峰比为67%，这超过了美国，这超过了美国FDA推荐的降压谷峰比值在推荐的降压谷峰比值在50%以上的标准以上的标准•络活喜的高络活喜的高T/P值是由其固有的长半衰期值是由其固有的长半衰期（（35-50小时）所决定的小时）所决定的参考文献：Meredith and Filoll, 1994 络活喜®100%患者T/P比值>50%Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.平均平均T/P比值：比值：67% 络活喜的高络活喜的高络活喜的高络活喜的高T/PT/P值是其固有的长值是其固有的长值是其固有的长值是其固有的长半衰期（半衰期（半衰期（半衰期（35-5035-50小时）所决定的小时）所决定的小时）所决定的小时）所决定的100%患者T/P比值>50% 络活喜的血压控制平稳 络活喜的血压控制平稳时间时间(小时小时)参考文献：参考文献：Meredith PA et al, Clin Cardiol,1994.17016015014013010510095908580750 1234 567 89 10 11 1224 48安慰剂安慰剂络活喜络活喜平均动态血压平均动态血压(mm Hg)收缩压收缩压舒张压舒张压T/P=67% 硝苯地平控释片72%患者T/P比值>50%72%患者T/P比值>50%T/P比值：比值：收缩压：收缩压：46-91%舒张压：舒张压：41-78%1.Zancheth A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.2.硝苯地平控释片USPI①①②② 络活喜即使在漏服后络活喜即使在漏服后24小时的降压小时的降压T/P值值仍仍>50%0-24小时小时T/P值值24-48小时小时T/P值值收缩压收缩压舒张压舒张压收缩压收缩压舒张压舒张压络活喜络活喜68%67%55%53%依那普利依那普利49%49%10%19%硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片48%46%19%14%参考文献：参考文献：Donnelly R. et al 1993; Meredith PA et al. 1993. 钙拮抗剂缓释剂型钙拮抗剂缓释剂型漏服会造成血压控制作用的消失漏服会造成血压控制作用的消失每组每组N=10舒张压舒张压>90mmHg的病人的病人(%)参考文献：参考文献：Anderson A, et al. 1993; Chung M, et al. 1987 氨氯地平漏服后继续平稳控制血压氨氯地平漏服后继续平稳控制血压mmHg17016015014013012011010090807060 7 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7AMPMAM时间时间动动态态血血压压安慰剂安慰剂氨氯地平氨氯地平氨氯地平漏服后氨氯地平漏服后收缩压收缩压舒张压舒张压参考文献：参考文献：Rafael Hernandez-Hernandez,1996. 络活喜可以：安全用于肾功能不全的病人Ø各种程度肾功能不全各种程度肾功能不全不会不会对络活喜的药代动力学对络活喜的药代动力学产生影响产生影响Ø肾功能衰竭的患者无需调整剂量肾功能衰竭的患者无需调整剂量Ø肾透析的病人无需调整剂量肾透析的病人无需调整剂量 与与ACE抑制剂不同，络活喜用于肾病抑制剂不同，络活喜用于肾病患者不需调整剂量或监测肾功能患者不需调整剂量或监测肾功能× ∨∨ 不受透析影响不受透析影响× ∨∨ 在肾损害时不会升高在肾损害时不会升高血钾血钾× ∨∨ 不会加重肾功能损害不会加重肾功能损害× ∨∨ 肾功能损害时不需要肾功能损害时不需要减量减量× ∨∨ 治疗前或治疗中无须治疗前或治疗中无须监测肾功能监测肾功能 ACE抑制剂抑制剂依那普利、卡托普利，赖诺普利依那普利、卡托普利，赖诺普利络活喜络活喜参考文献：参考文献：Manufacturers Data Sheets And Summaries Of Product Characteristics 络活喜具有高度的血管选择性络活喜具有高度的血管选择性对心脏功能无不良影响对心脏功能无不良影响心肌收缩力心肌收缩力房室传导房室传导窦房结功能窦房结功能心率心率维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝苯地平硝苯地平络活喜络活喜参考文献：Purcell, 1989 络活喜用于老年患者络活喜用于老年患者同样显示了良好的安全性同样显示了良好的安全性可能与络活喜有可能与络活喜有关的副作用关的副作用年轻病人年轻病人（（<65岁）岁）N=3626老年病人老年病人（（>65岁）岁）N=1507老年病人老年病人（（>75岁）岁）N=349水水 肿肿4.9%6.2%6.6%头头 痛痛4.3%4.2%4.9%潮潮 红红2.0%3.4%2.6%头头 晕晕2.1%2.7%2.6%心心 悸悸0.9%1.0%1.4%参考文献：Data on file 络活喜长期治疗的患者依从性好络活喜长期治疗的患者依从性好* P=0.01N=114N=119N=121N=117N=126四年后坚持服用最初指定药物的病人百分率四年后坚持服用最初指定药物的病人百分率参考文献：参考文献：Neaton, et al. 1993 起效和缓使络活喜副作用发生率起效和缓使络活喜副作用发生率显著低于非洛地平缓释片显著低于非洛地平缓释片4121212510140 02 24 46 68 81010121214141616头痛头痛头晕头晕潮红潮红水肿水肿氨氯地平氨氯地平(N=61)非洛地平缓释片非洛地平缓释片(N=57)**** P<0.05参考文献：参考文献：Hoegholm A, et al. 1995 络活喜无已知药物间相互作用报导络活喜无已知药物间相互作用报导药物相互作用药物相互作用络活喜络活喜无无硝苯地平硝苯地平西米替丁西米替丁,替尼丁替尼丁,地高辛地高辛拉西地平拉西地平西米替丁西米替丁非洛地平非洛地平西米替丁西米替丁,苯妥英纳，卡马西平苯妥英纳，卡马西平,苯巴比妥苯巴比妥地尔硫卓地尔硫卓地高辛地高辛,西米替丁西米替丁,卡马西平卡马西平,苯巴比妥苯巴比妥维拉帕米维拉帕米西米替丁西米替丁,替尼丁替尼丁,地高辛地高辛参考文献：参考文献：Product Data Sheet 络活喜®---美国FDA唯一批准可安全用于合并心衰的高血压患者合并心衰的高血压患者的CCB参考文献：Packer M, et al. N Engl J Med. 1996; 335:1107-14P=0.31 络活喜® －可以信赖的长效CCB络活喜®硝苯地平控释片非洛地平缓释片被FDA批准可用于心衰患者 *100%病人T/P比值大于50% 可以涵盖偶尔漏服无已知药物之间相互作用可以掰开服药，方便调整剂量Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-1114Hamada T et al. J Hypertens. 1998 Jan;16(1):111-118 Meredth P A J.1993 Zancheth A, 1994physician desktop reference.Thomson 2006 PDR MIMS 中国药品手册2005-2006 82页*非洛地平缓释片被欧盟批准可用于合并心衰的高血压患者 小结：络活喜的药物治疗学优势小结：络活喜的药物治疗学优势•第三代钙拮抗剂，本身分子长效，无需剂型改造第三代钙拮抗剂，本身分子长效，无需剂型改造•半衰期半衰期35－－50小时，降压平稳持久小时，降压平稳持久•起效和缓，头痛，面部潮红，头晕等副作用少起效和缓，头痛，面部潮红，头晕等副作用少•疗效个体差异小，疗效个体差异小，100％患者降压％患者降压T/P>50％％•禁忌症少，禁忌症少，FDA唯一批准可用于合并心衰的高血压的唯一批准可用于合并心衰的高血压的CCB•可掰开服用可掰开服用 （遵医嘱）（遵医嘱）•抗动脉粥样硬化作用强抗动脉粥样硬化作用强•即使偶尔漏服一次，也能继续平稳控制即使偶尔漏服一次，也能继续平稳控制24小时血压小时血压•迄今无药物相互作用报道迄今无药物相互作用报道 。