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1、第10章 血药浓度和临床药效关系药效的动力学(Relationship of drug concentration and pharmacodynamicskineticofpharmacodynamics一、药效与血药浓度1相关性1.1 线性相关 一般药效E对lgc的关系呈S型，在E 2080之间与lgc呈线性相关。 E=mlgc + e Elgc20%80%量反应型量效曲线量反应型量效曲线的重要参数(一)BC50,ED50,PD2:BC50:半结合浓度,药物与受体结合50%的浓度PD2:亲和指数ED50:半效浓度(二)最大效应Em和内在活性aEm-efficacy,该药足量时所能产生的最大
2、效应.Em与完全激动剂的最大效应Emax之比,称内在活性a.Em=Emax,a=1,高效激动剂;a=0.20.8,部分激动剂;a=0,竞争性拮抗剂为求出上述参数,将量效曲线转化为直线,最常用的转化的方法:Scatchard法及Hill法.Hill转化法:药物浓度取对数,-lgc药物效应:-lg(E/Em-E)此时量效曲线成为一直线,直线化后量效关系的斜度可以反映S型量效曲线的倾斜用Hill公式，可描述上述血药浓度和药效反应的全过程。 E=Emax: 最大效应C50: 50%效应时的药浓C：某一血浓的测定值S：量效关系的斜率当 S=1,cc50.设E=1, 即E=Emax,达最大药效。当 S=1
3、,c50c.则E 0. 随c ,E 由 0 1 ，药效与血药浓度呈线性相关。Emax.csCs50 + cs1.2 非线性相关钟罩形血药浓度上升，药效上升，达到最大值后，血浓再上升，药效回落，甚至降为零。1.3 药效与受体（1）受体敏感性的调节： 向上调节（增敏或超敏） 向下调节（耐受性）（2）受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f)设f0.5, D=KD正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/
4、(1-0.64)=1.8KDRt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.血药浓度与毒性药物浓度过大毒性反应,峰浓度过大,一时性器官损害;谷浓度过高靶器官长时间接触而引起中毒及组织损害.二、血药浓度药效反应的三种动力学类型1血药浓度的量效关系Hill方程的3种动力学 Emax.cs Cs50 + csc以c50的n倍表示，设c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 药效的变化取决于n及s的变化。 当n很大时，E=1,E=Emax. 当n很小时，E 0.E =血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式： 当S6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）-控释制剂
5、- 当S在35之间，为药效过渡式模式。对于不同特点的药物,应采用不同的制剂形式达到最佳药效,减少不良反应的发生.三、血药浓度消除与药效消退的动力学药物及药效在体内消除的三种状态：1药物消除小于药效消失顺时针分离 其原因：（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。（2）受体附近的药物被迅速代谢而失活。（3）药物转化为拮抗剂。（4）受体向下调节，出现快速耐受性。（5）S22药物消除大于药效消失逆时针分离机制： （1）平衡因素的滞后（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。（3）药物与受体的不可逆结合。（4）受体向上调节，产生增敏现象。（5）体内产生活性代谢产物。（6）药物的后作用。（7）S2.3.药物
6、消除等于药效消失 原因： （1）药物与受体无特异的亲和力。 （2）无活性代谢物，无结抗性代谢物。 （3）药物未激活其它体内系统。 （4）受体数量无变化。 （5）S=2 （6）无药物后作血药浓度下降时3种药效动力学模式： S=2,药效与血药浓度平行下降。 S2,血药浓度与药效呈顺时针分离。四、药物的后作用(post-effect) 血中药物消除后,药效仍保持一定时间,称后作用.-抗菌药物的后作用的研究量反应型量效关系的临床意义1.药物的效价与效价比:效价:药物达到一定效应所需的剂量(potency)效价比(抗生素,肝素)=(标准品的某一剂量)/(某药等效的剂量)2.效能(efficacy)药物在
7、足量时产生的最大效应.3.药物的渐变与骤变-Hill转化后,计算剂量跨度rr=EC80/EC50r与Hill系数有关:r值大,H小,药效渐变;r值小,H大,药效骤变,剂量较难掌握质反应量效曲线1.S型曲线2.主要参数:LD50,LD95,LD10,b(回归系数),3.曲线的中心点:x=lgLD50,y=50%4.用概率单位可是曲线直线化,统计用x2或等级序盾法检验.五、药动学药效学关系的几种数学描述1从血药浓度推测药效 E = 2药物激活2个受体 Et=E1+E2 Et= + Emax.csCs50 + csE1max.cs1Cs50,1+ cs1E2max.cs2Cs50,2+ cs23KC
8、与KE的关系 KC：体内药物总消除速率常数 KE：药效总消除速率常数。 多室模型中，KC为K1o 药效室消除药物的总速率常数,KEO KEO为药效消除速率常数的测定值。以药效室中药物浓度cE对药效E作图，观察cE升高及下降时与E形成的两条量效曲线。 若两条曲线为逆时针分离，则表示KEOKEO 两条曲线为顺时针分离，则表示KEOKEOKEO与K1o的关系： KEOK1o，药效的下降与血药浓度下降一致。 KEOK1o, 药效的下降快于血药浓度的下降4药效消除的零级动力学 药效与药浓的关系在一定范围内为： E=mlgc + e lgc=(E-e)/m (1) 体内药浓下降呈一级动力学 lgc=lgc0-Kt/2.303(2) 把(1)代入(2)得： （E-e）/m=(E0-e)/m Kt/2.303 E=E0-mkt/2.303 药效消退为零级动力学。
