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1、 缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury I/RIschemia-reperfusion injury I/R） 一、定义：一、定义： 在在一一定定时时间间缺缺血血的的基基础础上上，恢恢复复缺缺血血组组织织血血流流灌注后引起更为严重的损伤称之灌注后引起更为严重的损伤称之。 I/RI/R是在临床实践中采用了一些新技术、新方法是在临床实践中采用了一些新技术、新方法后出现的一新课题。例如，显微外科技术用于断肢（指、后出现的一新课题。例如，显微外科技术用于断肢（指、趾）再植、器官移植；血管搭桥术用于脑血管栓塞、介趾）再植、器官移植；血管搭桥术用于脑血管栓塞
2、、介入治疗用于心肌梗塞、脑血管梗塞等。这些新技术、新入治疗用于心肌梗塞、脑血管梗塞等。这些新技术、新方法在临床的应用大多取得预期的疗效，取得较满意的方法在临床的应用大多取得预期的疗效，取得较满意的效果。但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病效果。但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效，反而使原来缺血的组织出现更为不仅未取得预期疗效，反而使原来缺血的组织出现更为严重的损伤。严重的损伤。 因此，临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本因此，临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本章讨论的重点章讨论的重点 二、缺血再灌注损伤的发生条件二、缺血再灌注损伤的发生条件 为为什什么么同
3、同一一种种疾疾病病使使用用同同一一种种治治疗疗措措施施会会出出现现切切然然相相反反的的结结果果呢呢？这这就就是是要要介介绍绍的的缺缺血血再灌注损伤的发生条件。再灌注损伤的发生条件。（一）缺血时间（一）缺血时间：实验证明结扎大鼠冠状动脉时间少于实验证明结扎大鼠冠状动脉时间少于5 5分钟分钟再解除结扎不会发生心肌损伤；结扎时间在再解除结扎不会发生心肌损伤；结扎时间在5 51010分钟之内再解除结扎发生心肌损伤。如果结扎分钟之内再解除结扎发生心肌损伤。如果结扎时间超过时间超过1010分钟再解除结扎也不发生心肌损伤。分钟再解除结扎也不发生心肌损伤。因为结扎时间短心肌未受影响，而结扎时间过长，因为结扎时
4、间短心肌未受影响，而结扎时间过长，心肌已发生了最为严重的损伤坏死。心肌已发生了最为严重的损伤坏死。 （二）组织对缺氧的耐受性（二）组织对缺氧的耐受性：耗氧耗能多的组织对缺氧敏感，也即对缺氧不耗氧耗能多的组织对缺氧敏感，也即对缺氧不耐受。一旦发生缺血缺氧，组织的代谢、功能首先耐受。一旦发生缺血缺氧，组织的代谢、功能首先发生改变。发生改变。因此，心肌、脑组织容易发生缺血再灌注损伤，因此，心肌、脑组织容易发生缺血再灌注损伤，动物（大鼠）的心肌也就成为人类研究缺血再灌注动物（大鼠）的心肌也就成为人类研究缺血再灌注损伤发生机制的理想材料。损伤发生机制的理想材料。本教材中有关缺血再灌注损伤发生机制的认识本
5、教材中有关缺血再灌注损伤发生机制的认识大多来源于动物实验。大多来源于动物实验。相反，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌相反，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤。注损伤。 三、缺血再灌注损伤的发生机制三、缺血再灌注损伤的发生机制 （一）能量的缺乏（一）能量的缺乏：动物实验及临床资料发现，恢复缺血组织的血流灌动物实验及临床资料发现，恢复缺血组织的血流灌注后，缺血组织仍然处于能量不足状态。注后，缺血组织仍然处于能量不足状态。例如在心脏换瓣术中，在心脏停跳、停跳例如在心脏换瓣术中，在心脏停跳、停跳4040分钟、分钟、换瓣手术结束、恢复心肌血液灌注换瓣手术结束、恢复心肌血液灌注2020分钟等不同时
6、间取分钟等不同时间取少量心肌组织测定心肌内少量心肌组织测定心肌内ATPATP含量发现，心脏停跳含量发现，心脏停跳4040分分钟时心肌内钟时心肌内ATPATP的含量高于恢复心肌血液灌注的含量高于恢复心肌血液灌注2020分钟时分钟时心肌内心肌内ATPATP的含量。的含量。动物实验进一步证实心肌内动物实验进一步证实心肌内ATPATP含量的恢复在术后含量的恢复在术后6 6周。说明心肌经历一定时间缺血后即使恢复了心肌的血周。说明心肌经历一定时间缺血后即使恢复了心肌的血液灌注，但是其能量代谢的恢复需要较长时间。液灌注，但是其能量代谢的恢复需要较长时间。为什么在恢复心肌的血液灌注后，心肌的能量代谢为什么在恢
7、复心肌的血液灌注后，心肌的能量代谢短时间内不能恢复呢？进一步的研究证实与下列因素有短时间内不能恢复呢？进一步的研究证实与下列因素有关关 1 1、线粒体损伤、线粒体损伤：缺缺血血组组织织内内钙钙离离子子沉沉积积、影影响响线线粒粒体体内内生生物物氧氧化化酶酶的的活活性性，致致使使能能量量生生成成障障碍碍；缺缺血血组组织织内内氧氧自自由由基基生生成成增增多多，氧自由基损伤线粒体，加重能量代谢障碍。氧自由基损伤线粒体，加重能量代谢障碍。2 2、缺乏合成、缺乏合成ATPATP的前身物质的前身物质：在在缺缺血血组组织织内内ATPATP的的降降解解产产物物腺腺苷苷、肌肌酐酐、次次黄黄嘌嘌呤呤等等增增多多。恢
8、恢复复血血流流灌灌注注后后，血血流流将将ATPATP的的降降解解产产物物运运走走。细细胞胞物物质质氧氧化化产产生生的的能能量量缺缺乏乏与与合合成成ATPATP的的前前身身物物质质结结合合，所所以以恢恢复复缺缺血血组组织织的的血血液液灌灌注注后后，短短时时间间内内缺缺血血组组织织内内ATPATP的含量未能恢复正常。的含量未能恢复正常。根据此理论在灌注液中加入肌酐可促进能量代谢的恢根据此理论在灌注液中加入肌酐可促进能量代谢的恢复。复。 缺血组织能量缺乏临床资料心脏换瓣手术开始心脏换瓣手术开始心肌供血停止心肌供血停止心肌缺血心肌缺血换瓣手术换瓣手术进行进行4040分钟分钟换瓣手术结束换瓣手术结束心肌
9、供血恢复心肌供血恢复心肌供血恢心肌供血恢复后复后2020分钟分钟心肌组织内心肌组织内ATPATP含量最高含量最高心肌组织内心肌组织内ATPATP含量高于含量高于恢复心肌供血恢复心肌供血后后2020分钟分钟心肌组织内心肌组织内ATPATP含量最低含量最低心肌组织内心肌组织内ATPATP含量低含量低于心肌缺血于心肌缺血4040分钟时分钟时心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内ATPATP含量测定结果含量测定结果（二）钙超载（二）钙超载 研究发现缺血组织细胞内钙离子增多。研究发现缺血组织细胞内钙离子增多。细胞内钙离子增多的机制细胞内钙离子增多的机制：1 1、缺缺血血
10、缺缺氧氧致致使使组组织织内内ATPATP不不足足，糖糖酵酵解解增增强强乳乳酸酸生生成成增增多多，细细胞胞内内氢氢离离子子与与细细胞胞外外钠钠离离子子交交换换，细细胞胞内内钠钠离离子子增增多多与与细细胞胞外外钙钙离离子子交交换换，致致使使细细胞胞内内钙钙离离子子增增多。多。2 2、缺缺血血组组织织因因能能量量不不足足，细细胞胞膜膜及及肌肌浆浆网网膜膜的的钙钙离离子子泵泵活活性性降降低低，不不能能有有效效将将细细胞胞内内的的钙钙离离子子泵泵至至细细胞胞外或摄入肌浆网，胞浆中钙离子增多。外或摄入肌浆网，胞浆中钙离子增多。3 3、自由基损伤细胞膜，细胞外钙离子顺浓度差进、自由基损伤细胞膜，细胞外钙离子
11、顺浓度差进入细胞内。入细胞内。以上是缺血组织内钙离子超载的发生机制以上是缺血组织内钙离子超载的发生机制。 细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制能量缺乏能量缺乏H Ha a+ +NaNa+ +CaCa2+2+自由基损伤自由基损伤膜通透性增加膜通透性增加肌浆网肌浆网钙钙ATPATP酶酶钙离子转运障碍钙离子转运障碍1 123钙超载对细胞的影响钙超载对细胞的影响：1 1、细细胞胞内内钙钙离离子子增增多多，以以钙钙盐盐形形式式沉沉积积在在线线粒粒体体内内，损损伤伤线线粒粒体体，加加重重能量代谢障碍。能量代谢障碍。2 2、细胞内钙离子增多，促进氧自、细胞内钙离子增多，促进氧自由基的生成，氧自由基生成量超过
12、组织由基的生成，氧自由基生成量超过组织的清除能力时，氧自由基又加重组织损的清除能力时，氧自由基又加重组织损伤。伤。 （三）自由基（三）自由基 1 1、定义：、定义：外外层层轨轨道道具具有有一一个个不不配配对对电电子子的的原原子子（团团）、分分子子的的总总称称。由由氧氧诱诱发发产产生生的的自自由由基基称称为为氧氧自自由由基基。288原子核原子核2 2、氧自由基的生成氧自由基的生成：生物氧化过程中，分子氧生物氧化过程中，分子氧依次依次与三羧酸循环过程中与三羧酸循环过程中脱下的脱下的4 4个氢逐个结合而被还原成个氢逐个结合而被还原成2 2分子的水。分子的水。在此过程中先后产生超氧自由基、过氧化氢和羟
13、自在此过程中先后产生超氧自由基、过氧化氢和羟自由基。由基。因此，在正常的物质代谢过程中就有氧自由基的生成。因此，在正常的物质代谢过程中就有氧自由基的生成。只是在长期的生物进化过程中，细胞内存在强大的自由基只是在长期的生物进化过程中，细胞内存在强大的自由基清除系统。包括超氧化物歧化酶（清除系统。包括超氧化物歧化酶（SODSOD）、）、过氧化氢（物）过氧化氢（物）酶等。酶等。正常代谢过程中氧自由基的生成正常代谢过程中氧自由基的生成O2+4H2H2O氧自由基的生成氧自由基的生成O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+e羟自由基羟自由基H2O+eH2O3 3、氧自由基生成增多的机制、氧自由基生成增多的机
14、制 （1 1）黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成： 在血管内皮细胞内含有丰富的黄嘌呤脱氢酶。在血管内皮细胞内含有丰富的黄嘌呤脱氢酶。细胞内钙离子超载，激活钙依赖的蛋白水解酶，使细胞内钙离子超载，激活钙依赖的蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进一步黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进一步转变为尿酸的过程中都是脱电子的过程。转变为尿酸的过程中都是脱电子的过程。因此，恢复血液灌注后，随血流进入组织的氧不能因此，恢复血液灌注后，随血流进入组织的氧不能完全被还原为水，其中部分氧因不能依次结合完全被还原为水，其中部分氧因不
15、能依次结合4 4个电子个电子而生成氧自由基而生成氧自由基 缺血再灌注损伤时氧自由基生成增多的机制之一缺血再灌注损伤时氧自由基生成增多的机制之一组织缺血组织缺血ATPATP降解降解ADPAMPADPAMP腺苷肌酐腺苷肌酐次黄嘌呤次黄嘌呤细胞内钙超载细胞内钙超载激活钙依赖的蛋白水解酶激活钙依赖的蛋白水解酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸脱电子脱电子O2接受电子接受电子氧自由基氧自由基损伤组织损伤组织（2 2）中性粒细胞中性粒细胞： 缺缺血血组组织织区区域域因因白白细细胞胞趋趋化化物物质质（LTB4LTB4）的的作作用用，中中性性粒粒细细胞胞浸浸润润、聚聚集集，中
16、中性性粒粒细细胞胞在在呼呼吸吸爆爆发发过过程程中中就就有有氧自由基的生成。氧自由基的生成。（3 3）缺血组织细胞内钙离子沉积，影响缺血组织细胞内钙离子沉积，影响细胞色素氧化酶系传递电子的能力，恢细胞色素氧化酶系传递电子的能力，恢复血液灌注后，弥散到组织内的氧部分复血液灌注后，弥散到组织内的氧部分经单电子还原生成氧自由基经单电子还原生成氧自由基。 4 4、自由基的损伤、自由基的损伤 因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其其化学性质十分活泼化学性质十分活泼，从其它物质分子结构的外，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连层轨道上夺取电
17、子，引发一个生成新自由基的连锁反应。锁反应。被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受损同时生成新的自由基。发生结构的改变受损同时生成新的自由基。自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。分。 （1 1）细胞膜）细胞膜： 细胞膜为双层脂质结构，其中含有多个不饱和细胞膜为双层脂质结构，其中含有多个不饱和脂肪酸，即含有多个双键结构（存在共用电子对，脂肪酸，即含有多个双键结构（存在共用电子对，化学键的键力相对较弱）此处的电子（氢离子）往化学键的键力相对较弱）此处的电子（氢离子）往往是自由基攻击（夺取）的目标。往是
18、自由基攻击（夺取）的目标。 细胞膜的双层脂质结构决定了细胞膜具有流动细胞膜的双层脂质结构决定了细胞膜具有流动性、液态性。细胞膜内相嵌有蛋白质、细胞膜表面性、液态性。细胞膜内相嵌有蛋白质、细胞膜表面也有蛋白质，这些蛋白质具有受体、离子泵、离子也有蛋白质，这些蛋白质具有受体、离子泵、离子通道等多种功能。通道等多种功能。 蛋白质巯基（蛋白质巯基（SHSH）上的氢也是自由基夺取的上的氢也是自由基夺取的目标。在自由基的攻击下细胞膜的脂质之间、蛋白目标。在自由基的攻击下细胞膜的脂质之间、蛋白质之间、脂质与蛋白质之间结合。破坏细胞膜的分质之间、脂质与蛋白质之间结合。破坏细胞膜的分子结构。发生多种功能障碍。子
19、结构。发生多种功能障碍。 （2 2）蛋白质）蛋白质： 不不仅仅细细胞胞膜膜蛋蛋白白受受损损，细细胞胞内内蛋蛋白白质质在在自自由由基基的的攻攻击击下下蛋蛋白白质质之之间间、蛋蛋白白质质与与脂脂质质之之间间发发生生交交联联、聚聚合合。蛋蛋白白质质的的分分子子结结构构及及蛋蛋白白质质的的空空间间构构型型发发生生改改变，蛋白质的功能丧失。变，蛋白质的功能丧失。 （3 3）核酸）核酸： 核酸结构中的碱基受自由基作用发核酸结构中的碱基受自由基作用发生断裂、畸变。遗传信息改变。是肿瘤生断裂、畸变。遗传信息改变。是肿瘤发生的重要因素。发生的重要因素。 （四）白细胞作用（四）白细胞作用 缺血组织损伤产生白细胞趋
20、化物质；缺血组缺血组织损伤产生白细胞趋化物质；缺血组织区域毛细血管内皮肿胀，血流中白细胞嵌顿。织区域毛细血管内皮肿胀，血流中白细胞嵌顿。 因此大量实验资料证明缺血组织区域有大量因此大量实验资料证明缺血组织区域有大量白细胞浸润、聚集。白细胞浸润、聚集。 嵌顿的白细胞不仅加重循环障碍还可释放炎嵌顿的白细胞不仅加重循环障碍还可释放炎症介质、溶酶体酶、氧自由基等加重组织的损伤。症介质、溶酶体酶、氧自由基等加重组织的损伤。 穿膜糖蛋白穿膜糖蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白磷脂磷脂蛋白质断裂蛋白质断裂蛋白质之间交联蛋白质之间交联二硫交联二硫交联脂质之间交联脂质之间交联脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂质蛋白质交联脂质蛋白质交
21、联（五）无复流现象（五）无复流现象 实实验验中中发发现现，缺缺血血组组织织恢恢复复血血流流灌灌注注后后，只只有有2020的的组组织织恢恢复复了了血血液液灌灌注注，大大多多数数组组织织仍仍然然处处于于持持续续缺缺血状态。称之为血状态。称之为无复流现象无复流现象。 其发生与下列因素有关。其发生与下列因素有关。 组织缺血缺氧，能量不足。细胞膜钠泵活性降低，组织缺血缺氧，能量不足。细胞膜钠泵活性降低，细胞内钠离子增多，细胞水肿，压迫周围毛细血管。血细胞内钠离子增多，细胞水肿，压迫周围毛细血管。血流难以通过；流难以通过； 毛细血管内皮肿胀、阻塞血管，血流难以通过。毛毛细血管内皮肿胀、阻塞血管，血流难以通过。毛细血管无血流通过，是缺血组织损伤加重的原因之一。细血管无血流通过，是缺血组织损伤加重的原因之一。
