临床研究常用设计方案.10

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1、临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案第一节第一节 概概 述述 研究内容：研究内容：病因与危险因素的研究诊断性实验的研究治疗措施的研究预防研究卫生经济学研究生存质量研究研究方法：研究方法：试验性研究观察性研究 观察性研究观察性研究观察性研究不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。试验性研究试验性研究试验性研究可以人为地控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。 常用的试验性研究是临床试验，即随机对照

2、试验、前后对照试验、交叉对照试验等。 临床研究不同于一般临床工作 产品可靠性由固有可靠性和使用可靠性组成。固有可靠性：是产品在设计、制造中赋予的，是 产品的一种固有特性，也是产品的开发者可以控制的使用可靠性：产品在实际使用过程中表现出的一种性能的保持能力的特性，除考虑固有可靠性的影响因素外，还考虑产品安装、 操作使用和维修保障等方面因素的影响固有可靠性高，使用条件好的产品可靠性较高产品可靠性近似为二者乘积一、可靠性定义与指标一、可靠性定义与指标维修性：产品在规定的条件下和规定的时间内，按规定的程序和方法进行维修时，保持或恢复执行规定状态的能力维修性是产品质量的一种特性，即由产品设计赋予的使其维

3、修简便、迅速和经济的固有特性保障性：系统（装备）的设计特性和计划的保障资源满足平时和战时使用要求的能力与装备保障有关的设计特性充足和适 用程度保障资源的充足和适 用程度可用性：在要求的外部资源得到保证的前提下，产品在规定的条件下和规定的时刻或时间区间内处于可执行规定功能状态的能力。产品可靠性、维修性和维修保障的综合反映可靠性是从延长其正常工作时间来提高 产品可用性，而维修性则是从缩短因维修的停机时间来提高可用性可信性：集合性术语，用来表示可用性及其影响因素：可靠性、维修性、维修保障可信性的定性和定量具体要求是通过可用性、可靠性、维修 性、维修保障的定性和定量要求表达的 临床疗效统计示意图临床疗

4、效统计示意图临床总有效率临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表临床治疗性研究临床治疗性研究一般临床治疗工作一般临床治疗工作目 的治疗疾病，减轻患者痛苦。探讨干预措施的真实效果（有前期基础、法规限制）治疗疾病，减轻患者痛苦。诊断标准明确明确或不明确纳入和排除标准有无判效标准明确、细致可明确亦可模糊治疗方案有严格规定无严格规定患者/医者对治疗药物可知情亦可不知情知情观 察 期有严格规定无严格规定 治疗性临床研究方案的设计选题选题( (申报课题申报课题) )制定临床研究方案制定临床研究方案临床治疗与观察临床治疗与观察总结分析，撰写报告总结分析，撰写报告 1诊

5、断标准 2病例选择 （纳入标准 、排除标准 ）3患者知情同意4分组5 治疗方案（各组使用的药物及干预措施、剂型、给药途径和剂量、病情变化处理方案、疗程等）6观察项目、观察时间、疗效评定及观察记录方法 人具有社会属性，人具有社会属性，直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素(1)(1)(1)(1)1.1.选择性偏倚（选择性偏倚（selection biasselection bias）研研究究对对象象的的选选择择和和分分组组时时，由由于于人人为为的的干干

6、预而导致的偏倚。预而导致的偏倚。 选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图 选择性偏倚示意图选择性偏倚示意图 2.测量性偏倚（测量性偏倚（measurement bias）主要是测试研究结果时，受人为倾向因主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性。性。 影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素影响治疗性研究质量的偏倚因素(2)(2)(2)(2) 3.干扰（干扰（co-intervention）试验组的对象额外地接受了类似试验药物试验组的对象额外地接受了类似试验药物

7、的某种有效制剂，从而人为地造成一种的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。夸大试验组疗效的一种假象。 4.沾染（沾染（contamination）对照组的患者额外地接受了试验组的药物，对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。虚假现象。 5.霍桑效应（霍桑效应（Howthorne effect）在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报而被关照的患者对研究人员又极可能

8、报以过份地热情，从而对治疗反应报喜不以过份地热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为现象，谓为“霍桑效应霍桑效应” ” 。 扩大了非特异措施的效果扩大了非特异措施的效果 6.6.安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect）是是指指受受试试对对象象使使用用了了与与有有效效药药物物在在外外形形、颜颜色色、味味道道和和气气味味上上难难以以区区别别的的安安慰慰剂剂后后，产产生生一一些些类类似似于于治治疗疗措措施施的的作作用用，包包括括治治疗疗效效应或不良反应。应或不良反应。 7.7.机遇（机遇（cha

9、ncechance）随机误差或抽样误差所致的偏倚。随机误差或抽样误差所致的偏倚。 8.8.混乱（混乱（noisenoise）是指“研究”工作杂乱无章，以致造成研究的结果十分不科学和不可靠。9.9.依从性（依从性（compliancecompliance）是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。患者的依从性肯定会影响研究质量，不依从率应力争控制在10%范围内。 第二节 临床科研设计的 原则与方法 临床科研设计的基本原则随机 对照 盲法(重复 伦理)一、随机（一、随机（randomizationrandomization） 随机就是在抽样或分组时必须做到使总体中的任何一随机就是在抽样或分组时必须做到

10、使总体中的任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中去。中去。目的：目的：消除选择性偏倚消除选择性偏倚类型：类型：随机抽样随机抽样 随机分配。随机分配。随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法 随机分配的概念：随机分配的概念：研究对象从总体中任意抽取研究对象从总体中任意抽取研究对象从总体中任意抽取研究对象从总体中任意抽取时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到时，使每一个观察单位都有

11、同等机会被分配到时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到试验组或对照组。试验组或对照组。试验组或对照组。试验组或对照组。目的：目的：消除选择性偏倚。消除选择性偏倚。消除选择性偏倚。消除选择性偏倚。增加组间的可比性。使试验组和对照组中的增加组间的可比性。使试验组和对照组中的增加组间的可比性。使试验组和对照组中的增加组间的可比性。使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素达到基本相似。测量的因素达到基本相似。测量的因素达到基本相似。测量的因素达到基本相

12、似。 经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的结果。结果。结果。结果。（一）随机分配方案的产生方法（一）随机分配方案的产生方法 1.简单随机法简单随机法 随机数字表、计算机随机编码、抛硬币、抽签、掷骰子等方法。 2.区组随机法区组随机法 能保证组间的病例数平衡，增加组间可比性 如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区组数。 区组随机的分组方法区组随机的分组方法（1）选择一合适的区组数（block size）：区组数即每个区组的病例

13、数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为2种，区组数可选择为2，4，6，但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作操度。 （2）根据选择的区组数，进行排列组合排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序：如区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组（B），则有六种组合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA。 或每组采用随机数字表法随机数字表法 纳入顺序 1 2 3 4 第一组 A A B B 第二组 A B A B 第三组 B A A B 第四组 B A B A 第五组 B B A A 第六组 A B B A排列组合分组示意图排列组合分组示意图 3.分层随机法分

14、层随机法 根据研究对象的重要临床特征或影响研究结根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素，如年龄、病情、有无果的某些主要因素，如年龄、病情、有无合并症或危险因素，将研究对象分为不同合并症或危险因素，将研究对象分为不同组（统计学称为分层），再进行随机分配。组（统计学称为分层），再进行随机分配。 研研 究究 对对 象象特征二特征二特征三特征三特征一特征一分分层层治疗组治疗组对照组对照组治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组分层随机对照分组示意图分层随机对照分组示意图分层随机对照分组示意图分层随机对照分组示意图 糖尿病患者糖尿病患者有并发症有并发症无并

15、发症无并发症分分层层治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组二级高血压二级高血压三级高血压三级高血压一级高血压一级高血压 原发性高血压患者原发性高血压患者 二级高血压二级高血压三级高血压三级高血压一级高血压一级高血压 治疗组治疗组对照组对照组原发性高血压患者原发性高血压患者治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组对对照照组组二级高血压二级高血压三级高血压三级高血压一级高血压一级高血压 治疗组治疗组对照组对照组慢性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎治治疗疗组组治治疗疗组组治治疗疗组组对对照照组组对对照照组组

16、对对照照组组肾肾 病病 型型高高 血血 压压 型型普普 通通 型型 优点：优点：该方法可保证组间基线的可比性，该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。增加结果的可信度。 缺点：缺点：分层多时，需要的样本量大。分层多时，需要的样本量大。适用于：适用于：多中心临床试验和需揭示混杂偏多中心临床试验和需揭示混杂偏倚时。倚时。（二）随机分配方案的隐藏（二）随机分配方案的隐藏即研究人员和受试对象不能预知下一位研究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。随机分配方案的隐

17、藏比采用随机方法产生随机分配方案更重要。只有随机分配与分配方案隐藏相结合只有随机分配与分配方案隐藏相结合才是完全意义的随机化。才是完全意义的随机化。二、对照（二、对照（controlcontrol） “对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的干预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。（一）对照组的类别（一）对照组的类别1.1.同期对照（同期对照（concurrent controlconcurrent control） 试验组和对照组的研究同步进行，两组对象试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同

18、一时间、同一地点选择，诊断方法、试从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指标、方法一致。验条件和观察期限、指标、方法一致。在多中心协作研究中，每个中心都应设有试在多中心协作研究中，每个中心都应设有试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，另一个中心的病人作为对照组，这试验组，另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差。样会造成基线可比性差。 2.自身对照（自身对照（self control） 试验对象在试验的前后两个阶段，分别试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两接受两种不同的干预措施，最后比较

19、两种措施的效果。种措施的效果。适用于慢性、复发性疾病，一般在前一适用于慢性、复发性疾病，一般在前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种治疗措施的后效应。治疗措施的后效应。 3.历史性对照（历史性对照（instorical control）将现在的干预措施的结果与过去研究的将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。结果作比较。历史性对照不可随机分配研究对象，为历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。非同期对照。 1.无干预措施无干预措施（no intervention）2.安慰剂对照安慰剂对照（placebq control） （二）对照措施（二）对照措

20、施不同药物对照疗效差异示意图不同药物对照疗效差异示意图3.药物（标准）对照药物（标准）对照三、盲法（三、盲法（blindnessblindness） （一）盲法的分类（一）盲法的分类 1.单盲（single-blind） 2.双盲（boubleblind） 3.三盲（trible-blind） 1.单盲（单盲（single-blind） 只是只是受试对象受试对象不知道他们是在试验组或对照组。不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。断情况也属于单盲。单盲的优点是方法简单，容易进行；研究者知道单盲的优点是方法简

21、单，容易进行；研究者知道受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处理；减少来自病人的偏倚；理；减少来自病人的偏倚；单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。 2.双盲（双盲（boubleblind） 受试对象受试对象和和研究者研究者双方都不知道干预措施的分组双方都不知道干预措施的分组情况。情况。双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可靠；靠；缺点为在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药缺点为在管理上缺乏

22、灵活性，有特殊副作用的药物容易被破密，不适用于危重病人。物容易被破密，不适用于危重病人。 3.三盲（三盲（trible-blind） 受试对象、研究者受试对象、研究者和和资料分析或报告者资料分析或报告者都不知道都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料分析时的偏倚；分析时的偏倚；缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。 4.双模拟（双伪）有些情况难以直接使用盲法，如进行不同剂型的药物有些情况难以直接使用盲法，如进行不同剂型的药物比

23、较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作比较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作1 1种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅1 1种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。 治疗组用注射剂注射剂A A，对照组用胶囊胶囊B B，两组进行比较治疗组: 注射剂注射剂A A+胶囊B模拟剂对照组: 注射剂A模拟剂+胶囊胶囊B B单模拟单模拟中医药研究的常用方法中医药研究的常用方法西医标准治疗西医标准治疗中中 药药中药模拟剂中药模拟剂（二

24、）盲法实施过程中应注意的问题（二）盲法实施过程中应注意的问题1.可行性可行性 2.盲法的类型及方法盲法的类型及方法 3.防止破密防止破密4.制定中止盲法试验条件制定中止盲法试验条件 四、重复原则四、重复原则重复（replication）也是临床科研的重要方法和基本原则之一。重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究，确保研究结果的重现性，具体包括：同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。例如，在测量血压时，一般对同一研究对象测量3次，以3次测量结果的平均值作为最终观察值。多个研究对象的重复观察，避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量（Samp

25、le size）的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。（计算样本量）第三节 随机对照试验 一、概一、概 念念随机对照试验（randonilzed controlled trial，RCT）是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。 随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式示意图随机对照试验设计模式示意图试试验验效效应应期期合合格格的的研研究究对对象象自自愿愿加加入入的的合合格格的的研研究究对对象象随随 机机 分

26、分 配配试试验验组组对对照照组组阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果 二、应用范围二、应用范围（一）临床治疗性或预防性研究（一）临床治疗性或预防性研究随机对照临床试验评价长期以来有争议的随机对照临床试验评价长期以来有争议的治疗方案的疗效；明确一些有效治疗方案、治疗方案的疗效；明确一些有效治疗方案、药物等。药物等。 （二）在特定的条件下，可用于病因学（二）在特定的条件下，可用于病因学研究研究 （三）非临床试验的系统工程（三）非临床试验的系统工程 四、随机对照试验的优缺点四、随机对照试验的优缺点（一）优点（一）优点1. 防止选择性偏倚。2.组间可比性好。3.研究对象的诊

27、断确切。4.盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠。5.高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源。 （二）缺点：（二）缺点：1.随机对照试验比较费时，人力与财力支付较大。2.研究结果的代表性和外在的真实性受到一定的局限。3.安慰剂不恰当的应用、对照组措施选择不当，或让受试对象暴露于某种有害致病危险因子，则会违背医德的原则。 4.有些研究不适于用随机对照的方法（如内科治疗与外科手术的比较）。5.对难治性疾病有特效或疗效明显的方法或药物，仅用大样本CCT而不一定使用RCT就能说明问题。五、特殊类型的随机对照试验五、特殊类型的随机对照试验 （一）非等量随机对照试验（unequal randomiz

28、ation control trial） （二）组群随机对照试验（cluster randomized control trial） （三）单个患者的随机对照试验（number of one randomized control trial） （四）半随机对照试验（quasi-randomized control trial） 第四节 其它常用临床研究设计方案 一、交叉对照试验两组受试对象先后接受两种不同的处理措施，其间采用互相交换处理措施的方法，最后将结果进行对照比较。 （一）交叉对照试验设计模式（一）交叉对照试验设计模式 随机对照试验设计模式示意图随机对照试验设计模式示意图阳性结果阳性结果

29、阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果试试验验效效应应期期自自愿愿加加入入的的合合格格的的研研究究对对象象随随机机或或非非随随机机分分配配试试验验组组对对照照组组试试验验效效应应期期对对照照组组试试验验组组洗洗脱脱期期交叉（二）交叉对照试验的适用范围（二）交叉对照试验的适用范围适用于治疗性试验，特别适合于症状或体征反复出现的慢性疾病 。 应用实例应用实例为了观察中药复方生脉口服液对冠心病患者的心功能效应，采用随机双盲安慰剂对照，交叉试验的方法进行研究，研究用心脏微阻抗图评价短期服用生脉口服液对冠心病患者的心功能效应。当时采用1973年世界卫生组织冠心病诊断标准入选病例40例，其中男3

30、5例，女5例，平均年龄（士）岁，其中慢性稳定型心绞痛9例，陈旧性心肌梗死31例，心功能级37例。随机分成甲组和乙组，甲组服1号药，乙组服2号药。1号药是生脉口服液：每10ml支相当生药人参、麦冬、五味子各5.5g;2号药是安慰剂，由焦糖液配制而成。生脉口服液与安慰剂口服液均由统一的中药厂生产，外观相同，10ml支。所有患者均停用心血管系统药物7天，再进入试验。第一阶段甲组服1号药，乙组服2号药，连续服用20天，停药洗脱期10天。然后进入第二阶段，此时甲组服2号药，乙组服1号药，同样连续服用20天。治疗前后均进行相关检测，研究结果发现生脉口服液可改善患者的左室收缩功能，而安慰剂口服液无此作用。二

31、、队列研究二、队列研究 （cohorts tudy） 队列研究是从因到果的研究。被观察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危险因素，自然形成暴露组与非暴露组，自然形成暴露组与非暴露组，研究者对观察人群的暴露因素，既不能随机分配，也不能加以控制。随访一段时期或数年后，分别确定两个群体中发生目标疾病的病例或某种不良反应的例数，并对其差别进行比较。 （一）队列研究的设计模式（一）队列研究的设计模式 队列研究根据观察时间顺序时间顺序分为 前瞻性队列研究 回顾性（历史性）队列研究根据被观察人群观察人群的不同分为： 同群体队列研究与 不同群体队列研究 前瞻性队列研究设计模式前瞻性队列研究设计模式前瞻性

32、队列研究设计模式示意图（病因学）前瞻性队列研究设计模式示意图（病因学）非暴露队列非暴露队列暴露队列暴露队列无无病病群群体体观察一定时间有病有病有病有病无病无病无病无病现在时点现在时点将来时点将来时点观察样本指向观察样本指向 对照（非暴露）队列对照（非暴露）队列试验（暴露）队列试验（暴露）队列纳纳入入群群体体观察一定时间有效有效有效有效无效无效无效无效现在时点现在时点将来时点将来时点观察样本指向观察样本指向前瞻性队列研究设计模式示意图（治疗性）前瞻性队列研究设计模式示意图（治疗性）回顾性队列研究设计模式回顾性队列研究设计模式回顾性队列研究设计模式示意图回顾性队列研究设计模式示意图暴暴 露露 组组

33、有病有病无病无病非非 暴暴 露露 组组有病有病无病无病现在时点现在时点过去时点过去时点观察样本指向观察样本指向（二）队列研究的应用范围（二）队列研究的应用范围凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定人群的影响，均可使用队列研究。本研究常用于病因研究、治疗性研究、预防性研究或预后研究。 （三）队列研究的优缺点（三）队列研究的优缺点同群体队列研究的优点同群体队列研究是病因研究中可行性最好的经典研究方法，能直接反映因果关系；对纳入标准、处理措施与结果评定，均可作到标准化；对结果有影响的因素，如暴露因素的强度、年龄等，可通过分层随访或配对法纳入两组。易控制沾染或干扰。 同群体队列研究的缺点：如

34、对发病因素较多的疾病，难以保证将所有可能致病因素，都能明确地分在暴露对照组；观察时间愈长，受试者依从性愈难保证，沾染、干扰、失访增多，影响结果的正确；由于分组是自然形成，很难保持两组平衡。 研究实例一研究实例一在SARS爆发期间，香港的11所医院对中药预防SARS的效果进行了观察，预防组1063名医护工作者服用中药2周，对照组36111名医护工作者未服用中药。结果显示服用中药组无一人患病，未服用中药组有0.4%的医护工作者患此病。 研究实例二研究实例二法国的Larroque等于2008年报道了早产儿与神经发育障碍关系的队列研究结果。选择1997年在法国9个地区出生的所有胎龄为2232周的早产儿

35、作为暴露组,同期在同地区出生胎龄为3940周的正常足月儿作为对照组,跟踪随访5年后,对两组存活幼儿进行临床检查并采用精神行为复合量表(mental processing compositescale,MPC)等进行认知功能评定,在调整了母亲生育年龄、产次、受教育程度、出生地及家庭社会地位后,仍可见早产儿组的MPC评分异常率远高于正常足月儿,表明在早产儿5岁时,其发生认知功能障碍的风险较正常足月儿更高。 三、非随机同期对照试验三、非随机同期对照试验（non-randomized concurrent controlled trail，NRCCT，CCT） （一）非随机同期对照试验的设计模式非随机

36、对照试验设计模式示意图非随机对照试验设计模式示意图试试验验效效应应期期合合格格的的研研究究对对象象自自愿愿加加入入的的合合格格的的研研究究对对象象非非 随随 机机 分分 配配试试验验组组对对照照组组阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果 （二）非随机同期对照试验的应用范围（二）非随机同期对照试验的应用范围这种方法曾被广泛应用于各种治疗性和预防性研究，但近几年来，随着经验医学向EBM转变及人们对RCT方案的普遍认可，采用CCT的临床疗效研究已经逐渐减少。 （三）非随机同期对照试验的优点（三）非随机同期对照试验的优点有较好的依从性；对某些疗法之间的比较（如手术与非手术、中

37、药与西药）、目前伦理学争论较激烈的疾病，在不能贯彻随机分组原则的情况下，CCT还是一种唯一可行的研究方法。与RCT比较，开展CCT研究所需成本较低。 由于分组未采用随机化方法，受选择性偏倚和测量性偏倚的影响较大，组间的可比性难以保证，在按不同地点加以分组时，这种偏差就更为明显，其论证强度也远低于RCT，但如果积累的病例量大，其结果也有一定价值。非随机同期对照试验的缺点非随机同期对照试验的缺点实用性临床试验实用性临床试验(pragmatic clinical trials， PCT) PCT主要是针对解释性试验，即经典RCT而言的，主要用于常规临床实践中疗效对比研究。（又称实用性RCT）这种试验

38、通常在临床医疗实践中选择两种待比较的临床干预措施或方案;采用宽泛的入选标准，以保证结论能够最大程度地外推;观察多种结局，其中包括功能状态和医疗服务利用情况;研究在实际临床实践条件下进行，并尽可能减少对常规治疗的干预。实用性实用性RCT与解释性与解释性RCT的原型特征比较的原型特征比较项目实用性试验(pragmatic trials)解释性试验(explanatory trials)问题哪一种治疗方法最好?治疗有效么? 为什么?目的提供最佳治疗解释治疗的科学机制医生技能要求常规治疗,允许医生适当调整治疗方案标准治疗,严格执行方案纳入/排除标准实际人群,范围宽,排除少(几乎可全被纳入)理想人群,范

39、围窄,限制多(仅10%15%的患者符合条件)受试人群性质异质性(强调外部真实性)同质性（强调内部真实性）干预常规治疗,复杂干预标准治疗,简单干预 项目实用性试验(pragmatic trials)解释性试验(explanatory trials)随机化分组组群随机化,或者个人随机化个人随机化样本量 样本量较大以获得高把握度统计学估算, 样本量较小盲法难以双盲设计双盲,偏倚最小化对照不用安慰剂,与公认的阳性治疗比较安慰剂对照评价临床实际总效应比较(或效果，effectiveness)理想条件特异性疗效(或效力，efficacy)临床结局多种结局只针对主要结局 项目实用性试验(pragmatic

40、trials)解释性试验(explanatory trials)测量/记录整体、全面被测量和记录到的患者关键信息、医疗处理过程和临床结局信息有限对临床的影响高相关影响低相关影响可行性成本较低、适合在实际临床环境中广泛开展，不存在依从性问题。昂贵、实际临床环境中难以广泛开展，且易受少部分依从性差者影响。观察期 通常随访期较长通常随访期较短 PCT 更适合用来评价以个体化辨证论治和复杂性干预为特点的中医药疗法的临床效果, 建议采用实用性RCT 对中医药的整体治疗效果进行评价。1967年Schwartz和Lellouch最早提出了临床试验有两种截然不同的态度,实用性与解释性态度的区别,当时并没有引起

41、人们的重视。1989 年Macrae再次描述了两种研究的区别,并应用效力( efficacy)与效果( effectiveness)两个术语加以区分。截止到2007年10月,在MEDL INE数据库中可检索到标题为“pragmatic trial”的临床研究报告有157篇,国内尚未见到题名为实用性RCT的报告文章针灸治疗慢性头痛的初级保健：大样本、实用的随机试验针灸治疗慢性头痛的初级保健：大样本、实用的随机试验 Acupuncture for chronic headache in primary care : large , pragmatic , randomised trialn摘要n目

42、的 与“不用针灸”对比，确定“使用针灸”的治疗方法对慢性头痛患者的头痛、健康状况及无病时间的影响。n设计 随机对照试验。n试验场所 英格兰和威尔士的开业医生诊所。n受试对象 401 位慢性头痛患者，主要是偏头痛患者。n干预 患者被随机分配进入针灸治疗组（在3个月内接受12次针灸治疗）和对照组（接受常规治疗）。n主要结果测定指标 治疗前、治疗后3个月及12个月对头痛积分，SF-36健康状况及用药量进行评估。每3个月对治疗方法作l次评估，头痛积分即判定疗效的主要终点指标。 n结果 针灸组治疗后12个月的头痛积分（针灸组161例患者，平均头痛积分为162，标准差13.7,比治疗前减少34%）比对照组

43、低（对照组140例患者，平均头痛积分为，标准差17.0,比治疗前减少16%)。两种方法调整后的差异为4.6(95可信区间为，P=0.0002)。对于包含缺失数据的灵敏度分析，该结果也是肯定的。针灸组的患者每年少头痛22(8-38)天。尽管达到统计学差异的项目仅有生理功能、精力和健康改变等,SF-36的资料也有利于针灸组。与对照组相比，针灸组的患者减少了15的服药量(P=0.02),减少了25的就诊量（P=0.10)，同时减少15的病休时间(P=0.2)。n结论 针灸在初级保健中用于治疗慢性头痛，特别是偏头痛，可以产生与临床相关的持久益处。应当考虑扩大英国国家医疗保险体系中针灸治疗的范围。n英国

44、医学杂志中文版 2005 年 4 月第 8 卷第 2 期第五节 临床研究常用设计方案 的科学论证强度分级 级别级别方案特点方案特点方案种类方案种类一级一级设计设计方案方案前瞻性随机研究设计方案，具有对照，研究者通过设计可以主动控制试验干预措施或可能影响研究结果的有关偏倚因素。随机对照试验、交叉对照试验（各设计方案彼此间的论证强度有差异） 。二级二级设计设计方案方案属前瞻性，有对照组，但研究者不能主动控制试验干预措施，亦不能有效地控制若干偏倚因素对研究观测结果的影响。前瞻性队列研究设计、前-后对照试验。三级三级设计设计方案方案多设有对照组，研究者不能主动控制试验干预或影响因-果效应的因素。非随机

45、同期对照试验、横断面研究、病例-对照研究等。四级四级研究研究方案方案为叙述性研究，无严格的科研设计，为观察的描述或评述。临床系列病例分析、个案总结以及专家评述等。试验性研究注意点试验性研究注意点1.1.明确研究目的，合理设定观察项目明确研究目的，合理设定观察项目 抓住抓住12个主要问题个主要问题 次要问题次要问题 再次要问题再次要问题2.2.设计切忌庞杂设计切忌庞杂 各种偏倚会误导对事物本质差异的判断。各种偏倚会误导对事物本质差异的判断。3.3.研究对象的选择研究对象的选择（1）研究对象的可靠性）研究对象的可靠性（2）研究对象的代表性）研究对象的代表性（3 3）选择依从性好的人群）选择依从性好

46、的人群（4 4）特殊人群的处理）特殊人群的处理 （1）研究对象的可靠性）研究对象的可靠性统一、公认的标准统一、公认的标准诊断标准、入选标准、排除标准、疗效诊断标准、入选标准、排除标准、疗效判定标准等。判定标准等。所选中的每一个研究对象确实是要加以所选中的每一个研究对象确实是要加以研究疾病的一位患者。研究疾病的一位患者。不能轻易变动。不能轻易变动。（2）研究对象的代表性）研究对象的代表性 所选中的研究对象的年龄、性别、疾病所选中的研究对象的年龄、性别、疾病类型、病情轻重以及有无合并症等，其类型、病情轻重以及有无合并症等，其比例要能代表研究的总体。比例要能代表研究的总体。样本大小适宜。样本大小适宜

47、。（3 3）研究对象的依从性）研究对象的依从性依从性是指病人执行医嘱的程度。依从性是指病人执行医嘱的程度。影响依从性的因素：影响依从性的因素：病人原因：病人原因：缺乏医学知识，积极治疗的意义认缺乏医学知识，积极治疗的意义认识不足；病情识不足；病情/ /症状轻微，缺少治疗的积极性症状轻微，缺少治疗的积极性；有被试验感，担心试验有害健康；迁居流；有被试验感，担心试验有害健康；迁居流动等。动等。 医疗方面的原因：医疗方面的原因：干预措施过于复杂；干预措施过于复杂；检查项目过多；随访时间过长；药物的检查项目过多；随访时间过长；药物的不良反应或病情恶化；医患关系不良。不良反应或病情恶化；医患关系不良。社

48、会、家庭及经济原因：社会、家庭及经济原因：社会的流动性、社会的流动性、稳定性；家庭的支持；试验提供的费用稳定性；家庭的支持；试验提供的费用及有关保障。及有关保障。 选择依从性好的人群；方案设计时充分选择依从性好的人群；方案设计时充分考虑依从性。考虑依从性。依从指数依从指数是判断用药依从性的一个指标。是判断用药依从性的一个指标。如：口服药物治疗如：口服药物治疗 （已服用片数处（已服用片数处方所开的片数）方所开的片数）100100 依从性：好依从性：好90% 中中90% 70% 差差70% （4 4）特殊人群的处理）特殊人群的处理（1 1）临床疗效评价一般不选择老年人、儿）临床疗效评价一般不选择老年人、儿童和孕妇。童和孕妇。（2 2）胃肠疾病的患者不宜观察口服药。）胃肠疾病的患者不宜观察口服药。（3 3）预计在观察过程中可能被剔除者不应）预计在观察过程中可能被剔除者不应选入研究对象，如：严重肝、肾功能障碍选入研究对象，如：严重肝、肾功能障碍者等。者等。 END