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1、过敏性肺炎解放军307医院呼吸与危重症医学科 李逢将 2014-08-1主要内容过敏性肺炎与ILD病例特点文献复习经验总结2过敏性肺炎与ILD 过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP） 也称外源性过敏性肺泡炎(extrinsic ellergic alveolitis,EEA) 属于间质性肺疾病（ILD/DPLD）的范畴34567环境职业相关的环境职业相关的ILD无机粉尘(矽肺、石棉肺等)有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)气体烟雾(二氧化硫等)药物治疗相关的药物治疗相关的ILD抗生素及化学药物(呋喃妥因等)非甾体类抗炎制剂心血管药物(胺碘酮等)抗肿瘤药物(博莱霉
2、素等)违禁药物(海格因等)肺感染相关的肺感染相关的ILD血型播散性肺结核病毒性肺炎肺孢子菌感染慢性心脏疾病相关的慢性心脏疾病相关的ILD 左心室衰竭 左至右分流ARDS恢复期恢复期癌性淋巴管炎癌性淋巴管炎慢慢性性肾肾功功能能不不全全相相关关的的ILD移植物排宿主反应相关移植物排宿主反应相关的的ILDILD的原因的原因-已知原因已知原因8环境职业相关的环境职业相关的ILD无机粉尘(矽肺、石棉肺等)有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)气体烟雾(二氧化硫等)药物治疗相关的药物治疗相关的ILD抗生素及化学药物(呋喃妥因等)非甾体类抗炎制剂心血管药物(胺碘酮等)抗肿瘤药物(博莱霉素等)违禁药物(海格因等)肺感
3、染相关的肺感染相关的ILD血型播散性肺结核病毒性肺炎肺孢子菌感染慢性心脏疾病相关的慢性心脏疾病相关的ILD 左心室衰竭 左至右分流ARDS恢复期恢复期癌性淋巴管炎癌性淋巴管炎慢慢性性肾肾功功能能不不全全相相关关的的ILD移植物排宿主反应相关移植物排宿主反应相关的的ILDILD的原因的原因-已知原因已知原因9特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP）包括急性间质性肺炎（AIP）脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)隐原性机化性肺炎(COP)结节病结节病
4、淋巴管平滑肌瘤病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)胶原血管病相关的胶原血管病相关的ILD 类风湿性关节炎(RA) 进行性系统性硬化症(PSS) 系统性红斑狼疮(SLE) 多肌炎和皮肌炎(PMDM) 干燥综合征 混合性结缔组织病(MCTD) 强直性脊椎炎(AS)肺泡充填性疾病肺泡充填性疾病 Goodpasture综合征 弥漫性肺泡出血综合征 肺泡蛋白沉积症(PAP) 慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP)肺血管炎相关的肺血管炎相关的ILD Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎(MPA) 坏死性结节样肉芽肿病(NSG)淋巴增殖性疾病肺受累淋巴增殖性疾病肺受累 淋巴细胞性间质性肺炎
5、 血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)遗传性疾病遗传性疾病 家族性肺纤维化 结节状硬化病 神经纤维瘤病肝病相关的肝病相关的ILD 慢性活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化肠道病相关的肠道病相关的ILD Whipple病 溃疡性结肠炎 克隆(Crohn)病其他其他ILD 免疫母细胞性淋巴结病 淀粉样变性 支气管中心性肉芽肿 Langerhans组 织 细 胞 增 生 症(LCH)原因不明10特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP）包括急性间质性肺炎（AIP）脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(N
6、SIP)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)隐原性机化性肺炎(COP)结节病结节病淋巴管平滑肌瘤病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)胶原血管病相关的胶原血管病相关的ILD 类风湿性关节炎(RA) 进行性系统性硬化症(PSS) 系统性红斑狼疮(SLE) 多肌炎和皮肌炎(PMDM) 干燥综合征 混合性结缔组织病(MCTD) 强直性脊椎炎(AS)肺泡充填性疾病肺泡充填性疾病 Goodpasture综合征 弥漫性肺泡出血综合征 肺泡蛋白沉积症(PAP) 慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP)肺血管炎相关的肺血管炎相关的ILD Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎(MPA) 坏死性结节样肉芽
7、肿病(NSG)淋巴增殖性疾病肺受累淋巴增殖性疾病肺受累 淋巴细胞性间质性肺炎 血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)遗传性疾病遗传性疾病 家族性肺纤维化 结节状硬化病 神经纤维瘤病肝病相关的肝病相关的ILD 慢性活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化肠道病相关的肠道病相关的ILD Whipple病 溃疡性结肠炎 克隆(Crohn)病其他其他ILD 免疫母细胞性淋巴结病 淀粉样变性 支气管中心性肉芽肿 Langerhans组 织 细 胞 增 生 症(LCH)原因不明11基本特点基本特点基本信息：47岁，女性，河北农民既往史：既往体健，无吸烟史主诉：活动后喘息1年余、加重3月入院12院外诊疗经过患者2012年
8、3月无明显诱因出现重体力活动后喘息，到当地县医院行心电图及HOLTER检查未见明显异常，间断服用稳心颗粒治疗，未到呼吸科就诊，未行胸部影像学检查。2013年9月出现喘息加重，日常活动下即感喘息明显。2013-10-07到当地医院心内科行冠脉CTA提示左回旋支远端心肌桥，后给予曲美他嗪营养心肌等治疗。患者喘息仍进行性加重，并逐渐出现夜间阵发性呼吸困难。1314院外诊疗经过2013-11-05到河北北方医学院第一附属医院呼吸内科就诊，行血气分析提示型呼吸衰竭、胸部CT提示双肺弥漫性磨玻璃影及斑片影、可见空气潴留征，给予左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟抗感染等治疗，并给予激素治疗（具体剂量、疗程
9、不详），患者喘息较前稍好转，2013-11-20复查胸部CT提示双肺斑片影较前吸收，于2013-12-05出院，出院后服用醋酸泼尼松片 8mg 1次/日。患者仍喘息明显，日常生活不能自理。1516入我科后诊疗过程考虑患者不能除外肿瘤于2013-12-17收入我院肺部肿瘤科。入肺部肿瘤科后患者血气分析提示低氧血症，于2013-12-18经会诊后转入我科17查体(physical examination) 神志清楚，全身浅表淋巴结无肿大，口唇及粘膜轻度紫绀，双中下肺可闻及吸气末的爆裂音，未闻及明显干性啰音，心率 90次/分，律齐，双下肢无明显水肿，无杵状指。 6分钟步行试验约120m。1819双肺
10、弥漫性磨玻璃影及斑片影、可见空气潴留征及小结节影20接触史（Contact history）追问患者病史，患者养鸽子约10年，近3月来与鸽子接触频繁（将原来放置院子里的鸽子移至家门口）。21实验室检查（laboratory examination）动脉血气分析 （FiO2 21%）示：PH 7.44，PaO2 69 mmHg，PaCO2 35 mmHg，BE -0.2 mmol/L，HCO3- 24.7 mmol/L，P(A-a)O2 103 mmHg。白细胞计数 7.42x109/l、B型钠酸肽 52.50pg/mL、结核杆菌-干扰素释放试验 6.35pg/ml、类风湿因子 20.0IU/m
11、L、抗链球菌溶血素O试验 25.0IU/mL、冷凝集试验 1:32、降钙素原 0.05ng/ml、真菌D-葡聚糖 10pg/ml、半乳甘露聚糖 0.09ng/ml。22实验室检查（laboratory examination）肿瘤标志物 血清CA15-3测定 52.66U/mL、血清骨胶素 3.88ng/mL、余为阴性。免疫球蛋白A 0.72g/l、免疫球蛋白G 7.36g/l、免疫球蛋白E 3.45g/l、免疫球蛋白M 81g/l。抗核抗体谱 增殖细胞核抗原抗体阳性(+)、抗着丝点抗体阳性(+)。23实验室检查（laboratory examination）肺功能重度限制性肺通气功能障碍气道
12、阻力升高肺弥散功能重度减低24初始治疗（ Primary treatment）吸氧+多索茶碱平喘阿奇霉素乙酰半胱氨酸激素：吸入布地奈德因患者无发热、无咳黄脓痰、白细胞正常、PCT正常，虽然患者病情重但并未给与强力抗感染25下一步检查常规气管镜 肺泡灌洗TBLB？ 收益？风险？ 气胸？咯血？2627压缩约65%2829入科后特殊检查肺泡灌洗液 有核细胞总数 40x103/ml、淋巴细胞百分比 28%、中性粒细胞百分比 26%、肺泡巨噬细胞百分比 46%。TBLB 右肺下叶4块 见少量肺组织，肺泡腔缩窄，肺泡间隔纤维组织增生、增宽，局灶区小血管显著充血，纤维素样物渗出，泡沫细胞聚集并见多核巨细胞形
13、成，间质少量炭沫沉积。特殊染色：PAS(-),抗酸染色(-),六胺银（-）。30TBLB结果见少量肺组织，肺泡腔缩窄，肺泡间隔纤维组织增生、增宽，局灶区小血管显著充血，纤维素样物渗出，泡沫细胞聚集并见多核巨细胞形成，间质少量炭沫沉积31调整治疗给予甲泼尼龙琥珀酸钠60mg 1次/日后患者咳嗽、喘息好转，于2014-01-02出院。3233出院后治疗出院后嘱患者避免接触鸽子及其它可能的过敏原；出院后改为醋酸泼尼松片30mg 口服，并给与补钙、保护胃黏膜。34随访（follow-up）2014-03-04后返院复查 胸部CT提示双肺病变较前吸收。（FiO2 21%）示：PH 7.43，PaO2 8
14、5 mmHg，PaCO2 33 mmHg，BE -1.6 mmol/L，HCO3-23.7 mmol/L，P(A-a)O2 28 mmHg。肺功能：轻度限制性肺通气功能障碍，气道阻力正常，肺弥散功能轻度下降6分钟步行试验385m。35随访（follow-up） 2014年7月与患者家属联系目前患者已可下地劳动3637治疗前后对比38治疗前后CT对比39讨论-定义(Definition)过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）也称外源性过敏性肺泡炎(extrinsic ellergic alveolitis,EEA)，是指易感个体反复吸入有机粉尘后诱发的一种主
15、要通过细胞免疫和体液免疫反应介导的肺部炎症反应性疾病。 葛均波，徐永健主编. 内科学 第8版.北京：人民卫生出版社，2013:96.40定义(Definition)A pulmonary disease with symptoms of dyspnoea and cough resulting from the inhalation of an antigen to which the patient has been previously sensitized。 Girard M, Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitisJ. Al
16、lergy, 2009(64):32233441流行病学(Epidemiology)过敏性肺炎是一个少见病，具体的流行病学尚不十分清楚，在美国的一项大规模人群研究中发现其在间质性肺疾病中的比例大概为30/100000。 Coultas D B, Zumwalt R E, Black W C, et al. The epidemiology of interstitial lung diseasesJ. American journal of respiratory and critical care medicine, 1994, 150(4): 967-972.42流行病学(Epidemio
17、logy) 这么低的比例可能与研究者所在国家有关系，也与对此疾病的认识不足有关。 最近的研究表明农民肺在其暴露者中的发病率大概为0.5-3%。Girard M, Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitisJ. Allergy,2009(64):32233443病因(Pathogeny） 微生物、动物蛋白、化学致敏物均可成为其致病的原因。随着工业化社会的发展，越来越多的暴露源成为其病因，但典型的过敏性肺炎仍为农民肺（farmers lung)及养鸟者肺（Bird fanciers lung）。 金贝贝等.过敏性肺炎96例临床特征分析.中华
18、结核和呼吸杂志.2013,36:83.4445病因(Pathogeny）2222例例 HPHP的病因分布的病因分布46病因(Pathogeny）-蚊香47临床表现（Clinical presentation）80-90%的过敏性肺炎患者都是非吸烟者。临床上将HP分为急性型、亚急性型和慢性型；急性型通常在吸入抗原后4-8h后出现干咳、胸闷、发热、明显的呼吸困难，肺部出现明显的湿性啰音；亚急性型起病较为隐匿，主要的表现为咳嗽和进行性的呼吸困难，通常不伴有发热；慢性型主要表现为逐渐加重的呼吸困难。48胸部CT急性期表现为两肺弥漫的磨玻璃密度影或广泛的实变影，主要分布在中下肺。亚急性期主要表现为两肺散
19、在的边缘模糊的小结节影。慢性期表现为为两肺内不规则的线样、网状、或蜂窝状阴影。Tateishi T, Oht ani Y, Takemura T. Serial high- resolution computed tomography findings of acute and chronic hypersensitivity pneumonitis induced by avian antigen. J Comput Assist Tomogr, 2011, 35( 2) : 272.49急性 CTRituximab Chest computed tomography shows groun
20、d-glass opacities, small centrilobular nodules (long arrow) and areas of decreased attenuation or mosaic pattern50急性 CT三氯乙烯 Tiny ill-defined nodules, predominant on both upper lobes, suggestive of hypersensitivity pneumonitis51亚急性 CT小叶中心性结节影52慢性 CT 以双上肺为主的网格影，靠近胸膜分布 局部有磨玻璃样改变，并可见牵张性支气管扩张53胸部CT54其他辅助
21、检查肺功能多为限制性肺通气功能障碍，弥散功能下降。血清学检查方面患者急性期白细胞可升高，血沉和C反应蛋白多升高，IgE和血嗜酸性粒细胞一般正常。55肺泡灌洗液（BALF） 急性期的过敏性肺炎患者肺泡灌洗液中淋巴细胞通常明显增加，中性粒细胞常见，嗜酸性粒细胞少有，淋巴细胞中尤以CD8+细胞增加明显，导致CD4+/CD8+比例1并不能排除过敏性肺泡炎。 M Caillaud D, M Vergnon J, Madroszyk A, et al. Bronchoalveolar lavage in hypersensitivity pneumonitis: a series of 139 patie
22、ntsJ. Inflammation & Allergy-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Inflammation & Allergy), 2012, 11(1): 15-19.56病理（pathology）急性期 最常见的为肺泡及间质内有明显的淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞及巨噬细胞，肺泡巨噬细胞胞质呈空泡样改变，肺泡腔内有渗出物，肺泡毛细血管呈血管炎表现。57病理（pathology）亚急性期 主要表现为淋巴细胞/浆细胞为主的间质浸润，散在分布于细支气管周围，含气腔内泡沫细胞（泡沫巨噬细胞）是气道炎症的特征性表现。 58病理（pathol
23、ogy） 慢性期 主要表现为肺组织弥漫性间质纤维化甚至蜂窝肺。 蔡柏蔷，李龙芸主编.协和呼吸病学.北京：中国协和医科大学出版社，2010:1532. Myers J L. Hypersensitivity pneumonia: the role of lung biopsy in diagnosis and managementJ. Modern Pathology, 2012, 25: S58-S67.59诊断标准（Diagnostic criteria） 目前对于HP的诊断标准很多，但尚未形成统一的标准，临床上普遍使用的有 Schuyler标准 Richerson标准 Terho标准 Co
24、rmier标准。60诊断标准（Diagnostic criteria）61Schuyler标准主要标准： 1、症状符合HP表现。 2、特异性抗原暴露（客观接触史或血清沉淀抗体阳性）。 3、符合HP胸片或HRCT改变。 4、BALF淋巴细胞增加。 5、符合HP组织病理学改变。 6、自然暴露刺激阳性反应。次要标准： 1、肺底捻发音。 2、DLCO降低。 3、低氧血症（静息或运动时）。 诊断需要4个主要标准和2个次要标准。 Schuyler M. The diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Chest 1997;111:534536. Girard
25、M, Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitisJ. Allergy, 2009, 64(3): 322-334.62Girard M, Lacasse Y, Cormier Y. Hypersensitivity pneumonitisJ. Allergy, 2009, 64(3): 322-334.63Moises Selman.Hypersensitivity Pneumonitis Insights in Diagnosis and Pathobiology.AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND
26、 CRITICAL CARE MEDICINE VOL,186,2012,315-32464鉴别诊断（Differential Diagnosis） 急性期伴有发热 病毒性肺炎，支原体肺炎，细菌性肺炎，肺结核，AIP，急性药物反应，COP，ABPA65鉴别诊断（Differential Diagnosis） 对于亚急性及慢性患者则需要与以下疾病 弥漫性弥漫性泛支气管炎（DPB） 结节病（3期） 血源播散性肺结核 特发性肺纤维化 肺腺癌 66弥漫性泛细支气管炎（DPB）小叶中心性分布,一般为-，无融合趋势，无小叶间隔增厚，结节不与胸膜相连，往往伴有支气管扩张67血源播散性肺结核两肺的粟粒大小的结
27、节阴影，其特是“三均匀” ，大小均匀、密度均匀和分布均匀68结节病69肺癌(lung cancer)70特发性肺间质纤维化（UIP）71UIPAn Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management 200272治疗（therapy）脱离可能存在的过敏原；部分轻症患者经脱离刺激后可自行缓解，无需特殊治疗。73治疗（therapy）重症患者则需要氧疗及激素治疗，急性期经验性使用泼尼松30-60mg/d，1
28、-2周或直到临床、影像和肺功能明显改善后减量，疗程4-6周。亚急性期经验性使用泼尼松30-60mg/d，2周后逐步减量，疗程3-6个月。如果是慢性，维持治疗时间可能需要更长。 蔡后荣，李惠萍主编.实用间质性肺疾病.北京：人民卫生出版社.2010.6:140.74预后（prognosis）Ohtani Y, et al. Thorax 2005; 60: 665-71Sahin H, et al. Radiology 2007; 244: 591-598Group A:BOOP/cNSIPGroup B:fNSIPGroup C:UIP-like75TBLB我科所做的TBLB 10例3例气胸一例
29、因气胸量少自行吸收一例经过留置胸腔引流管后治愈一例经过胸腔闭式引流治愈767778792001-2006年协和医院经TBLB确诊的124（416）例弥漫性肺病另外有肺孢子菌肺炎、曲霉肺炎、嗜酸细胞肺炎、淋巴管肌瘤病(LAM)及肺淀粉样变各1例施举红等.经支气管镜肺活检对弥漫性肺实质疾病的诊断价值.中华结核和呼吸杂志.2008（1）80经验教训喘息起病只关注心脏，未重视呼吸系统疾病。发现肺部病变后重点关注在细菌感染方面，激素的用量低导致患者疗效不佳，因未意识到患者可能存在的过敏原而导致患者出院后继续接触过敏原而加重肺损害。此患者胸部CT表现主要为弥漫性小结节影，容易与弥漫性泛细支气管炎相混淆，经仔细的病史询问及结合相关辅助检查得以明确诊断为HP，给予激素及脱离过敏原后取得良好的疗效。本病只要及时的诊断在急性期患者多可取得较好的临床疗效，因此加强对此病的认识显得非常重要，过敏性肺炎属于间质性肺疾病的一种，详细的病史询问，结合临床-影像-病理综合诊断方可提高诊断的准确性。81经验教训加强对ILD认识遇到少见病把握好机会收集全资料告知风险，及时发现，及时处理82遗憾来之不易的病理未得到权威病理专家会诊83谢谢谢谢84若有不当之处，请指正，谢谢！85
