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1、耐多药结核病治疗研讨进展耐多药结核病治疗研讨进展同济大学附属上海市肺科医院同济大学附属上海市肺科医院肖和平肖和平The treatment of MDR-TB is a complex health intervention requiring experience and special expertise. Referral to physicians or centres that offer this experience and expertise is strongly recommended. 实施耐多药结核病治疗部门的根本条件实施耐多药结核病治疗部门的根本条件multiple
2、measureschemotherapyimmune therapyinterventiontherapysurgery therapy中医中中医中药要素要素选择用药时需关注的几大要素选择用药时需关注的几大要素 MTB自然耐药发生频率药物 RFP INH SM PAS 1314 KM CS VM FQ自然耐药 菌频率 1/108 1-5/105 1-5/105 1/105 1/103 1/103 5/103 1/102 1/106-7熟习或了解MTB的耐药变异率既往用药史既往用药史 对于我国宽广无条件进展药物敏感实验的地域而言，MDR-TB化疗药物的选择在很大程度上将依赖于患者的既往用药史。详
3、细既往用药史除了可协助了解到患者既往化疗药物运用的种类、数量和继续时间、对药物的耐受性以及有无药物过敏等，还可以协助检测药敏实验结果的意义，明确耐药类型，协助指点化疗药物的选择。 药敏敏实验the process of selecting drugs should rely on results of susceptibility testing 比例法绝对浓度法抗性比率法药敏实验药敏实验指点用药指点用药RISFIC类型类型获得性得性MDR-TB原原发性性MDR-TB初初始始性性MDR-TB耐耐药药选药价值选药价值结核菌的自然耐药没有多少实践重要性，缺乏以影响正规化疗的效果。原发性耐药没有获得
4、性耐药那么严重，常见于对一种药(链霉素或异烟肼)耐药，同时耐两种药的情况少见(通常是链霉素加异烟肼)，仍可据情选用传统的一、二线抗结核化疗药物。初始耐药既能够包括原发耐药，也能够含有隐瞒或隐藏的获得性耐药。获得性耐药通常耐两种或两种以上药物，耐多药景象相对多见，是选用第三线抗结核化疗方案药物的主要耐药类型。 交叉耐药性交叉耐药性范例范例CPMAKSMETHPTHTB1范例范例INH-异烟异烟腙腙RFP-RFD-RPT-RFBAK-KMETH-PTHOFLX、LVFX、CPFX-SPFXCS-terizidone耐药稳定性耐药稳定性耐耐药程度程度稳定性定性可复敏性可复敏性治治疗时间稳定性强类稳定
5、性强类SM TB1 CS ETH PTH范例范例稳定性中等类稳定性中等类RFP范例范例复敏率约4.2%停药后6 15 31 52Ms稳定性差类稳定性差类INH范例范例复敏率约88.5%停药后 36WsPAS运用120d构成DR，停用一段时间后，绝大多数都恢复了敏感性，复敏率约83.3%。药物之间的相互作用及其对抗结核治疗的影响不容忽视。比如临床常用的PAS可影响RFP的吸收，二者合用时应相隔68 h；RBU艾滋病病毒蛋白酶抑制剂indinavir和saquinavir合用时，可降低艾滋病蛋白酶抑制剂的血药浓度，并显著添加RBU浓度，从而添加RBU的毒性反响，影响疗效；氟喹诺酮类药物与茶碱类药物
6、合用可添加后者的血药浓度，并能够添加药物蓄积中毒的危险；新大环内酯类药物如RTM与INH或RFP合用时有协同作用。 药物间的交互作用药物间的交互作用个体对药物个体对药物的耐受性的耐受性患者的年龄、根底疾病、营养情况、妊娠、有无药物过敏史或药物性脏器损害史等，均会影响到患者个体对MDR-TB化疗药物的耐受性，应设法了解能够导致产生不良反响或不能随意运用的任何相关药物。Which agents should we use for the treatment of the disease?可供选择的化学药物可供选择的化学药物 MDR-TB化疗药物的选择是MDR-TB化疗方案制定的根底。抗结核药物传统
7、上被划分为一线和二线两大类，新近被用于抗结核治疗的抗生素可思索归为其它类或三线抗结核药物，世界卫生组织将用于治疗MDR-TB的化学药物分为六大类。除了传统的一、二线抗结核药物以外，与MDR-TB化疗相关的药物主要有疗效确切的氟喹诺酮类药物和疗效尚不够确切的其它类抗生素如克拉霉素等。 一线抗结核药物一线抗结核药物 这类药物是治疗结核病的根本药物，MDR-TB至少对异烟肼H和利福平R曾经耐药，我们可以根据药敏实验的结果和药物的耐药稳定性选择用药。链霉素S和利福平耐药后不应思索再用。异烟肼的耐药性最不稳定，在耐药情况下不但仍能具有一定的抗结核作用，还可以延缓防止结核菌对其它抗结核药物产生耐药性，所以
8、仍可以作为MDR-TB化疗的可选择药物。乙胺丁醇E对结核菌细胞壁的破壁作用，有效地促进了其它药物进入细菌体内的速度，提升了胞内药物浓度，因此即使是在低浓度耐药情况下，乙胺丁醇还可以思索选用的。吡嗪酰胺Z在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的运用而得到加强，假设患者仅运用过规范的初、复治化疗方案，也就是说吡嗪酰胺的运用的总疗程大约在45个月的话，依然有选用的价值。 传统的二线抗结核药物传统的二线抗结核药物 PAS对氨水杨酸片剂已不再消费。实践任务中，我们经常选择静脉注射用对氨水杨酸钠与异烟肼针剂同时用于MDR-TB化疗的早期，而对氨水杨酸/对氨水杨酸异烟肼复合制剂那么多用于MDR-TB化疗的中、后
9、期。 该药在MDR-TB化疗方案中常为一个根本的组成部分，但也有二点缺乏之处。我们知道，在MDR-TB化疗方案往往会含有对氨水杨酸或其复合制剂，假设与丙硫异烟胺联用，可引起甲状腺功能低下，大剂量时还可引发体位性低血压，这是其一；其二是丙硫异烟胺一旦发生耐药，那么不易恢复敏感性，所以药敏实验结果是决议该药能否运用的关键目的。 丙硫异烟胺丙硫异烟胺PtPt早在利福平问世以前，环丝氨酸就曾经是复治化疗方案中的主要成分之一。其特点是除本身不易产生耐药性，还可以防止细菌对丙硫异烟胺耐药，遭到国际上同行们的青睐，不失为现行MDR-TB化疗中值得选择的主要药物之一，尤其是当方案中含有丙硫异烟胺时。 环丝氨酸
10、环丝氨酸CsCs两者同属，具完全性交叉耐药性，但后者对结核菌的杀菌活性更高，而毒副反响低于前者，价钱上两者并无大的差别。因此，在MDR-TB化疗中应提倡防止运用卡那霉素，优选丁胺卡那霉素。 卡那霉素卡那霉素K K和丁胺卡那霉素和丁胺卡那霉素A A对耐链霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的结核菌依然敏感或部分敏感，是治疗MDR-TB的主选药物之一。 卷曲霉素卷曲霉素CpCpWHO关于MDR-TB化疗的注射用药物是指卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素，并引荐运用其中一个药物的疗程不少于6个月见PRESENTATION，P52.2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 1
11、6-18，2005，Beijing，China。我们知这类药物对肾脏和中枢视听神经有着相当大的毒性，其不良反响尤以老年人为多、为甚，在缺乏大规模、多中心的临床随机对照研讨结果的情况下，根据我国多年来运用这类药物的临床阅历，目前这类药物在MDR-TB化疗中的总疗程应严厉掌握好顺应证，亲密察看，尤其是老年人。链霉素是最早发现但仍是注射用药物中最有效的抗结核药物，假设患者未曾运用或敏感，应优先引荐运用。归类还不十清楚确的常用抗结核药物归类还不十清楚确的常用抗结核药物o化学名：4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐o英文名：Pasiniazide o性 状：淡黄色斜方体结晶物o熔 点：140142o溶解度：
12、在水中溶解度12%o光 谱：具有独特的红外线、紫外线吸 收光谱。对氨水杨酸异烟肼对氨水杨酸异烟肼PaPa Pa vs INH抑菌效能比较抑菌效能比较Brodhage 再培育次数再培育次数 Pa抑菌浓度抑菌浓度 g/ml INH抑菌浓度 g/ml 1 0.01 0.01 6 0.01 0.01 8 0.01 1.00 10 0.10 50.00 13 1.00 100.00 Kourilsky (mg/l) 6 血血 4 药药 Pa 浓浓 2 INH 度度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 h 等剂量的等剂量的Pa和和INH血药浓度比较血药浓度比较利福喷汀利福喷汀
13、RFTRFT 国内实验室研讨发现,耐利福平菌株对利福喷汀仍部分敏感。国家十五攻关工程研讨结果亦显示，经过加大利福喷汀的用量可望获得较好的疗效。利福布汀利福布汀RBU已进入临床的新型抗结核药物已进入临床的新型抗结核药物 MICg/ml MBCg/ml RFP 0.39-0.56 0.78-1.25 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 RFB 0.03-0.06 0.125 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 利福类药物的体外抗结核活性利福类药物的体外抗结核活性国内外多项研讨的结果曾经一定了氟喹诺酮类药物的抗结核作用，临床上曾经用于抗结核治疗的有氧氟沙星O、左氧氟
14、沙星L、环丙沙星C、司氟沙星Sp、莫西沙星M和加替沙星G。在这类药物中以莫西沙星和加替沙星的抗结核作用最强，可与异烟肼和利福平相媲美，但价钱昂贵，非普通平民百姓可以接受。当然，思索到这类药物间的交叉耐性，只需条件答应，仍引荐运用最高一级的氟喹诺酮类药物，以使耐本类药物的几率降至最低。目前，氟喹诺酮类药物已成为MDR-TB化疗的主选药物，以我国经济接受力而言，在大多数地域欠兴隆地域引荐选用氧氟沙星或左氧氟沙星是比较切合实践的。 氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物FQFQFQsFQs抗结核活性比较抗结核活性比较 MIC MIC50 MIC90 MBCCPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12O
15、FLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.25 1.41.1新大环内酯类中可供MDR-TB化疗选择的药物有阿奇霉素At、克拉霉素Ct和罗红霉素Rt，临床上以克拉霉素运用较为多见。氨苄青霉素/克拉维酸Au的缺陷是不能进入哺乳动物的细胞内，进而影响了该药的抗结核作用。氯法齐明Cf本身是一种用于麻风病的药物，对结核菌的作用优于前二类，但往往因皮肤红染而不易被患者所接受。疗效尚不确切的化疗药物疗效尚不确切的化疗药物新大新大环内内酯类罗红霉
16、素霉素异烟肼利福平协同作用与与干干扰素合素合用作用作为吞噬吞噬细胞的激胞的激发剂氯苯苯吩吩嗪与与结核菌核菌DNA结合合抑制抑制转录CFM被证明具有抗MDR-MT活性，CFM及其9个衍生物被研讨，其中B746和B4101较CFM对MDR-MT的活性更强，B746 对巨噬细胞内MDR-MT较CFM略强一些，而且它们对内脏的染色不那么明显。 -内酰胺类及其与-内酰胺酶抑制剂结合剂 对分枝杆菌的MICs(g/ml) H37Ra H37Rv 1 2 3 4 5氨苄西林 16 16 16 16 16 16 16阿莫西林 16 16 16 16 16 16 16 萘夫西林 16 16 16 16 16 16
17、 16克拉维酸 16 16 16 16 16 16 16 舒巴坦 16 16 16 16 16 16 16 头孢哌酮 16 16 16 16 16 16 16头孢西丁 16 16 16 16 16 16 16 头孢曲松 1 16 16 16 16 16 16 头孢噻啶 8 16 16 8 16 16 16 头孢噻吩 16 16 16 16 16 16 16 亚胺培南 4 4 4 4 4 4 2氨苄西林+舒巴坦10g/ml 0.1 2 2 2 2 2 ND阿莫西林+克拉维酸8g/ml 0.5 2 2 2 2 2 2头孢西丁+克拉维酸8g/ml 8 8 8 ND 4 ND 8头孢曲松+克拉维酸8g
18、/ml ND 4 4 2 4 2 4萘夫西林+克拉维酸8g/ml 32 32 32 ND ND ND ND*ND：没有做正在研制开发的最新药物正在研制开发的最新药物o利福拉吉利福拉吉rifalazil,RFZo泰利霉素泰利霉素telithromycin o二芳基喹啉类药物：二芳基喹啉类药物：R207910 o硝基咪唑吡喃类药物：硝基咪唑吡喃类药物：PA-824 o噁唑酮类：利奈唑胺噁唑酮类：利奈唑胺linezolido二胺类：二胺类：SQ109o吡咯类化合物：吡咯类化合物：BM212 全球结核联盟药物开发进展情况全球结核联盟药物开发进展情况硝基咪硝基咪唑类5-硝基咪硝基咪唑衍生物衍生物etha
19、mbutol 和dimethyl sulphoxide可添加MDR-MT对SM、INH、RFP的敏感性达4-64倍。ethambutol 和dimethyl sulphoxide加强抗结核药物对巨噬细胞内生长的MDR-MT的杀菌活性，其原理是增进了药物对MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了产生耐药的屏障，为MDR-TB的治疗提供了新的方法。 增敏增敏药物物辅助化疗药物的开发辅助化疗药物的开发纽约的一份报告指出精神病药物Chlorpromazine 和甲硫达嗪 thioridazine 可以抑制结核分枝杆菌对 streptomycin, rifampin, isoniazid, ethambut
20、ol and/or pyrazinamid,等一切第一线药物的耐药性 。抑制耐抑制耐药剂耐多药化疗方案的制定耐多药化疗方案的制定我们通常将治疗初治结核病的化疗方案称为结核病的一线化疗方案，复治为二线，治疗MDR-TB的方案被称之为三线化疗方案。WHO将其归类为IV类方案，以对应疾病分类中的IV病人慢性病人；同时在耐药的普通定义中将不包括同时耐异烟肼和利福平的其它多种药物耐药景象称之为多耐药poly-resistance而区别于耐多药multydrug- resistance。详 见 “GUIDELINES FOR DOTS-PLUS PROJECT， P113-116. 2ndMOH/WHO
21、DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China。IV类方案中至少包含了耐多药和多耐药这二种类型，按照WHO的定义，本文内容仅涉及耐多药这一部分，故暂时将其维持三线化疗方案的称谓。 掌握好以下原那么是MDR-TB化疗方案制定的先决条件。提供详细而真实的既往用药史是无条件进展药敏实验情况下制定 MDR-TB方案的最可靠根据。有条件开展药敏实验的情况下，药敏实验结果是制定MDR-TB化疗 方案的最可靠目的。必需熟习病人既往药物不良反响史，尽能够将患者不能耐受或有过 敏的药物排除在MDR-TB化疗方案之外。化疗方案中强化期至少含有4种、稳定期至
22、少23种有效的化疗药 物。保证有足够的疗程。全疗程普通1824个月，痰菌阴转后至少继续 同一化疗方案18个月。 化疗方案确定后，要留意保证方案可以按要务虚施，故应尽能够地将患者纳入DOTS-Plus工程，实施直接面视下治疗(DOT)。静脉用药期间宜住院治疗，便于督导、察看和处置药物的不良反响。 原原 那那么么WHOWHO在在MDR-TBMDR-TB化疗方案的制定化疗方案的制定上引荐了上引荐了3 3种根本治疗战略种根本治疗战略 化疗方案制定的根本战略化疗方案制定的根本战略1规范化治疗2阅历性治疗3个体化治疗MDR-TB化疗方案的引荐化疗方案的引荐经过上表不难看出，每一个MDR-TB化疗方案中所选
23、有效药物数量都到达了化疗原那么中的要求。强化期疗程根据痰菌阴转情况，普通可用至69个月，国家十五攻关工程“耐多药结核病综合治疗中的强化期疗程就用到了9个月。方案中的氨基糖苷类药物在没有获得足够可靠的科学根据前，传统的习惯做法以不超越3个月为妥，世界卫生组织引荐可用至6个月。 阐明F：氟喹诺酮类药物。X：经药敏实验或既往用药史评价后以为依然敏感或从未运用 过的药物。仅同时耐异烟肼和利福平者按同时耐异烟肼、利福平、链霉素 对待。强化期终了时痰菌仍不能阴转时，需延伸强化期，直至痰菌阴 转后方可进入稳定期。需定期察看痰菌、血象、肝肾功能的动态变化，以便适时调整 化疗方案。本表所列耐药种类虽仅限于耐一线
24、抗结核药物，对于耐二线抗 结核药物或其它化疗药物者，仍可参考上述原那么选用适宜的化 疗药物制定与之相匹配的化疗方案。间歇疗法 抗生素后效应PAE和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇运用的实际根底。鉴于MDR-TB化疗药物的不良反响往往要大于规范初、复治化疗药物，为了将这类不良反响尽能够减至最低，以提高患者对药物的耐受性，并确保一个相对稳态的杀菌内环境，目前国内外现行的MDR-TB化疗普通采用每日用药。 用药方法用药方法顿服与分次服用 绝大多数口服抗结核药物都主张顿服，其注射制剂也是这样，强调一日量一次注入，以求到达最正确的杀菌血药浓度。引入MDR-TB方案中的其它化疗药物也有属于
25、浓度依赖型的，如氟喹诺酮类药物提倡一日量一次运用；而氨苄青霉素/克拉维酸那么属于时间依赖型药物，以一日量分为34次运用为佳，至少一日二次。 序贯疗法与注射用药物 实施序贯疗法的前题是需求与口服药物相匹配注射用制剂，现有的与MDR-TB化疗相关的这类制剂主要有氟喹诺酮类药物、对氨水杨酸钠+异烟肼针剂与对氨水杨酸异烟肼片、阿奇霉素针剂与克拉霉素或罗红霉素片、氨苄青霉素/克拉维酸针剂与其口服制剂。详细做法是开场给予适量患者个体能耐受的药物剂量上限的化疗药物静脉点滴冲击，26个月根据当地的医疗条件和经济接受力而定，尽能够用至时间上限后改为相应的口服制剂维持。链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素这类
26、氨基糖苷类针剂，因其对肾脏和中枢视听神经的毒性，建议最多不能超越6个月，而且后3个月宜间歇。 序贯与注射用药的优势序贯与注射用药的优势制定的MDR-TB化疗方案能否获得最终胜利，在很大程度上取决于药物剂量能否到位，不分年龄、不按公斤体重、不思索患者既往肝肾功能等根本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。而且还要对每一种药物都有深化的了解。以氟喹诺酮类药物为例，氧氟沙星的最大剂量可用到800mg/d，左氧氟沙星的疗效是氧氟沙星的2倍，我们不应机械地根据它们的杀菌活性将左氧氟沙星的剂量换算成400mg/d，而应该根据患者的公斤体重，至少可用到600mg/d，更何况左氧氟沙星的不良反响少于前者。 用药
27、剂量用药剂量留意血药浓度的监测留意血药浓度的监测 时间篇幅有限，难以就此再展开。但思索到MDR-TB化疗药物的不良反响繁多且较严重，不得已在此多说上一句。熟习MDR-TB化疗方案中所选药物的顺应证、忌讳证、用药剂量和方法、患者既往药物不良反响史以及本次用药过程中的亲密察看，是防止药物不良反响的发生、及时发现和有效处置药物不良反响的关键所在，也是促进患者全疗程完成MDR-TB化疗的良策。 药物不良反响药物不良反响主要药物剂量与不良反响一览表主要药物剂量与不良反响一览表*缺乏有效治疗管理的MDR-TB化疗是不会获得胜利的。在WHO的倡导下，推出了以MDR-TB为对象的DOTS-Plus战略，并在全
28、世界范围内经过实施DOTS-Plus工程试点来推行这一战略。作者以为，DOTS-Plus战略是DOTS战略的一个延伸，DOTS可以预防和减少MDR-TB的发生，DOTS-Plus那么是MDR-TB发生后的一种治疗管理战略，是现症MDR-TB患者能否治愈以及防止其再传播的有效防线。经过该战略中相关国际组织国际绿灯委员会，Green Light Committee的干涉，药品价钱可望得到最大实惠，药质量量得到最大保证，国家和个人在经济上因此而得以有效减负。DOTS-Plus工程试点结果证明该战略有助于MDR-TB化疗的全程实施并获得良好的效果。 治疗管理治疗管理 MDR-TB的治疗至今仍处于投入与
29、产出明显不成比例的形状，主要 表如今高治疗费用、高毒副反响、长程治疗和低疗效，需求进一 步积累阅历和研讨新的药物。 化学治疗仍是控制这类难治性结核病的主要手段。 掌握抗结核药物的选择和方案的制定是最大限制提高MDR-TB治愈 率的关键环节之一，尤其要留意保证足够数量的有效化疗药物联 合和足够长的疗程； DOTS-Plus是保证MDR-TB最有效的治疗管理措施； 鉴于化疗效果的有限性，免疫、介入、外科手术以及中医中药等 其它综合治疗手段可酌情选用； 在没有更有效的抗结核新药问世以前，XDR-TB已成为不治之症。 所以,当前的关键措施在于阻断MDR-TBXDR-TB。这也是本课题 的重要意义之一。小小 结
