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1、体外诊断试剂注册管理办法注册管理办法正文培训讲义主要内容：l关于体外诊断试剂监管的历史沿革；l关于体外诊断试剂注册管理办法（试行）的起草过程；l关于体外诊断试剂注册管理办法（试行）正文重点内容的说明。关于体外诊断试剂监管的历史沿革l1998年国家药品监督管理局成立之前，原国家医药管理局依据1996年发布的医疗器械产品注册管理办法对医疗器械进行管理，已包括了对体外诊断试剂的管理。与此同时，卫生部药政局依据药品管理法也对部分体外诊断试剂进行管理。 l1998年国家药品监督管理局成立后，卫生部原来的药品监管职能转移至国家药品监督管理局。关于体外诊断试剂监管的历史沿革l2001年7月25日，国家药品监
2、督管理局发布了关于规范体外诊断试剂管理的意见（国药监办2001 357号）。在这个文件中明确了由医疗器械司负责随机专用体外诊断试剂的注册工作；药品注册司负责除随机专用体外诊断试剂外的其他体外诊断试剂的注册工作；药品安全监管司负责根据特殊药品的管理规定，属于放射性免疫分析药盒等特殊管理的体外诊断试剂的审评工作。 关于体外诊断试剂监管的历史沿革l2002年9月17日，国家药品监督管理局发布了关于体外诊断试剂实施分类管理的公告（国药监办2002324号），对体外诊断试剂实行分类管理，将体外生物诊断试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械进行管理，并列举了具体类别。
3、关于体外诊断试剂监管的历史沿革l关于324公告的存在的问题：主要有产品上市前审批、批准后进入市场和企业管理三个方面的问题。l2002年、2003年药品注册司、医疗器械司也分别根据本部门的职能起草了体外诊断试剂注册管理办法。 体外诊断试剂注册管理办法（试行）的起草过程l时间：2005.9-2007.4；l其中2005年10月、2006年6月两次上网征求意见；l本办法在2007年4月3日局务会上审议通过。体外诊断试剂注册管理办法（试行）的起草过程 在起草过程中关于本办法涉及的产品范围是个核心问题。曾考虑将所有体外诊断试剂产品划归医疗器械进行管理，实现统一归口管理。 体外诊断试剂注册管理办法（试行）
4、的起草过程 实现体外诊断试剂统一归口管理面临着有关法律的问题：l2002年9月实施的药品管理法实施条例第39条中规定：“疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国务院药品监督管理部门规定的其他生物制品在销售前或者进口时，应当按照国务院药品监督管理部门的规定进行检验或者审核批准”。此规定把“用于血源筛查的体外诊断试剂”纳入了药品管理的范畴。 体外诊断试剂注册管理办法（试行）的起草过程l1989年1月实施的放射性药品管理办法中规定了放射性药品的定义：“是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物”。 l由于存在着上述法规之间的矛盾，如果将“用于血源筛查的体外诊断试剂以及放射性
5、核素制剂（试剂）”全部划归医疗器械管理,我局认为属于重大法律调整事项,应当请示国务院法制办明确意见后再作出决定。 l目前国务院法制办的意见是：由于涉及多个上位法的调整，故暂不对个别条款进行调整，待整体修订时统一考虑。体外诊断试剂注册管理办法（试行）重点内容的说明l本办法包括十二个章节及附件：总则；产品分类及命名原则；产品研制；临床试验；生产企业质量管理体系考核；产品标准及注册检测；注册申请与审批；变更注册申请与审批；重新注册申请与审批；注册申请的撤回、退审和复审；监督管理；附则及附件。 第一章总则第一章总则l第三条：本办法所称体外诊断试剂的定义以及本办法的管理范围。 依据药品管理法实施条例以及
6、放射性药品管理办法规定国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂及采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品应按照药品管理，因此本办法规定除国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂及采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品外，其他体外诊断试剂产品的注册管理均执行本办法。 第一章总则第一章总则 国家法定用于血源筛查的品种：lA、B、O血型定型试剂；l乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HBsAg ELA）；l丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HCV ELA）；l爱滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HIV ELA）；l梅毒诊断试剂（RPR及USR）。 依据：卫生部文件关于对用于供血员血样检测的体外免疫诊断试剂实行批批国家检定的通知（
7、卫药发1994第10号）、关于抗A、抗B血型定型试剂定点生产问题的通知（卫药发1995第26号）以及SFDA关于开展生物制品批签发工作相关事宜的通知（国食药监注2004第509号）第一章总则第一章总则l第四条：关于注册管理的定义 。 本办法对原医疗器械注册管理的定义进行了修改。明确注册审批部门的审批依据是申请人对产品进行的研究及对研究结果进行的系统性评价。其目的是强调生产企业必须在提出注册申请前，对产品进行深入的研究和系统性的评价，强调生产企业是产品质量的第一责任人，注册申请人应对批准后产品的安全性、有效性负全责。 第一章总则第一章总则l第五条：体外诊断试剂的分级分类注册管理。 依据医疗器械监
8、督管理条例，对体外诊断试剂也实行分类分级注册的管理模式,对注册管理部门的划分与现行做法一致。第一章总则第一章总则l第七条：关于申请人的定义。 注册申请人（以下简称“申请人”），是指提出体外诊断试剂注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有注册证书的生产企业。 第一章总则第一章总则l第八条：关于境外生产企业在中国境内的代理人。 境外申请人应当委托中国境内合法机构作为其代理人，境外申请人在中国境内设有办事机构的，其代理人应当为该办事机构；境外申请人在中国境内没有办事机构的，则应当委托其他独立法人机构作为其代理人。 第二章第二章 产品分类及命名原则产品分类及命名原则l第十二条：关于产品分类
9、原则。 本办法有关产品类别的划分，是在借鉴国际有关体外诊断试剂的分类原则的基础上，充分考虑了我国注册管理的历史背景、现状及发展趋势，充分考虑产品风险程度的高低，将体外诊断试剂产品依次分为三类。第三类产品基本上属于此前按药品管理的品种。 同时，对于按照本办法分类原则尚无法界定的体外诊断试剂产品，由注册申请人向国家食品药品监督管理局提出分类界定的申请。第二章第二章 产品分类及命名原则产品分类及命名原则l第十四条：关于校准品、质控品的注册问题。 临床检验试验用标准品、质控品等，单独使用不能提供有价值的临床医学信息，但此类产品是临床检验过程中不可或缺的工具。以往按医疗器械注册管理的产品中，也要求校准品
10、、质控品等申请注册。因此本办法依然保留了对该类产品进行注册管理。 第二章第二章 产品分类及命名原则产品分类及命名原则l 第十七条：关于体外诊断试剂的命名原则。 体外诊断试剂的通用名称及命名原则在以往按药品注册管理的体外诊断试剂产品中已有所要求，本办法沿用了按药品注册管理的体外诊断试剂产品通用名称的命名原则。 体外诊断试剂的产品名称一般可由三部分组成：l第一部分：被测物质的名称。l第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等。l第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。l如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或其它替代名称。第三章第三章
11、 产品研制产品研制l本办法对体外诊断试剂产品研制提出了原则性的要求，以强化生产企业对产品研制过程的重视，同时为技术审评提供更加详实的技术资料。l此外，药品监督管理部门保留对产品研制的情况进行监督检查的权力。第三章第三章 产品研制产品研制l第十九条：产品研制工作的主要内容。 为申请体外诊断试剂注册而进行的产品研制工作应当包括：主要原材料的选择、制备；产品生产工艺的确定；注册产品标准的拟订；产品稳定性研究、参考值（参考范围）确定、产品性能评估等相关工作。申请人可以参考相关技术指导原则进行产品研制，也可以采用不同的实验方法或技术手段，但应当说明其合理性。 第三章第三章 产品研制产品研制l第二十条：关
12、于产品的性能评估。 产品性能评估是指对体外诊断试剂分析性能和临床性能的评估。 分析性能主要包括分析灵敏度、分析特异性、测定范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等。 临床性能主要包括临床灵敏度、临床特异性等。 第四章第四章 临床试验临床试验l体外诊断试剂产品进行临床试验的目的，是通过对临床样本的测定评价其“临床性能”。对于申请人认为需要豁免临床试验的，申请人可以在提交注册申报资料的同时提出豁免临床试验的申请，并详细说明理由。 l在综合考虑了以往审批情况和体外诊断试剂风险较低的基础上，本办法规定申请人可自行开始临床试验，不需要经过有关部门的批准后再进行。 第四章第四章 临床试验临床试验l第
13、二十四条：临床试验的定义。 体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 第四章第四章 临床试验临床试验l第二十八条：关于临床试验机构的规定。 第三类产品申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。 对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。 第四章第四章 临床试验临床试验l第三十一条：关于临床例数的确定以及临床试验的豁免。 临床试验病例数应当根据临床试验目的、统计学要求，
14、并参照相关技术指导原则确定。临床试验技术指导原则另行发布。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，申请人应当在提交注册申报资料的同时，提出减免临床试验的申请，并详细说明理由。药品监督管理部门技术审评机构对注册申报资料进行全面的技术审评后予以确定，需要补充临床试验的，以补充资料的方式通知申请人。 第四章第四章 临床试验临床试验l第三十二条：对境外产品临床试验的要求。 申请境外产品注册，需要提供境外的临床试验资料。申请人应当按照临床试验的要求，同时考虑不同国家或地区的流行病学背景、病原微生物的特性、不同种属人群所适用的正常参考值（或参考范围）等诸多因素，在中国境内进
15、行具有针对性的临床试验。 第五章第五章 生产企业质量管理体系考核生产企业质量管理体系考核l第三十八条：关于生产企业质量管理体系考核的定义。 生产企业质量管理体系考核是指药品监督管理部门对生产企业质量管理体系的建立情况、基本运行情况等进行全面考核的过程。 第五章第五章 生产企业质量管理体系考核生产企业质量管理体系考核l第三十九条：生产企业质量管理体系考核的原则要求。 申请第二类、第三类产品注册和重新注册前，申请人应当通过药品监督管理部门的质量管理体系考核。对于首次注册申请，质量管理体系考核还包括对申请注册产品研制情况的现场核查。申请第一类产品注册的，质量管理体系由申请人自行组织核查。 第六章第六
16、章 产品标准及注册检测产品标准及注册检测l第三类产品的注册检测，目前暂规定由中国药品生物制品检定所和具有相应承检范围的医疗器械检测机构完成。l第二类产品的注册检测，由国家食品药品监督管理局认可的具有相应承检范围的检测中心完成。 第六章第六章 产品标准及注册检测产品标准及注册检测l第四十一条：关于产品标准和标准物质的定义。 体外诊断试剂标准物质是实现体外诊断试剂临床检测和监督检验结果准确一致的主要工具，是保证量值有效传递的计量实物标准。第六章第六章 产品标准及注册检测产品标准及注册检测l第四十四条：注册检测的定义。 注册检测是指国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构（以
17、下简称“检测机构”）对申请人提交的产品标准根据有关研究数据、国内外同类产品的标准和国家有关要求，针对其所设定的项目、指标，所采用的标准品或参考品的科学性、合理性等内容提出意见，并对送检样品进行检测，出具检测报告。 第六章第六章 产品标准及注册检测产品标准及注册检测l第四十五条、第四十六条：注册检测的原则要求。 申请体外诊断试剂首次注册，第一类产品一般不需要进行注册检测；第二类、第三类产品应当进行注册检测；第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检测。 同一注册申请包括不同包装规格时，可只进行一个包装规格产品的注册检测。 第七章第七章 注册申请与审批注册申请与审批l目前医疗器械产品的批准证明
18、文件为医疗器械注册证书，其附件为医疗器械注册登记表。l本办法规定，批准注册产品的证明文件形式仍然为医疗器械注册证书，注册证书有效期为4年。但证明文件后增加了两个附件：注册产品标准和产品说明书。l由于在说明书和注册产品标准中对批准注册产品的技术内涵进行了严格的限定，将这两个技术文件作为附件，一方面更加科学、有效地指导临床使用；同时也利于地方药品监督管理部门对已上市产品的日常监管工作。 第七章第七章 注册申请与审批注册申请与审批l第四十八条：注册申请的定义。 本章所述注册申请，是指申请人对其生产的未在中国境内上市销售的体外诊断试剂所提出的注册申请，即首次注册申请。 第七章第七章 注册申请与审批注册
19、申请与审批l第四十九条：境内产品注册的前提条件。 境内申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，在完成产品研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体系考核后，向相应的药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。 申请第一类产品注册的，在完成研制工作后，向相应的（食品）药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。 第七章第七章 注册申请与审批注册申请与审批l第五十条：境外产品注册的前提条件。 境外申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，可在完成产品临床试验、注册检测后，按照本办法向国家食品药品监督管理局提出产品注册申请。申请第一类产品注册的，按照本办法向国
20、家食品药品监督管理局提出产品注册申请。 申请境外产品注册，该产品应当获得境外医疗器械上市许可；对于境外无需获得医疗器械上市许可的产品，需提供该产品不作为医疗器械注册管理的相关证明文件以及在原产国合法上市销售的证明文件。 第七章第七章 注册申请与审批注册申请与审批l第五十一条：关于注册单元。 体外诊断试剂的注册单元应为单一试剂或单一试剂盒，一个注册单元可以包括不同的包装规格。 第七章第七章 注册申请与审批注册申请与审批l第五十七条：注册批准证明文件的形式以及效期。 经审查符合规定批准注册的产品，由相应的药品监督管理部门在规定的时限内核发医疗器械注册证书。注册产品标准和产品说明书由相应的药品监督管
21、理部门根据申请人的申报资料予以核准，并以附件形式发给申请人。 医疗器械注册证书有效期为4年。 第八章第八章 变更申请与审批变更申请与审批l本办法中的变更申请包括登记事项的变更申请和许可事项的变更申请，对各种可能的变更申请事项，提出了相应的要求，特别是对可能影响产品质量的变更事项，提出了明确的技术要求。l增加变更申请的目的是引导注册申请人在产品批准注册后仍对产品安全性、有效性、质量标准等方面进行深入的研究，并及时提出变更申请，以加强注册申请人的质量责任意识，促进批准注册后的产品质量不断改进和提高。第八章第八章 变更申请与审批变更申请与审批l第六十二条：变更申请的定义。 体外诊断试剂注册申请批准后
22、，发生登记事项和许可事项变更的，应当根据本办法第五条规定向相应的药品监督管理部门提出变更申请。 发生登记事项变更的，申请人应当自发生变化之日起30日内提出变更申请；发生许可事项变更的，申请人应当提出变更申请并在变更申请批准后实施。 办理变更申请事项时，申请人应当按照本办法附件2的相应要求提交申报资料。 第八章第八章 变更申请与审批变更申请与审批l第六十三条：登记事项变更包括的情形。变更生产企业名称；变更生产企业注册地址；变更注册代理机构；变更代理人。第八章第八章 变更申请与审批变更申请与审批l第六十四条：许可事项变更包括的情形。变更生产过程中所用抗原、抗体等主要材料；变更检测条件及参考值（或参
23、考范围）等；变更注册产品标准中所设定的项目、指标、试验方法等；变更产品说明书中的内容，如变更或增加包装规格、增加适用机型等；变更产品储存条件和/或产品有效期；增加临床适用范围，如增加临床适应症、增加临床测定用样本类型等；变更生产地址（生产场所的实质性变更）；其他可能影响产品安全性、有效性的变更。第八章第八章 变更申请与审批变更申请与审批l第六十六条：不属于变更申请的情况。已上市销售产品基本反应原理改变；已上市销售产品分析灵敏度指标改变，并具有新的临床诊断意义。 上述两种情况应按照首次注册的要求办理。第八章第八章 变更申请与审批变更申请与审批l第六十八条：变更申请批准证明文件的形式。 药品监督管
24、理部门对变更申请事项进行审查，以体外诊断试剂变更申请批件的形式批准变更申请。体外诊断试剂变更申请批件的有效期与原注册证书相同，有效期届满应当申请重新注册。 第九章第九章 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批l本办法对重新注册申请的申报资料要求进行了简化：一是不再要求进行注册检测，二是对以前已提交过的技术资料不再重复要求提交。其目的是减轻企业的负担，同时也避免不必要的重复性审批，更合理的利用监管资源。l此外，申请人在提出重新注册前应完成质量管理体系考核，其目的是强化企业在产品获准上市后，仍对生产企业质量管理体系进行关注，以保证上市后产品质量的稳定。l明确了不予重新注册的情形，其目的是强调生产
25、企业应当高度重视质量管理体系的有效运行，强化产品质量责任意识，加强对上市产品不良事件的监测。 第九章第九章 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批l第七十条：重新注册的定义。 体外诊断试剂重新注册，是指对产品注册证书有效期届满后继续生产、销售该产品所实施的审批过程。 第九章第九章 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批l第七十一条：重新注册的前提条件。 申请人应当在产品注册证书有效期届满6个月前，根据本办法第五条规定向相应的（食品）药品监督管理部门提出重新注册申请，并按照本办法附件3的相应要求提交申报资料。 申请人提出重新注册申请并同时提出变更申请事项的，应当予以说明，并按照重新注册申请及
26、变更申请的规定提交申报资料。 第九章第九章 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批l第七十二条：重新注册时检测的要求。 产品重新注册时，与原注册批准内容无任何变化的产品，一般不需注册检测。 第九章第九章 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批l第七十三条：到期未提出重新注册的情况。 申请人未在注册证书有效期届满前提出重新注册申请但需要继续生产、销售该产品的，应当按首次注册申请程序及要求办理产品注册。 第九章第九章 重新注册的申请与审批重新注册的申请与审批l第七十四条：不予重新注册的情形。未完成药品监督管理部门在批准上市时提出要求的；未能履行产品质量责任，发生严重不良事件拒不报告，或对产品导
27、致的严重后果未能有效处置的；生产企业质量管理体系考核不符合要求的；经药品监督管理部门再评价后，认为产品不能保证安全、有效的；不符合药品监督管理部门规定的其他情形。第十章第十章 注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审l本办法增加了有关注册申请的撤回、退审和复审事宜的申请、审批程序。l对于已受理的注册申请，允许申请人因产品研制、临床试验、申报资料准备等方面工作尚不完善等原因，在审批的任何阶段主动撤回注册申请，一方面使注册审批程序更合理、灵活，另一方面节约审批资源。对于申请人未能在规定的时限内提交补充资料以及申报注册产品不符合本办法规定范围的，则予以退审。l药品监督管理部门允许申请人提
28、出复审的申请，为注册申请人提供其表达不同技术意见的程序，同时也为可能的审批失误提供了补救措施。第十章第十章 注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审l第七十六条：注册申请的撤回。 对于已受理的注册申请，申请人可以在审批的任何阶段，向相应的药品监督管理部门申请撤回注册申请。主动撤回的注册申请可再次申请注册。 第十章第十章 注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审l第七十七条：注册申请的退审。 对于已受理的注册申请，属于下列情形之一的，药品监督管理部门予以退审，并书面说明理由，同时告知申请人享有复审和行政复议的权利。（一）申请人未能在规定的时限内提交补充资料的；（二）申报注
29、册产品不属于本办法规定范围的；（三）需要退审的其他情形。第十章第十章 注册申请的撤回、退审和复审注册申请的撤回、退审和复审l第七十八条：复审申请。 申请人对药品监督管理部门作出的退审或不予注册决定有异议的，可在收到退审或不予注册决定通知之日起10个工作日内，向相应的药品监督管理部门提出复审申请。 复审申请的内容仅限于原申请事项及原申报资料。 第十一章监督管理第十一章监督管理l本办法沿用了医疗器械注册管理办法中法律责任的相关条款，同时增加了对于发生专利权纠纷的解决途径的说明。l由于医疗器械注册管理办法法律责任中尚没有关于对质量管理体系考核不符合要求的企业的处罚措施，目前对质量管理体系考核不符合要
30、求的企业的处罚缺乏法律依据。本办法在医疗器械注册管理办法有关法律责任的基础上增加了该方面的内容，即对于在质量管理体系考核中发现问题的生产企业，由负责质量管理体系考核的（食品）药品监督管理部门根据情节责令其限期整改，使质量管理体系考核这一监管措施更能够达到监管的目的。第十一章监督管理第十一章监督管理l第八十五条：注册批准文件的注销。 有下列情形之一的，药品监督管理部门对其产品注册批准文件予以注销： （一）产品注册批准文件有效期届满未延续的； （二）法人或者其他组织依法终止的; （三）产品注册批准文件依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的； （四）法律、法规规定的应当注销行政许可的其他情形。 第十二章
31、附第十二章附 则则l第八十八条：产品注册号的编排方式。 与目前医疗器械注册管理办法的要求一致。l第八十九条：关于审查时限。 药品监督管理部门对体外诊断试剂的审查时限执行医疗器械注册管理办法中关于审查时限的规定。l第九十二条：本办法自2007年6月1日起施行。 关于体外诊断试剂注册管理办法与关于体外诊断试剂注册管理办法与医疗器械注册管理办法的关系医疗器械注册管理办法的关系l本办法以医疗器械监督管理条例为上位法依据，同时贯彻了医疗器械注册管理办法的有关原则要求，在临床试验、申请及审批程序、审批时限、批准证明文件有效期、产品说明书、注册产品标准、产品包装标签的要求方面与医疗器械注册管理办法的有关规定基本一致。l医疗器械注册管理办法第五十四条已明确，按医疗器械注册管理的体外诊断试剂，其注册管理规定由国家食品药品监督管理局另行制定，即在医疗器械注册管理办法的制定过程中，已经充分考虑了体外诊断试剂产品的特点，也为体外诊断试剂注册管理办法的制订留出了空间。 谢谢大家！
