化学制药工艺学全套课件

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1、第第9 9章章 d-d- -生育酚的生产工艺原理生育酚的生产工艺原理1234 概述概述概述概述 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程 精制工艺精制工艺精制工艺精制工艺内内 容容5 副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收第一节第一节 概概 述述背景介绍背景介绍VE (生育酚生育酚)-生育酚生育酚-生育酚生育酚通常所称的生育酚包含自然界通常所称的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚

2、。存在的生育酚和生育三烯酚。一共八种同系物。一共八种同系物。它们都是它们都是苯并二氢吡喃醇苯并二氢吡喃醇，即色满醇的衍生物。即色满醇的衍生物。VE (生育酚生育酚)-生育酚生育酚-生育酚生育酚VE (生育三烯酚生育三烯酚)-生育三烯酚生育三烯酚-生育三烯酚生育三烯酚VE (生育三烯酚生育三烯酚)-生育三烯酚生育三烯酚-生育三烯酚生育三烯酚一、结构特征与生物活性一、结构特征与生物活性1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。2、人工合成的生育酚都是dl-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。3、d-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪

3、链上不饱和双键。5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。二、二、VE的生理作用与应用的生理作用与应用1、VE的生理作用的生理作用化妆品化妆品药品药品食品食品 心脑血管心脑血管 肿瘤肿瘤 内分泌内分泌 妇女疾病妇女疾病 抗氧化剂抗氧化剂 食品添加剂食品添加剂 美容护肤美容护肤 预防衰老预防衰老2、VE的应用的应用三、生育酚的提取方法三、生育酚的提取方法1 1、生育酚的分布与来源、生育酚的分布与来源2 2、提取工艺、提取工艺1234 概述概述概述概述 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理

4、及其过程转型反应工艺原理及其过程 精制工艺精制工艺精制工艺精制工艺内内 容容5 副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收第二节第二节 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺1 1、溶剂萃取法、溶剂萃取法（1 1）工艺原理）工艺原理（2）工艺流程）工艺流程（3 3）工艺评价）工艺评价 该方法的优点是什么？该方法的优点是什么？ 该方法的缺点是什么？该方法的缺点是什么？化学预处化学预处理法理法酯化法酯化法皂化法皂化法络合法络合法酶法酶法生育酚的提取工艺2 2、化学预处理法、化学预处理法（1 1）酯化法）酯化法脱臭馏出物中脂肪酸

5、与醇反脱臭馏出物中脂肪酸与醇反应转变成酯，利用其酯的沸应转变成酯，利用其酯的沸点与生育酚沸点的差异，采点与生育酚沸点的差异，采用真空蒸馏的方法进行分离，用真空蒸馏的方法进行分离，以达到除掉馏出物中脂肪酸以达到除掉馏出物中脂肪酸的目的。的目的。（2 2）皂化法）皂化法在碱性条件下，脱臭馏出在碱性条件下，脱臭馏出物中游离脂肪酸及甘油酯物中游离脂肪酸及甘油酯发生皂化反应，使之转化发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从而除去大为脂肪酸盐，从而除去大部分游离脂肪酸及甘油酯。部分游离脂肪酸及甘油酯。（3 3）络合法）络合法除去大量的脂肪酸！除去大量的脂肪酸！（4 4）酶法）酶法工艺原理工艺原理工艺评价工艺评

6、价3 3、蒸馏法、蒸馏法（1 1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa660Pa）（2 2）分子蒸馏（）分子蒸馏（0.13Pa0.13Pa下，低温蒸馏）下，低温蒸馏）用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的提高生育酚的含量。含量。可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。4 4、吸附和离子交换法、吸附和离子交换法常用的吸附剂有：常用的吸附剂有：硅胶硅胶活性炭活性炭活性氧化铝活性氧化铝讨论：它们的吸附原理？讨论：它们的吸附原理？讨论：讨论：1 1）强

7、碱性离子交换树脂的吸附原理？）强碱性离子交换树脂的吸附原理？2 2）为何要对馏出物进行甲酯化？）为何要对馏出物进行甲酯化？5 5、层析法、层析法6 6、超临界萃取法、超临界萃取法实例分析：实例分析：1234 概述概述概述概述 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程 精制工艺精制工艺精制工艺精制工艺内内 容容5 副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收第三节第三节 非非a-a-生育酚的转

8、型反应工艺原理及其过程生育酚的转型反应工艺原理及其过程57将其他类型的生育酚将其他类型的生育酚5 5或者或者7 7为上引入甲基，转换成为上引入甲基，转换成a-a-生育酚生育酚卤甲基化卤甲基化1一、转型方法及其选择一、转型方法及其选择胺甲基化胺甲基化2羟甲基化羟甲基化3方法方法1 1：卤甲基化卤甲基化第一步：氯甲基化第一步：氯甲基化第二步：克莱门森还原第二步：克莱门森还原一勺烩法一勺烩法方法方法2 2：胺甲基化胺甲基化MannichMannich反应反应方法方法3 3：羟甲基化羟甲基化羟甲基化生产成本比羟甲基化生产成本比其他两种方法要低，其他两种方法要低，收率也比较高，可以收率也比较高，可以达到

9、达到90%90%以上是国内以上是国内外主要采用的生产路外主要采用的生产路线。线。1234 概述概述概述概述 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程 精制工艺精制工艺精制工艺精制工艺内内 容容5 副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收第四节第四节 精制工艺精制工艺一、液固制备色谱体系的理论基础一、液固制备色谱体系的理论基础1 1、色谱装置的大小分类、色谱装置的大小分类1 1）分析规模制

10、备色谱）分析规模制备色谱2 2）实验室规模制备色谱）实验室规模制备色谱3 3）大型工业色谱）大型工业色谱建立在实验室分析仪器之上建立在实验室分析仪器之上色谱柱在超负荷条件下工作色谱柱在超负荷条件下工作2 2、相平衡常数、相平衡常数1 1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映各组分在固定相中的保留能力。各组分在固定相中的保留能力。2 2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。3 3、进样量、进样量制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。制备色谱

11、与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。1 1）对峰形的影响）对峰形的影响2）对分离度的影响）对分离度的影响 热力学平衡热力学平衡容量因子容量因子和和分离因子分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的反应了组分的保留性质和色谱峰的相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及温度条件温度条件 动力学因素动力学因素在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，导致分离度下降。理论

12、塔板数控制了色谱峰的扩展程度。导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。4 4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系1 1）分析型液相色谱）分析型液相色谱分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。2 2）制备色谱）制备色谱进样量大，同时损失了分离度和分离速度。进样量大，同时损失了分离度和分离速度。二、固定相和流动相的选择二、固定相和流动相的选择1 1、固定相的选择、固定相的选择硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。2 2、流动相的选择

13、、流动相的选择(1) (1) 溶剂的溶剂强度参数（溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力表示溶剂分子与固定相的亲和能力）(2) (2) 薄层层析色谱薄层层析色谱薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。三、精制工艺参数及其优化三、精制工艺参数及其优化1 1、温度（不一定能提高分离效果？）、温度（不一定能提高分离效果？）随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影

14、响保留因子保留因子(k)(k)和选择性和选择性()()。温度的变化因素能够提高或降低分辨率。温度的变化因素能够提高或降低分辨率( (其实这也是其实这也是色谱分析最关心的问题色谱分析最关心的问题) )。保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，使得使得高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下来来。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜

15、率不同改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同(ln k(ln k与与1/T1/T，T T以绝对温度计量以绝对温度计量) )；换句话说，；换句话说，值会变化。值会变化。另外温度增加会使低另外温度增加会使低k k值值的色谱峰出峰更快的色谱峰出峰更快, ,甚至接近在无保留物质甚至接近在无保留物质t0t0附近出来附近出来, ,导致很难进行导致很难进行定量分析。定量分析。七种镇痛药在柱温七种镇痛药在柱温20-90C20-90C的的分离情况。分离情况。从中可以发现许多从中可以发现许多特点。特点。1 1）所有分析物随着温度）所有分析物随着温度升高，保留时间变短且峰变窄，升高，保留时间变短且峰变窄，意

16、味温度升高利于分离效果。意味温度升高利于分离效果。2 2）镇痛药之一的水杨酸在峰）镇痛药之一的水杨酸在峰5 5，6 6之间，随着温度变化位置改之间，随着温度变化位置改变较大。事实是在变较大。事实是在20-4020-40度时，度时，该物质随温度变化，洗脱顺序该物质随温度变化，洗脱顺序也发生了变化。在中间的也发生了变化。在中间的3030时，水杨酸和第时，水杨酸和第6 6号峰的非那西号峰的非那西丁一起出峰。所以，温度大于丁一起出峰。所以，温度大于4040度会引起分离时间变短和洗度会引起分离时间变短和洗脱顺序发生变化。脱顺序发生变化。2 2、流速、流速1) 1) 对分离度的影响对分离度的影响洗脱液的流

17、速也会影响层析分离效果洗脱液的流速也会影响层析分离效果, ,洗脱速度通常洗脱速度通常要保持恒定要保持恒定. .一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好, ,但洗脱速度过慢会造成分离时间长但洗脱速度过慢会造成分离时间长, ,样品扩散样品扩散, ,谱峰谱峰变宽变宽, ,分辨率降低等副作用分辨率降低等副作用, ,所以要根据实际情况选所以要根据实际情况选择合适的洗脱速度择合适的洗脱速度. . 2) 2) 对最大进样量的影响对最大进样量的影响Vm = 0.31-0.039U3) 3) 对操作周期的影响对操作周期的影响操作周期是床层高度、操作周期是床层高度、流速和进料量的函数。

18、流速和进料量的函数。4) 4) 对生产能力的影响对生产能力的影响空塔流速大于空塔流速大于2cm/min2cm/min时生产能力的提高趋缓，时生产能力的提高趋缓，继续提高流速，对生产继续提高流速，对生产能力的影响有限，还会能力的影响有限，还会对设备的承压等提出更对设备的承压等提出更高要求。高要求。1234 概述概述概述概述 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程转型反应工艺原理及其过程 精制工艺精制工艺精制工艺精制工艺内内 容容5 副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂

19、的回收副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收第第5 5节节 副产物的综合利用与溶剂的回收副产物的综合利用与溶剂的回收一、副产物的综合利用一、副产物的综合利用甾醇是合成甾体类药物的重要甾醇是合成甾体类药物的重要原料，具有很高的经济价值。原料，具有很高的经济价值。脂肪醇是重要的化工原料。脂肪醇是重要的化工原料。二、溶剂的回收二、溶剂的回收生产过程中使用的溶剂的回收方法有哪些？生产过程中使用的溶剂的回收方法有哪些？课后练习题：课后练习题：第十章 芦氟沙星的生产工艺原理学习内容 概述概述1256 合成路线及其选择合成路线及其选择2258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程主要

20、原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高第一节第一节 概概 述述一、芦氟沙星的简介一、芦氟沙星的简介芦氟沙星芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制抗菌谱广抗菌谱广：G G+ +,G,G- -, ,肺炎支原体肺炎支原体, ,肺炎衣原体肺炎衣原体, ,厌氧菌厌氧菌, ,分支杆菌（抗结核）分支杆菌（抗结核）, ,军团菌等军团菌等作用机制作用机制：抑制细菌：抑制细菌DN

21、ADNA的合成的合成, ,和和DNADNA的螺旋酶结合的螺旋酶结合药动学特性药动学特性, ,体内代谢稳定体内代谢稳定,t,t1/21/2长长, ,方便，口服生物利用方便，口服生物利用度高度高三、喹诺酮类药物的发展历史三、喹诺酮类药物的发展历史1 1、作用、作用G G- -：吡咯酸为代表：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系用于肠道、泌尿系2 2）作用）作用G G+ +：吡哌酸：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，

22、为吡啶并嘧啶酸结构属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构19741974年上市（年上市（抗菌谱有所扩大抗菌谱有所扩大）3 3）作用）作用G G+ +、G G- - 、支原、衣原等病菌、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对氟哌酸、环丙沙星为代表，对G G- -作用强作用强用于用于G G- -引起的全身系统感染引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构属三代类代表，为喹啉羧酸类结构8080年代上市（年代上市（抗菌谱扩大，对抗菌谱扩大，对G G+ +、G G- - ）学习内容 概述概述1256 合成路线及其选择合成路线及其选择2258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程主要原辅材料的

23、生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择合成线路分析：合成线路分析：一、合成路线一、合成路线1 1（一）卤代苯并噻嗪的合成（一）卤代苯并噻嗪的合成1 1、3-3-氯氯-4-4-氟苯胺为原料氟苯胺为原料反应机理分析反应机理分析1 1 路线评价路线评价此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。使分离纯化十分困难，且收率低。2 2、以、以2,3,4-2,3,4-三氯硝基苯为原料三氯硝基苯为原料路线路线1 1：

24、评价：反应条件温和，副产物较评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达少，总收率可达54%54%以上，适合以上，适合于工业化生产。于工业化生产。讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（

25、第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）是过量的）讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？苯环上的亲核反应是按加成苯环上的亲核反应是按加成- -消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而

26、决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原我们知道氟的电负性要比氯

27、的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。的原因，这阐述了第一步的重要性。讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程

28、的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（核取代。（亲核试剂应该是定量的亲核试剂应该是定量的）路线路线2 2：评价：此工艺的总收率为评价：此工艺的总收率为35.9%35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。，且原料成本较高，不适合于工业化生产。3 3、以、以2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯为原料

29、三氟硝基苯为原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-2910-29国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。（二）芦氟沙星的合成（二）芦氟沙星的合成讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？PClPCl3 3脱氧不彻底，终产物中约含脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%1%-2%的亚砜无法除尽，的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约此工艺的总收率约21.9%21.9%改进的路线：以改进的路线：以2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯为原料。三氟硝基苯为原料

30、。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C C9 9异构体，所得成品含量达到异构体，所得成品含量达到98.5%98.5%以上。总收率在以上。总收率在32.5%32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。，是一条适合工业化生产的工艺路线。二、合成路线二、合成路线2结论：结论：学习内容 概述概述1256 合成路线及其选择合成路线及其选择2258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-279第三节第三节 主要原辅材料的生产工艺原理

31、及其过程主要原辅材料的生产工艺原理及其过程一、一、2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯的制备三氟硝基苯的制备1 1、2,6-2,6-二氯氟苯的制备二氯氟苯的制备（2 2）工艺过程及流程）工艺过程及流程（3 3）反应条件及影响因素）反应条件及影响因素 为何要严格控制重氮化反应的温度？为何要严格控制重氮化反应的温度？ 10-3910-39的热分解为什么在无水条件下进行？的热分解为什么在无水条件下进行？ 为何为何10-3910-39的热分解反应加热速度不能太快？的热分解反应加热速度不能太快？2 2、2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯的制备三氟硝基苯的制备讨论：如何解释上述反应机理？讨论：如何解释上述反

32、应机理？（2 2）工艺流程及过程）工艺流程及过程（3 3）反应条件及影响因素）反应条件及影响因素 硝化反应的温度为何控制在硝化反应的温度为何控制在9090度？温度超过度？温度超过9090度会造成什度会造成什么结果？么结果？ 氟化反应中为何使用氟化反应中为何使用DMSODMSO作为溶剂，为何不使用作为溶剂，为何不使用DMFDMF？ 氟化反应为何在无水条件下进行？氟化反应为何在无水条件下进行？ 反应过程中可能会产生哪些副产物？反应过程中可能会产生哪些副产物？二、原甲酸三已酯的制备二、原甲酸三已酯的制备2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）配料比：氯仿：乙醇钠）配料比：氯仿：乙醇钠

33、1:31:3，为什么？，为什么？（2 2）反应液）反应液pHpH如何控制？如何控制？（3 3）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？（4 4）加料方式对收率的影响？）加料方式对收率的影响？三、丙二酸二乙酯的制备三、丙二酸二乙酯的制备2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？（2 2）反应中逸出的废气如何处理？）反应中逸出的废气如何处理？四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备1 1、工艺原理、工艺原理讨论

34、：反应机理是怎样的？讨论：反应机理是怎样的？2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。学习内容 概述概述1256 合成路线及其选择合成路线及其选择2258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-279第四节第四节 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高一、一、3,4-3,4-二氟二氟-2-2-（2-2-羟乙基）巯基

35、硝基苯的制备羟乙基）巯基硝基苯的制备1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素反应中的配料比如何控制？可能会出现哪些副产物？反应中的配料比如何控制？可能会出现哪些副产物？3 3、工艺流程及过程、工艺流程及过程二、二、3,4-3,4-二氟二氟-2-2-（2-2-羟乙基）巯基苯胺的制备羟乙基）巯基苯胺的制备1 1、工艺原理、工艺原理90%以上以上用铁粉和氯化铵还原时，反应用铁粉和氯化铵还原时，反应2h即可完成。即可完成。2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）10-3010-30中硝基还原的难易如何中硝基还原的难易如何 ？（2 2）工业生产中一般以）工

36、业生产中一般以60-10060-100目的铁粉为宜，为什么？目的铁粉为宜，为什么？（3 3）还原反应开始前如何活化铁粉？）还原反应开始前如何活化铁粉？（4 4）铁粉的密度较大，极容易沉降，为了控制还原反应）铁粉的密度较大，极容易沉降，为了控制还原反应在铁粉的表面上顺利进行，如何进行控制？在铁粉的表面上顺利进行，如何进行控制？三、三、7,8-7,8-二氟二氟-2,3-2,3-二氢二氢-1,4-1,4-苯并噻嗪的制备苯并噻嗪的制备2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素该反应为何要在强碱该反应为何要在强碱NaOHNaOH条件下进行？条件下进行？四、四、10-3110-31的制备的制备反应机理

37、反应机理类似于迈克尔加成类似于迈克尔加成2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素反应为何要在无水、高温条件下进行？反应为何要在无水、高温条件下进行？五、五、10-4710-47的制备的制备2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素反应中反应中HBFHBF4 4为什么要过量？反应温度不能太高？为什么要过量？反应温度不能太高？六、芦氟沙星的制备六、芦氟沙星的制备1 1、工艺原理、工艺原理产品含量达到产品含量达到98.5%98.5%以上以上2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素反应中可能的副产物有哪些？怎样防止它们的产生？反应中可能的副产物有哪些？怎样防止它们的产生？七、进一步提高

38、芦氟沙星的产品质量七、进一步提高芦氟沙星的产品质量氯芦沙星（氯芦沙星（10-4410-44）Thank You！第第1111章章 萘普生的生产工艺萘普生的生产工艺原理原理-非甾体抗炎药非甾体抗炎药内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理一、萘普生简介一、萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。具有较强的抗

39、炎、抗风湿、解热镇痛作用。萘普生由美国萘普生由美国SyntexSyntex公司开发，公司开发，19761976年在美国上市，年在美国上市，19941994年被美国年被美国FDAFDA批准进入批准进入非处方药行列（商品名：非处方药行列（商品名：AleveAleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。消炎镇痛药市场的主要品种。第一节第一节 概概 述述本品有抗炎、解热、镇痛作用为本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PGPG合成酶抑制剂。口服吸合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，收迅速而完全，1 1次给药后次给药后 2 24 4小时

40、小时血浆血浆浓度达峰值，在血浓度达峰值，在血中中9999以上与以上与血浆蛋白血浆蛋白结合，结合，t t1/21/2为为13131414小时。约小时。约9595自自尿中以原形及代谢产物排出。对于尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节、骨关节炎、强直性脊椎炎、炎、强直性脊椎炎、痛风痛风、运动系统、运动系统( (如关节、如关节、肌肉肌肉及腱及腱) )的的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经痛经等，均有肯定疗效。中等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后等度疼痛可于服药后1 1小时缓解，镇痛作用可持续小时缓解，镇痛作用可持续7 7小时以上。小时以上。对

41、于对于风湿性关节炎风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林阿司匹林。对因。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美吲哚美辛辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展1 1、芳基乙酸类药物、芳基乙酸类药物作用于作用于COXCOX，抑制前列腺素的合成，抑制前列腺素的合成作用强，中枢副作用大作用强，中枢副作用大2 2、芳基丙酸类药物、芳基丙酸类药物内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合

42、成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择一、（一、（）- -萘普生的合成路线萘普生的合成路线（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙酰萘为原料的合成路线乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法反应合成法讨论讨论1：反应如何分析？：反应如何分析？反应机理分析反应机理分析反应机理分析反应机理分析讨论讨论2 2：在制备：在制备11-811-8时，可能有哪些副产物？如何时，可能有哪些副产物？如何避免？避免？1 1、使用毒性大的、使用毒性大的

43、硝基苯硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。2 2、在萘环的、在萘环的1 1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化，位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化， 可大幅度提高收率。可大幅度提高收率。讨论讨论3 3：DarzensDarzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-6-甲氧甲氧基基-2-2-萘丙醛时，常会有萘丙醛时，常会有11-811-8副产物生成。副产物生成。工艺路线评价工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件 要

44、求不高，易于工业化。要求不高，易于工业化。缺点：制备缺点：制备11-811-8反应收率偏低，副反应也较难控制，反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。所用溶剂毒性大。2 2、氰乙酸乙酯缩合法、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。收率较低。3 3、腈醇法、腈醇法评价：评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！4 4、二氯卡宾法、二氯卡宾法评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾

45、中间体活性高，副反应不可避免。5 5、羰基加成法、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！（二）以（二）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线1 1、直接重排法、直接重排法讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？首先发生的是首先发生的是alfa-alfa-乙酰氧基化乙酰氧基化 , ,然后是芳基然后是芳基1,2-shift. 1,2-shift. 2 2、a-a-卤代丙酰萘重排法卤代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下经酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。芳基重排得到萘普生甲酯

46、。评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。国内已经成功应用于生产。（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯为原料的合成路线溴苯为原料的合成路线（四）以（四）以2-2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。防止异构体产生的办法？防止异构体产生的办法？小结：小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺

47、点。萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以目前，国内多以Darzens Darzens 法和法和- -卤代丙酰萘卤代丙酰萘1,2-1,2-芳基芳基重排法组织生产。重排法组织生产。二、（二、（）- -萘普生的拆分萘普生的拆分1 1、有择结晶法、有择结晶法（）-萘普生乙酯饱和溶液萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体（晶种）加入纯的右旋单旋体（晶种）降温析晶（降温析晶（收率收率63%，光学纯度大于，光学纯度大于98%）评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。收率较低。2 2、生物酶法

48、、生物酶法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。3 3、色谱分离法、色谱分离法（1 1）柱前衍生化）柱前衍生化色谱分离色谱分离（2 2）手性固定相柱色谱分离）手性固定相柱

49、色谱分离直接分离直接分离评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。样品的分析和小规模制备。4 4、非对映异构体结晶拆分法、非对映异构体结晶拆分法（）-萘普生萘普生加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）两种非对映体盐两种非对映体盐利用溶解度之差进行分离利用溶解度之差进行分离

50、得到左旋体和右旋体得到左旋体和右旋体评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。三、萘普生的不对称合成三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成、分子内的不对称诱导合成评价：评价：L-L-酒石酸酯价廉易得酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。国外已应用于工业生产。2 2、不对称催化合成、不对称催化合成（1）不对称氢化）不对称氢化（2 2）不对称的甲酰化）不对称的甲酰化小结：小结：目前应用不对称催化反应工业生

51、产萘普生的制药公司不多，目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择的最佳选择内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第三节第三节 生产工艺

52、原理及其过程生产工艺原理及其过程一、一、1-1-氯氯-2-2-甲氧基萘的制备甲氧基萘的制备讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？可能的副产物分析：可能的副产物分析：因为因为1 1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1 1位碳。位碳。二、二、1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的制备酮的制备评价：此法在评价：此法在1 1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6 6位，高收率生成位，高收率生成6 6

53、位丙酰化产物。位丙酰化产物。（二）反应条件及影响因素（二）反应条件及影响因素1 1、反应必须在无水条件下进行？、反应必须在无水条件下进行？2 2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环并且有利于萘环6 6位酰化产物的形成？位酰化产物的形成？三、三、2-2-溴溴-1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的酮的制备制备1 1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？反应机理分析反应机理分析讨论：可能的副产物有哪些？讨论：可能的副产物有哪些？副产物分析：副产物分析：四、四、11-

54、1311-13的制备的制备1 1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？五五、（、（）-萘普生的制备萘普生的制备1 1、工艺原理、工艺原理反应机理分析：反应机理分析：2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）重排反应必须在无水条件下进行）重排反应必须在无水条件下进行（2 2）催化剂对重排反应的影响）催化剂对重排反应的影响（3 3）离去基团对反应的影响）离去基团对反应的影响在在2-2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是

55、：卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I Br ClI Br Cl离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应。催化剂能强化离去基的吸电子效应。（4 4）缩酮结构对反应的影响）缩酮结构对反应的影响将酮基中的将酮基中的SPSP2 2杂化碳原子转化为易于重排的杂化碳原子转化为易于重排的SPSP3 3杂化碳原子！杂化碳原子！讨论：重排反应中有哪些副产物存在？讨论：重排反应中有哪些副产物存在？副产物分析：副产物分析：讨论：如何避免上述副产物的产生？讨论：如何避免上述副产物的产生？如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底

56、物，如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。（5 5）芳基迁移对反应的影响）芳基迁移对反应的影响1,2-1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。越易迁移，重排收率较高。六、萘普生的制备六、萘普生的制备(dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B（二）反应条件及其影响因素（二）反应条

57、件及其影响因素1 1、拆分剂、拆分剂2 2 溶剂溶剂拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少，且溶剂消耗大。且溶剂消耗大。3 3、消旋方法（、消旋方法（副产物的回收副产物的回收）（- -）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。常用的溶剂有常用的溶剂有DMFDMF、DMSODMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。内内 容容目录目录1 1、概述、概述2 2、合成路线及其选择、合成路线及其选择3 3、生产工艺原理及其过程、生

58、产工艺原理及其过程4 4、原辅材料的制备、综合利、原辅材料的制备、综合利用与三废治理用与三废治理第四节第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理原辅材料的制备、综合利用与三废治理1 1、拆分剂葡辛胺的制备、拆分剂葡辛胺的制备2 2、综合利用与三废治理、综合利用与三废治理Thank You！第第1212章章 卡托普利的生产工艺原理卡托普利的生产工艺原理第第1 1节节 概述概述14第第4 4节节 原辅材料与三废治原辅材料与三废治理理3第第3 3节节 生产工艺原理及其生产工艺原理及其过程过程2第第2 2节节 合成工艺路线及其合成工艺路线及其选择选择内内 容容第一节第一节 概概 述述一、简一、简 介介

59、卡托普利卡托普利卡托普利是美国卡托普利是美国SquibbSquibb公司研制开发公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEIACEI）是人类使用合理药物设计方法研制成功的是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊地位！地位！是是20002000年世界上销售额最高的年世界上销售额最高的1010个药物之一。个药物之一。Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原

60、血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩 血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽缓激肽 Bradyki

61、ninArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张 肾上腺皮质释放肾上腺皮质释放Hypothetical binding of inhibitors to ACE二、含巯基的ACEI第二节第二节 合成工艺路线及其选择合成工艺路线及其选择一、先形成酰胺一、先形成酰胺C-NC-N键，后完成键，后完成2S2S和和2R2R构型化合物分离的路线构型化合物分离的路线评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。到高纯度的目标产物。但

62、同时增加了反应的步骤，使总收率降低。该法适用于新药开发的基础性研究！该法适用于新药开发的基础性研究！路线路线1 1：路线路线2 2：评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。路线路线3 3：优点：原料价廉易得，反应收率较高及优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和和2R差向异构体成盐分离效果良好。差向异构体成盐分离效果良好。在工业生产中已得到广泛应用。在工业生产中已得到广泛应用。缺点：原料缺点：原料12-412-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要对需要对12-712-7和和12-812

63、-8分离，才能继续下一步反应，而副产物分离，才能继续下一步反应，而副产物12-812-8只能水解回收只能水解回收L-L-脯氨酸。脯氨酸。路线路线4 4：评价：路线中使用硫代乙酸，会产生评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率异构体。同时，加成反应的收率并不理想，和路线并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。相比无优势可言，工业化价值不大。路线路线5 5：评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。在硫代乙酸生产过程

64、中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。但是，但是，2R2R异构体仍然存在。异构体仍然存在。路线路线6 6：评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。2S2S和和2R2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。二

65、、先制备二、先制备2S2S构型的侧链，后形成酰胺碳构型的侧链，后形成酰胺碳- -氮键的路线氮键的路线评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了2S异构体，从而大幅度降低了异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化

66、氢，减少了对环境的污染。是工业生产卡托普利的重要方法之一。是工业生产卡托普利的重要方法之一。路线路线1 1：路线路线2 2：评价：避免了评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。硫代乙酸硫代乙酸路线路线3 3：酶法拆分酶法拆分评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高评价：酶法拆分技术，具有

67、立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。的制备途径。路线路线4 4：评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程一、一、3-3-乙酰巯基乙酰巯基-2-2-甲基丙酸（甲基丙酸（12-512-5）的制备）的

68、制备1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。）严格控制反应温度，防止副反应的发生。（2 2）反应物的配料比：）反应物的配料比：2-2-甲基丙烯酸：硫代乙酸甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(= 1:1.3(摩尔比摩尔比) )二、二、3-3-乙酰巯基乙酰巯基-2-2-甲基丙酰氯（甲基丙酰氯（12-612-6）的制备）的制备1 1、工艺原理、工艺原理2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响选用选用SOCl2作氯化剂反应收率较高，其沸点低

69、，回收方便，反作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。（2） 该反应需控制温度在该反应需控制温度在20-30度之间，搅拌反应度之间，搅拌反应36h，收率可达到，收率可达到90%以上。反应温度以上。反应温度过高，可导致副反应的发生。过高，可导致副反应的发生。讨论：可能会产生哪些副产物呢？讨论：可能会产生哪些副产物呢？（3）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。三、三、12-712-7和和12-812-8的制备的制备2、反应条件及其影响

70、因素、反应条件及其影响因素（1）反应温度控制在2-5，pH值为7-7.5.如果温度和如果温度和pH控制不当，控制不当，12-6中酰氯会水解成羧酸钠中酰氯会水解成羧酸钠乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。产物产物12-7和和12-8在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。（2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解。原料成本上升，后处理复杂，工业化价值原料成本上升，后处理复杂，工业化价值不大。不大。四、四、12-912-9的制备的制备两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别。两种差向异构体的铵盐在无水乙腈

71、中的溶解度有明显的差别。2R异构体的铵盐溶解度远高于异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵盐的溶解度。异构体铵盐的溶解度。2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。或吸附杂质，造成产品质量的下降。（2）如何评价和确保产品的纯度？测定样品的比旋光度和熔点。测定样品的比旋光度和熔点。反复重结晶，精制反复重结晶，精制五、五、12-1012-10的制备的制备讨论：讨论：1

72、. 反应中为何不使用强酸（反应中为何不使用强酸（HCl, H3PO4等），而使用硫酸氢钾？等），而使用硫酸氢钾？2. 产品产品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？(乙酸乙酯反复萃取乙酸乙酯反复萃取)六、卡托普利的制备六、卡托普利的制备1、工艺原理、工艺原理2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）反应中以）反应中以5mol/L的氨水代替强碱，为什么？的氨水代替强碱，为什么？强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开C-S键而不影响键而不影响C-N键。键。（2）反应中不断有巯基生成，易被空气

73、氧化，如何避免？）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。（3）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。第四节第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理原辅材料的制备、综合利用与三废治理一、原料硫代乙

74、酸的制备一、原料硫代乙酸的制备1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？2 2、反应条件及其影响因素、反应条件及其影响因素（1）反应中盐酸要求过量？）反应中盐酸要求过量？HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。（2）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？醋酸酐容易分解。醋酸酐容易分解。（3）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，为什么？为什么？吡啶与乙酸酐形成鎓离

75、子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易受到受到HS-的进攻。的进攻。二、卡托普利氧化物杂质的还原二、卡托普利氧化物杂质的还原1、工艺原理、工艺原理2、工艺条件及其影响因素、工艺条件及其影响因素（1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以纯化。纯化。（2）当氧化物杂质含量在）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。Thank Y

76、ou！第第13章章 氢化可的松的生产工艺原理氢化可的松的生产工艺原理内 容 概述概述1 合成路线及其选择合成路线及其选择2 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程3 原辅材料的制备、综合利用及三废治理原辅材料的制备、综合利用及三废治理4第一节第一节 概概 述述氢化可的松（皮质醇）氢化可的松（皮质醇）氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理作用。作用。是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾

77、上腺激素的刺激所产生的一类激素腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止到目前为止, ,共分离到共分离到4747种甾类物质种甾类物质, ,其中其中7 7种种化合物生物活性最强化合物生物活性最强, ,如氢化可的松如氢化可的松肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素 根据作用：根据作用： 盐皮质盐皮质调节电解质，保钠排钾调节电解质，保钠排钾 糖皮质糖皮质糖代谢，抗炎作用糖代谢，抗炎作用天然激素：天然激素：糖皮质糖皮质可的松、氢化可的松等可的松、氢化可的松等 结构特点：结构特点：C C1111C C1717含氧含氧 盐皮质盐皮质醛固酮、去氧皮质酮等醛固酮、去氧皮质酮等

78、内 容 概述概述1 合成路线及其选择合成路线及其选择2 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程3 原辅材料的制备、综合利用及三废治理原辅材料的制备、综合利用及三废治理4第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元氢化可的松氢化可的松3-OH氧化成酮基氧化成酮基5-烯移位烯移位21，17,11位位OH的引入的引入E和和F环的断开环的断开路线路线1 1经可的松醋酸酯的合成路线经可的松醋酸酯的合成路线根酶根酶曲酶曲酶讨论：讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？）缩氨脲保护羰基的区域

79、选择性？2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？）硼氢化钾的立体还原选择性分析？路线路线2 2经化合物经化合物S的合成路线的合成路线1952年，年，Peterson首先发现首先发现11-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。是制药工业上非常有价值的合成路线。1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方

80、法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉，转化率为霉，转化率为70%左右。左右。化合物化合物S评价：目前我国采用化合物评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际先进水平。先进水平。内 容 概述概述1 合成路线及其选择合成路线及其选择2 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程3 原辅材料的制备、综合利用及三废治理原辅材料

81、的制备、综合利用及三废治理4第三节第三节 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程1、工艺原理、工艺原理（1）加压消除开环）加压消除开环讨论：如何分析消除反应的立体选择性？讨论：如何分析消除反应的立体选择性？（2 2）氧化开环）氧化开环讨论：为何不氧化讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化位双键，而只氧化20位双键？位双键？反应中可能会有哪些副产物？反应中可能会有哪些副产物？副产物分析：副产物分析：环氧化合物环氧化合物碳酸双酯碳酸双酯的生成。的生成。（3 3）水解）水解1,41,4消除消除孕甾双烯醇酮乙酸酯孕甾双烯醇酮乙酸酯2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1）氧化还原反应是放热反应，反

82、应物料需冷却到）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应度以下，投入氧化剂后，反应温度会上升到温度会上升到90-100度。度。（2）重结晶母液中）重结晶母液中13-12的分离的分离(产品的分离产品的分离)往乙醇母液中加氢氧化钠，使往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于环己烷）易溶于环己烷二、二、16a,17a-16a,17a-环氧黄体酮的制备环氧黄体酮的制备1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应

83、机理如何分析？（1 1）环氧化反应）环氧化反应讨论讨论：（：（1）为何）为何5位双键没有被氧化？位双键没有被氧化？（2）解释氧化产物为）解释氧化产物为a构型？构型？（2 2）沃氏氧化）沃氏氧化如何分析沃氏氧化反应的机理？如何分析沃氏氧化反应的机理？ 烷氧基交换烷氧基交换 氧化氧化- -阴离子的转移阴离子的转移 双键位移重排双键位移重排 异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。（2 2）反应温度不能超过）反应

84、温度不能超过3030度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形成，引起爆炸。温度低于成，引起爆炸。温度低于2222度，反应时间延长。度，反应时间延长。（3 3）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比，）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比，反应向正反应方向移动。反应向正反应方向移动。（4 4）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。三、三、17a-羟基黄体酮的制备羟基黄体酮的制备1 1、工艺原理、工艺原理（1）溴化反应（）溴化反应（反式亲核加成反应反式亲核加成反应）（2）催

85、化氢化反应（脱溴反应）催化氢化反应（脱溴反应）2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）溴化反应中，）溴化反应中，HBrHBr中溴的含量一般应低于中溴的含量一般应低于0.5%0.5%，否则易引起，否则易引起4 4位双键发生加成反应。位双键发生加成反应。（2 2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4 4位双键位双键和和3 3位羰基被还原。位羰基被还原。四、四、1、工艺原理、工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？（1）碘代反应）碘代反应碱催化下的亲电取代反应。碱催化下的亲电取代反应。（2）酯化反应（置换反应

86、）酯化反应（置换反应）酯化反应属于亲核取代反应，酯化反应属于亲核取代反应，必须在非质子极性溶剂中进行。必须在非质子极性溶剂中进行。2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1 1）碘代反应中用）碘代反应中用CaOCaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易过滤，后处理困难。过滤，后处理困难。（2 2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。五、氢化可的松的制备五、氢化可的松的制备1 1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）蓝色梨头霉蓝色梨头霉氢

87、化可的松氢化可的松表氢可的松表氢可的松2 2、反应条件及影响因素、反应条件及影响因素（1）粗品中）粗品中a和和两种异构体，必须分离精制。两种异构体，必须分离精制。将粗品加入将粗品加入16-18倍含倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。上述分离物再加入上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤，倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤，滤液冷至滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可

88、的松。度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。（2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。第四节第四节 原辅材料的制备、综合利用与污染物治理原辅材料的制备、综合利用与污染物治理一、原辅材料制备一、原辅材料制备1、薯蓣皂苷元的制备、薯蓣皂苷元的制备2、异丙醇铝的制备、异丙醇铝的制备3、Raney镍的制备镍的制备二、副产物的综合利用二、副产物的综合利用氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分之一。之一。工艺原理工艺原理三、污染物的治理三、污染物的治理1、化学还原法、化

89、学还原法2、活性炭吸附法、活性炭吸附法3、反渗透法处理、反渗透法处理4、离子交换法、离子交换法Thank you !第第1414章章 氯霉素的生产工艺氯霉素的生产工艺内内 容容1 1 概述概述2 2 合成路线及其选择合成路线及其选择3 3 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程4 4 综合利用与三废处理综合利用与三废处理第一节第一节 概概 述述氯霉素氯霉素氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。

90、氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生素品种。素品种。氯霉素于氯霉素于19471947年从委内瑞拉链霉菌年从委内瑞拉链霉菌( (Streptomyces venezuelae) )培养液中获得培养液中获得, , 目前目前用合成的方法得到用合成的方法得

91、到. .中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化生产做出了重要贡献业化生产做出了重要贡献第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择合成分析：合成分析：一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线路线路线1 1：以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线路线评价：路线评价：优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若

92、减少用量，则得到的产物全是不需缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。路线路线2 2：以对硝基肉桂醇的合成路线：以对硝基肉桂醇的合成路线评价：本路线使用符合立体构型评价：本路线使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体要求的反式对硝基肉桂醇为中间体合成步骤不多，各步收率不低合成步骤不多，各步收率不低是一条有发展前途的合成路线。是一条有发展前途的合成路线。（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线评价：最后引入硝基，

93、需要在低温下评价：最后引入硝基，需要在低温下进行，需要制冷设备，这是其缺点。进行，需要制冷设备，这是其缺点。二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线（一）以乙苯为原料的合成路线（一）以乙苯为原料的合成路线1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线评价：起始原料价廉易评价：起始原料价廉易得，各步反应收率较高，得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。技术条件要求不高。缺点：合成步骤较多，缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产生大量的中间体及副产物。产物。2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线、以

94、乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。母液中，可省去分离步骤。缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线1. 从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线羟基苯乙胺的合成路线评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉

95、易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。缺点：胺化一步收率不够理想。缺点：胺化一步收率不够理想。2. 从苯乙烯出发制成从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线反应的合成路线Prins 反应：反应：评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了少了3步反应。步反应。缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。小结：小结：氯霉素的合成

96、路线中有工业价值的中间体甚多。氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理分节叙述。分节叙述。第三节第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程一、对硝基乙苯的制备一、对硝基乙苯的制备1. 工艺原理工艺原理讨论：可能的副产物有哪些？讨论：可能的副产物有哪些？副产物分析：副产物分析：副产物：二硝基乙苯酚副产物：二硝基乙苯酚2. 2. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素(1).(1).温度对反应的影响温度对反应的影响 温度控制在温度控制在40-45, 40-4

97、5, 要有良好的搅拌和冷却措施要有良好的搅拌和冷却措施. .(2).(2).配料比配料比 乙苯乙苯: :硝酸硝酸=1:1.05=1:1.05（接近理论量）（接近理论量） 3. 3. 工艺过程工艺过程(1).(1).混酸的配制混酸的配制 将水加入到将水加入到92%92%的浓硫酸中的浓硫酸中, , 不断搅拌及冷却不断搅拌及冷却, , 至至3535以下以下, , 继继续加续加96%96%的硝酸的硝酸, , 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度. .(2). (2). 反应过程反应过程 铸铁硝化锅中铸铁硝化锅中, , 先加入乙苯先加入乙苯, , 降温至降温至28, 28, 滴滴

98、加混酸加混酸, , 控温控温30-35, 30-35, 之后升温至之后升温至40-45, 40-45, 搅搅拌保温拌保温1h, 1h, 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层. .(3). (3). 产品分离产品分离硝化反应结束后硝化反应结束后, , 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层, , 分去下层废分去下层废酸酸, , 用水洗去硝化产物中的残留酸用水洗去硝化产物中的残留酸, , 再用碱洗去酚类再用碱洗去酚类, , 最后用水洗去残留碱最后用水洗去残留碱, , 送往蒸馏岗位送往蒸馏岗位. .将水及未反应的乙苯减压蒸出将水及未反应的乙苯减压蒸出, , 余下的部分送往高效分余下的部

99、分送往高效分馏塔馏塔, , 压力压力5.3105.3103 3PaPa以下以下, , 塔顶馏出邻硝基乙苯塔顶馏出邻硝基乙苯, , 塔塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏底的高沸物再进行一次减压蒸馏, , 得对硝基乙苯得对硝基乙苯. .二、对硝基苯乙酮的制备二、对硝基苯乙酮的制备1 1、工艺原理、工艺原理2. 2. 工艺过程工艺过程醋酸锰的制法醋酸锰的制法: CaCO: CaCO3 3和和10%10%的醋酸锰溶液混匀的醋酸锰溶液混匀, , 发生吸附发生吸附, , 过滤过滤, , 干燥得到干燥得到. .硬脂酸钴的制法硬脂酸钴的制法: : 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中,

100、 , 析出硬脂酸钴的沉淀析出硬脂酸钴的沉淀, , 洗去洗去NONO3 3- -, ,干燥得到干燥得到. .催化剂用量催化剂用量: : 硬脂酸钴硬脂酸钴, , 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五之五. .反应温度反应温度: : 升温到升温到150150激发反应激发反应, , 反应开始后反应开始后, , 维持维持135135反应反应. .对硝基苯甲酸的去除对硝基苯甲酸的去除: Na: Na2 2COCO3 3溶液洗溶液洗. .第四节第四节 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的生产羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程工艺原理及其过程一一. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮

101、的制备溴代苯乙酮的制备1. 工艺原理讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？反应历程反应历程2.2.工艺过程工艺过程: : 溴化罐溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯中加入对硝基苯乙酮和氯苯苯( (含水量低于含水量低于0.2%), 0.2%), 搅拌下加少量溴素搅拌下加少量溴素( (全全量的量的2-3%).2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时红棕色的溴素颜色消失时, , 表示反应开始表示反应开始. . 保温保温271, 271, 逐渐加入其余的溴素逐渐加入其余的溴素. . 加溴素加溴素时产生的溴化氢时产生的溴化氢用真空抽出用真空抽出, , 以水吸收以水吸收, , 制制成氢溴酸成氢溴酸. . 溴

102、素加完后继续反应溴素加完后继续反应1h, 1h, 升温至升温至35-37, 35-37, 通通压缩空气排除反应液中的溴化氢压缩空气排除反应液中的溴化氢. . 静置半小静置半小时时, , 将将澄清的反应液澄清的反应液进行下一步成盐反应进行下一步成盐反应, , 罐底残液用氯苯洗涤、套用罐底残液用氯苯洗涤、套用. .二二. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备 工艺过程工艺过程: 将对硝基将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺搅拌下加入六次甲基四胺, 3338反应反应1h. 成盐的产物

103、无需过滤成盐的产物无需过滤, 冷至冷至1829, 直接应用直接应用于下步反应于下步反应.三三. . 对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备讨论：为何不直接用讨论：为何不直接用NH3进行氨化？进行氨化？工艺过程工艺过程: : 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, , 降降温至温至7-9, 7-9, 搅拌下加入搅拌下加入“成盐物成盐物”, ”, 成盐物转成盐物转化成颗粒状化成颗粒状, , 停止搅拌停止搅拌, , 分出氯苯分出氯苯. . 氯苯经氯化氯苯经氯化钠干燥钠干燥, , 循环使用循环使用. .加入乙醇加入乙醇, 32-34, 32-34反应反应5h

104、, 5h, 反应液中酸含量保反应液中酸含量保持在持在2.5%2.5%左右左右. .反应完毕后反应完毕后, , 分出二乙醇缩甲醛分出二乙醇缩甲醛, , 加适量水搅拌加适量水搅拌, , 冷至冷至-3, -3, 离心分离离心分离, , 得水解物得水解物. .四四. . 对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备加料顺序加料顺序乙酰化试剂的选择乙酰化试剂的选择 工艺过程工艺过程: : 反应釜中加水反应釜中加水, , 冷至冷至0-3, 0-3, 加入加入“水解物水解物”, ”, 将结晶块打碎成浆状将结晶块打碎成浆状, , 加入乙酸酐加入乙酸酐, , 搅拌均匀搅拌均匀后后, , 再先慢后快加入

105、再先慢后快加入38-40%38-40%的乙酸钠溶液的乙酸钠溶液. . 在在18-2218-22反应反应1h, 1h, 反应液冷至反应液冷至10-13, 10-13, 析出乙析出乙酰化物的结晶酰化物的结晶. .小结小结五五. 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备羟基苯丙酮的制备 工艺过程工艺过程: : 将乙酰化物加水调成糊状将乙酰化物加水调成糊状, pH=7, pH=7,甲醇加入反应甲醇加入反应罐中罐中, , 升温至升温至28-33, 28-33, 加入甲醛溶液加入甲醛溶液, , 随后加随后加入入乙酰化物及碳酸氢钠乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5., pH=7.5.显微镜观察结显微

106、镜观察结晶的形状晶的形状, , 确认反应终点确认反应终点. . 反应结束后反应结束后, , 降温至降温至0-5, 0-5, 离心过滤离心过滤, , 得到对得到对硝基硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮. .第五节第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程一一. DL-. DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的制备丙二醇的制备二二. DL-. DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分三三. . 二氯乙酸甲酯的制备二氯乙酸甲酯的制备四四. . 氯霉素的制备氯霉素的制备Thank YouThank You！