情境情境5 5 阿司匹林的合阿司匹林的合成成 （羧化、酰化（羧化、酰化反应）反应） 5.1 5.1 5.1 5.1 合成任务书合成任务书合成任务书合成任务书1 1 1 1、阿司匹林概述、阿司匹林概述、阿司匹林概述、阿司匹林概述 2 2 2 2、阿司匹林合成任务书解读、阿司匹林合成任务书解读、阿司匹林合成任务书解读、阿司匹林合成任务书解读 1.1.阿司匹林概述阿司匹林概述 阿斯匹林（或阿司匹林）是医疗上一种常见的非处方药，它的学名叫乙酰水杨酸1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球至今，阿斯匹林仍是人类常用的一种使用广泛、疗效肯定的具有解热和镇痛等作用的药物，是当今具有解热镇痛作用的三种最常用的药物（即阿斯匹林、扑热息痛、布洛芬）之一 复方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三种药物组成因为这三种药的拉丁文字头分别为A、P、C，所以又叫APC阿斯匹林在人体内有抗凝血、消炎、解热等作用，此外在农业上也具有多种用途 表表12-1 12-1 产品开品开发项目任目任务书注：一式三注：一式三联。
一一联技技术总监留存，一留存，一联交技交技术部部经理，一理，一联交交项目目负责人编号：XXXXXX项目名称内容技术要求执行标准专业指标理化指标开发阿斯匹林（乙酰水杨酸）药品 开发阿斯匹林（乙酰水杨酸）实验室规模的合成方案，包括合成路线、原料的选择、工艺路线的设计及选择、产品的精制、检测、三废处理等通用名：阿司匹林片化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸英文名称：2-（Acetyloxy）benzoic acid 学名：乙酰水杨酸CAS号：50-78-2分子式：C9H8O4 分子量：180.16优级品纯度：≥99％外观：白色结晶或结晶性粉末熔点：135～140℃溶解性：能溶于乙醇、乙醚和氯仿，微溶于水，在氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中能溶解，但同时分解稳定性：在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸标准编号WS1-XG-031-2001市场服务对象XXX化工厂公司进度要求1～2周项目负责人（学生小组组长）开发人员（学生小组成员1）（学生小组成员2）（学生小组成员3）下达任务人（教师）（技术部经理） 日期：（课程开发组）（技术总监） 日期：2、阿司匹林合成任务书解读、阿司匹林合成任务书解读 5.2 合成阿司匹林的工作任务分析合成阿司匹林的工作任务分析 •1. 阿斯匹林的分子结构分析阿斯匹林的分子结构分析 •2.阿斯匹林合成路线设计阿斯匹林合成路线设计•3.文献中常见的阿斯匹林的合成方法文献中常见的阿斯匹林的合成方法 •4.阿司匹林合成过程单元反应及其控制分析阿司匹林合成过程单元反应及其控制分析 1.阿斯匹林的分子结构分析阿斯匹林的分子结构分析 结构式如下： 分子基本结构为邻位取代的苯甲酸结构，在羧基的邻位是乙酰化的羟基（即乙酰氧基）。
可对水杨酸（邻羟基苯甲酸）中的酚羟基进行O-酰化得到 2.阿斯匹林合成路线设计阿斯匹林合成路线设计 逆向合成设计如下： FGI水杨酸的逆向合成设计则有如下多种路线 (Z为羟基的一种保护基) (最简单的逆向切断) 阿斯匹林的合成路线阿斯匹林的合成路线羧化羧化酰化酰化 3.文献中常见的阿斯匹林的合成方法文献中常见的阿斯匹林的合成方法•目前乙酰水杨酸的生产的合成路线主要以苯酚为目前乙酰水杨酸的生产的合成路线主要以苯酚为原料，经二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经原料，经二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用酰化法，将水杨升华后得到升华水杨酸，再采用酰化法，将水杨酸和酰化剂进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，酸和酰化剂进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿斯匹林即阿斯匹林 5.3阿司匹林合成过程单元反应及其控制分析阿司匹林合成过程单元反应及其控制分析 •1. 1. 苯酚羧化反应过程及其控制苯酚羧化反应过程及其控制苯酚羧化反应过程及其控制苯酚羧化反应过程及其控制•2.2.水杨酸的乙酰化反应及其控制水杨酸的乙酰化反应及其控制水杨酸的乙酰化反应及其控制水杨酸的乙酰化反应及其控制 1 .苯酚羧化反应过程及其控制苯酚羧化反应过程及其控制 •(1)CO2与苯酚的羧化反应及其历程•(2)羧化反应的影响因素 •(3)羧化反应监控 (1)CO2与苯酚的羧化反应及其历程与苯酚的羧化反应又称Kolbe-Schmitt 反应。
反应式如下： 苯酚首先与碱反应形成苯酚钠，然后再与苯酚首先与碱反应形成苯酚钠，然后再与CO2在一定压力、在一定压力、温度条件下发生亲核加成，形成水杨酸的钠盐，最后酸化成温度条件下发生亲核加成，形成水杨酸的钠盐，最后酸化成水杨酸 其反应历程如下其反应历程如下: 酚羟基首先与碱作用形成酚氧负离子，酚氧负离子发生烯醇式向酮酚羟基首先与碱作用形成酚氧负离子，酚氧负离子发生烯醇式向酮式转变，而使酚羟基的邻位形成碳负离子，此碳负离子与式转变，而使酚羟基的邻位形成碳负离子，此碳负离子与CO2发生亲发生亲核加成反应，并发生负电荷转移，形成羧基负离子，原负碳离子再由酮核加成反应，并发生负电荷转移，形成羧基负离子，原负碳离子再由酮式向烯醇式转变，并发生质子迁移，重新形成酚羟基，羧基负离子从溶式向烯醇式转变，并发生质子迁移，重新形成酚羟基，羧基负离子从溶剂中获得质子变成羧基整个转变过程中，碱金属离子起到空间定位的剂中获得质子变成羧基整个转变过程中，碱金属离子起到空间定位的作用，对固定作用，对固定CO2的空间位置非常关键的空间位置非常关键 (2)羧化反应的影响因素 •苯酚的反应性质 •压力和温度的影响•碱金属的影响 •水的影响 •溶剂的影响 •副反应 苯酚的反应性质•苯酚（苯酚（C6H6OC6H6O，，PhOHPhOH），又名石炭酸、羟基苯，是最简），又名石炭酸、羟基苯，是最简单的酚类有机物，一种弱酸。
熔点（单的酚类有机物，一种弱酸熔点（℃℃）：）：4242～～4343，沸点，沸点（（℃℃）：）：182182，常温下为一种无色晶体，有毒，有腐蚀性，，常温下为一种无色晶体，有毒，有腐蚀性，常温下微溶于水，易溶于有机溶液；当温度高于常温下微溶于水，易溶于有机溶液；当温度高于65℃65℃时，时，能跟水以任意比例互溶，其溶液沾到皮肤上用酒精洗涤能跟水以任意比例互溶，其溶液沾到皮肤上用酒精洗涤暴露在空气中呈粉红色暴露在空气中呈粉红色•苯酚的酚羟基可以增强邻位（及对位）碳原子的亲核能力苯酚的酚羟基可以增强邻位（及对位）碳原子的亲核能力苯环上没有其他取代基，因此空间位阻较小，有利于亲核苯环上没有其他取代基，因此空间位阻较小，有利于亲核反应的进行，但如果反应条件控制不好，也能发生对位的反应的进行，但如果反应条件控制不好，也能发生对位的羧化，或者二元羧化羧化，或者二元羧化•如果酚环上连有邻对位定位基，则可使酚的羧化得到高的如果酚环上连有邻对位定位基，则可使酚的羧化得到高的产率；而当酚环上连有间位定位基时，在某些情况下则不产率；而当酚环上连有间位定位基时，在某些情况下则不能发生羧化反应，如硝基酚的异构体均未能得到羧化产物。
能发生羧化反应，如硝基酚的异构体均未能得到羧化产物 压力和温度的影响•苯酚羧化时，控制反应温度苯酚羧化时，控制反应温度140℃140℃，则压力在，则压力在3.033.03～～4.04 4.04 ×10×105 5PaPa以上变化时，对产率的影响不大但在某些情况下，以上变化时，对产率的影响不大但在某些情况下，增加二氧化碳的压力可加快反应速度，因而能在给定时间增加二氧化碳的压力可加快反应速度，因而能在给定时间内增加产率在高温下增加压力，还会导致二元羧化产物内增加产率在高温下增加压力，还会导致二元羧化产物的增加•与压力相比，温度对羧化反应的影响要大得多，它不但影与压力相比，温度对羧化反应的影响要大得多，它不但影响反应速率，还要影响羧化反应的位置温度升高会导致响反应速率，还要影响羧化反应的位置温度升高会导致对位异构体的增加和二元羧化产物的增加研究表明，羧对位异构体的增加和二元羧化产物的增加研究表明，羧化反应的温度对产物的生成有较大的影响，当反应温度低化反应的温度对产物的生成有较大的影响，当反应温度低于于130℃130℃时，主要生成对位羧酸，当温度高于时，主要生成对位羧酸，当温度高于220℃220℃时主时主要生成二羧基化合物，当温度在要生成二羧基化合物，当温度在130~220℃130~220℃主要产物则为主要产物则为邻位羧酸。
邻位羧酸 碱金属的影响 •为保护酚羟基，羧化反应时需先进行苯酚与苛性为保护酚羟基，羧化反应时需先进行苯酚与苛性碱的成盐反应而形成酚盐碱金属对羧化反应的碱的成盐反应而形成酚盐碱金属对羧化反应的位置有很大影响，例如，在可比较的条件下，酚位置有很大影响，例如，在可比较的条件下，酚钠羧化得到水杨酸，而酚钾则得到对位羧化产物钠羧化得到水杨酸，而酚钾则得到对位羧化产物（（SASA）和二元羧化产物（）和二元羧化产物（POBPOB）的混合物的混合物 水的影响 •一般来说，水对酚的羧化有抑制作用，故在羧化反应中如一般来说，水对酚的羧化有抑制作用，故在羧化反应中如使用潮湿的酚盐或含水的二氧化碳，均会导致产率下降使用潮湿的酚盐或含水的二氧化碳，均会导致产率下降其原因可能是由于水与酚钠生成螯环的倾向比二氧化碳大，其原因可能是由于水与酚钠生成螯环的倾向比二氧化碳大，因而阻止了二氧化碳与酚钠形成螯环中间体；而且当水存因而阻止了二氧化碳与酚钠形成螯环中间体；而且当水存在时也会发生酚钠的水解，这时通入二氧化碳，即生成了在时也会发生酚钠的水解，这时通入二氧化碳，即生成了游离酚和碳酸氢钠游离酚和碳酸氢钠 溶剂的影响 •如果在反应体系中加入溶剂，则可以利用搅拌使如果在反应体系中加入溶剂，则可以利用搅拌使得固体反应物悬浮而促进反应的进行。
由于羧化得固体反应物悬浮而促进反应的进行由于羧化反应温度较高，故溶剂的沸点首先要能满足反应反应温度较高，故溶剂的沸点首先要能满足反应的要求，其次要求溶剂对反应无不利的影响资的要求，其次要求溶剂对反应无不利的影响资料表明，反应体系可采用烷基苯、沸程为料表明，反应体系可采用烷基苯、沸程为200℃200℃～～360℃360℃的煤油或氢化三联苯为溶剂从原料来的煤油或氢化三联苯为溶剂从原料来源的方便性考虑，建议选择煤油作为反应的溶剂源的方便性考虑，建议选择煤油作为反应的溶剂 副反应 • 主要是生成二元羧化产物(邻位和对位羧化） （3）反应的监控•根据羧化反应的影响因素，如何设计反应的参数条件？•如何设计反应的监控方案？•完成合成任务单1.1 2.水杨酸的乙酰化反应及其控制水杨酸的乙酰化反应及其控制•1．酰化反应和酰化反应试剂•2．酰化反应的机理•3．水杨酸的乙酰化反应的影响因素 •4．乙酰化反应的监控 （1）酰化反应和酰化反应试剂•酰化反应酰化反应: :在有机化合物分子中的氧、氮、碳、硫等原子在有机化合物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应酰化反应可用下列通式上引入酰基的反应称为酰化反应。
酰化反应可用下列通式表示：表示： 式中的式中的RCOZ为酰化剂，为酰化剂，Z代表代表X、、OCOR、、OH、、OR′、、NHR′等GH为被酰化为被酰化物 •最常用的酰化剂 常用的酰化剂 •①①羧酸羧酸 例如甲酸、乙酸、草酸等例如甲酸、乙酸、草酸等• ②②酸酐酸酐 例如乙酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、例如乙酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、1,8-1,8-萘萘-2-2甲酸酐以及二氧化碳甲酸酐以及二氧化碳( (碳酸酐碳酸酐) )和一氧化碳和一氧化碳( (甲酸酐甲酸酐) )等• ③③酰氯酰氯 例如光气例如光气( (碳酸二酰氯碳酸二酰氯) )、乙酰氯、苯甲酰氯、苯、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等某些酰氯不磺酰氯、三聚氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等某些酰氯不易制成工业品，这时可用羧酸和三氯化磷成亚硫酰氯在无易制成工业品，这时可用羧酸和三氯化磷成亚硫酰氯在无水介质中作酰化剂水介质中作酰化剂•④④羧酸酯羧酸酯 例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等•⑤⑤酰胺酰胺 例如尿素例如尿素N,N′-N,N′-二甲基甲酰胺等二甲基甲酰胺等。
• ⑥⑥其它其它 例如双乙烯酮、二硫化碳等例如双乙烯酮、二硫化碳等 不同酰化剂酰化能力比较•酰化剂的反应活性取决于酰基碳上部分正电荷的酰化剂的反应活性取决于酰基碳上部分正电荷的大小，正电荷越大，反应活性越强大小，正电荷越大，反应活性越强R R相同的羧酸相同的羧酸衍生物，离去基团衍生物，离去基团Z Z的吸电能力越强，酰基碳上部的吸电能力越强，酰基碳上部分正电荷越大所以反应活性：分正电荷越大所以反应活性：• 酰氯＞酸酐＞酸酰氯＞酸酐＞酸•芳香族羧酸由于芳环的共轭效应，使酰基碳上部芳香族羧酸由于芳环的共轭效应，使酰基碳上部分正电荷被减弱当离去基团分正电荷被减弱当离去基团Z Z相同，脂肪羧酸的相同，脂肪羧酸的反应活性大于芳香羧酸，高碳羧酸的反应活性低反应活性大于芳香羧酸，高碳羧酸的反应活性低于低碳羧酸于低碳羧酸 酰化反应的机理酰化反应是酰基上的亲核取代反应，机理如下：酰化反应是酰基上的亲核取代反应，机理如下：反应是分步完成的：先亲核加成，后消除，最终生成取代产物水杨酸的酰化反应是分步完成的：先亲核加成，后消除，最终生成取代产物。
水杨酸的酰化反应机理与上述机理相同反应机理与上述机理相同 （3）水杨酸的乙酰化反应的影响因素•水杨酸的反应性质水杨酸的反应性质 •乙酸酐的反应性质乙酸酐的反应性质•催化剂及用量催化剂及用量•反应温度反应温度 •反应物料的配料比反应物料的配料比 •水分的影响水分的影响 •传质的影响传质的影响 •副反应副反应 水杨酸的反应性质•水杨酸为白色结晶性粉末，无臭，味先微苦后转水杨酸为白色结晶性粉末，无臭，味先微苦后转辛熔点157-159℃,157-159℃,在光照下逐渐变色相对密在光照下逐渐变色相对密度度1.441.44沸点约211℃/2.67kPa211℃/2.67kPa76℃76℃升华常压升华常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳•水杨酸参与乙酰化时提供的是酚羟基由于苯环水杨酸参与乙酰化时提供的是酚羟基由于苯环的影响，酚羟基氧原子上电子云密度较一般的醇的影响，酚羟基氧原子上电子云密度较一般的醇羟基氧为低，因此酚羟基氧亲核能力相对较弱羟基氧为低，因此酚羟基氧亲核能力相对较弱另外，苯环上由于羧基是吸电子基团，进一步降另外，苯环上由于羧基是吸电子基团，进一步降低了酚羟基的反应活性。
低了酚羟基的反应活性 乙酸酐的反应性质 •乙酸酐无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气熔点：-73.1℃，沸点：138.6℃相对密度(水=1)1.08；相对密度(空气=1)3.52溶于苯、乙醇、乙醚；稍溶于水性质较稳定•乙酸酐是较强的乙酰化试剂，反应活性大，且反应无水生成，因此反应不可逆 催化剂及用量 •采用酸酐酰化时，为了加快反应速率，可用酸性或碱性催化剂进行催化酸性催化剂如硫酸、高氯酸、氯化锌、三氯化铁、对甲苯磺酸等；碱性催化剂如吡啶、无水乙酸钠及二甲基苯胺等酸性催化剂的作用比碱性催化剂的强目前工业上使用最多的是浓硫酸用量为反应物的1％～3％（质量比）参见情境2 反应温度 •乙酰化反应的温度一般控制在20～90℃温度升高，可使主反应加快，而副反应的速度也加快但温度过高时，副反应的种类和数量将急剧上升 反应物料的配料比 •从反应计量系数上看，水杨酸与乙酸酐的摩尔比应为1∶1，但为了使水杨酸充分转化，应使乙酸酐过量10%以上 传质的影响 • 由于水杨酸溶解于乙酸酐中，故反应是均相体系，传质对反应影响不太大反应物量少时，只需摇匀即可反应物量多时，适当搅拌对反应有利 水分的影响 •反应条件下，水分会使乙酐水解成乙酸，故酰化反应合成阿斯匹林的过程要求无水操作，即使有少量的水分也会对反应结果产生很大的影响。
副反应•在酰化过程中常有副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等 （4）乙酰化反应的监控•根据乙酰化反应的影响因素，如何设计反应的参数条件？•如何设计反应的监控方案？•完成合成任务单2.3 5.4阿司匹林合成中产物分离、精制、阿司匹林合成中产物分离、精制、检测方法检测方法 •羧化反应终点时反应物的后处理羧化反应终点时反应物的后处理 •酰化反应结束时反应物的后处理酰化反应结束时反应物的后处理 •阿司匹林的纯化精制阿司匹林的纯化精制 •阿斯匹林合成产物的检测与鉴定阿斯匹林合成产物的检测与鉴定 1.羧化反应终点时反应物的后处理羧化反应终点时反应物的后处理 •羧化反应终点时体系的组成及其状态•羧化反应终点时体系分离策略 •反应物分离流程 •水杨酸的纯化精制 羧化反应终点时体系的组成及其状态• 羧化反应结束后，体系为非均相悬浮混合体系，溶剂中固体悬浮物主要是产物水杨酸单钠盐、二钠盐及少量未反应的酚钠等另外，溶剂中还溶解一定量未反应的酚 羧化反应终点时体系分离策略•悬浮物可以直接过滤出来由于水杨酸单钠盐能悬浮物可以直接过滤出来由于水杨酸单钠盐能溶于水，反应结束后加水溶解，单钠盐等进入水溶于水，反应结束后加水溶解，单钠盐等进入水相并形成溶液。
体系分液后分出下层水层，酸化，相并形成溶液体系分液后分出下层水层，酸化，将单钠盐转化为水杨酸水杨酸微溶于水，故从将单钠盐转化为水杨酸水杨酸微溶于水，故从溶液中析出冷却结晶，过滤即得到产物水杨酸溶液中析出冷却结晶，过滤即得到产物水杨酸粗品•酚类物质处理过程中易产生有色物质，需要进行酚类物质处理过程中易产生有色物质，需要进行脱色处理应考虑在结晶前进行脱色，这样结晶脱色处理应考虑在结晶前进行脱色，这样结晶时就可避免有色物质随结晶析出为尽可能脱除时就可避免有色物质随结晶析出为尽可能脱除有色物质，应控制在微酸性介质中脱色有色物质，应控制在微酸性介质中脱色 反应物分离流程 水杨酸的纯化精制 •可以利用水杨酸在76℃即升华的性质进行精制•装置 2.酰化反应结束时反应物的后处理酰化反应结束时反应物的后处理•酰化反应终点时体系的组成及其状态•酰化反应终点时体系分离策略 •反应物分离流程 酰化反应终点时体系的组成及其状态•体系主要由乙酰水杨酸、乙酸、过量的乙酸酐、少量浓硫酸及副产物组成，体系为均相体系 酰化反应终点时体系分离策略• 由于反应物中乙酰水杨酸不溶于水，而其物质均由于反应物中乙酰水杨酸不溶于水，而其物质均能溶于水，故可以加水的办法使得乙酰水杨酸沉能溶于水，故可以加水的办法使得乙酰水杨酸沉淀析出。
考虑到加水时会造成剩余的乙酸酐水解淀析出考虑到加水时会造成剩余的乙酸酐水解放热以及浓硫酸稀释时产生大量的热量，故加水放热以及浓硫酸稀释时产生大量的热量，故加水前应将反应物用冰水充分冷却，否则在酸性介质前应将反应物用冰水充分冷却，否则在酸性介质中易造成产物的水解最好加入冰水中易造成产物的水解最好加入冰水• 产物结晶沉淀后，可用过滤的方法分离出来产物结晶沉淀后，可用过滤的方法分离出来 反应物分离流程 3.阿司匹林的纯化精制阿司匹林的纯化精制•重结晶纯化重结晶纯化 可用甲苯结晶可用甲苯结晶2 2次，再用环己烷洗涤，于次，再用环己烷洗涤，于60℃60℃真空干燥真空干燥数小时亦可用异丙醇，乙醚数小时亦可用异丙醇，乙醚/ /石油醚（石油醚（b b6060～～90℃90℃）重结）重结晶重结晶的操作参见附录重结晶的操作参见附录•化学法纯化化学法纯化 粗品乙酰水杨酸可用碱处理，将产物变为钠盐溶解，然粗品乙酰水杨酸可用碱处理，将产物变为钠盐溶解，然后再加酸还原析出即可达到精制的目的后再加酸还原析出即可达到精制的目的 因乙酰基能被强碱水解，故应选用弱碱，如因乙酰基能被强碱水解，故应选用弱碱，如NaHCO3NaHCO3。
酸化时可用浓盐酸酸化，这样可以避免过多的水带入酸化时可用浓盐酸酸化，这样可以避免过多的水带入 4.阿斯匹林合成产物的检测与鉴定阿斯匹林合成产物的检测与鉴定•阿斯匹林产品含量测定，可以参考中国药典2005年版二部第283页的检测方法，另可参考SN/T 1922-2007的检测方法•阿司匹林的鉴定 •熔点鉴定 ：135～140℃ •分子结构鉴定 ：主要有红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱及质谱方法等 阿斯匹林红外光吸收图谱 5.5 阿斯匹林合成过程的三废处理阿斯匹林合成过程的三废处理•1 1．废气及处理．废气及处理 主要来源于有机溶剂的挥发（如作为介质的溶剂煤油，熔主要来源于有机溶剂的挥发（如作为介质的溶剂煤油，熔融的酚等）、反应中剩余的融的酚等）、反应中剩余的CO2CO2和挥发性酸（浓盐酸）产和挥发性酸（浓盐酸）产生的气体由于废气量少可直接排放反应在通风橱中进生的气体由于废气量少可直接排放反应在通风橱中进行即可•2 2．废液及处理．废液及处理 主要是酸化废水，由于含酚，这部分废水可以收集后集主要是酸化废水，由于含酚，这部分废水可以收集后集中处理，处理方法可参照专门资料。
中处理，处理方法可参照专门资料 合成中溶剂煤油可回收处理纯化过程中重结晶母液也合成中溶剂煤油可回收处理纯化过程中重结晶母液也应回收处里应回收处里•3 3．废渣及处理．废渣及处理 主要是脱色过程中产生的活性炭可焚烧处理主要是脱色过程中产生的活性炭可焚烧处理 5.6知识拓展知识拓展 •酰化反应概述酰化反应概述• O-酰化反应酰化反应 •N-酰化反应酰化反应 •C-酰化反应酰化反应 酰化反应概述酰化反应概述•有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢原子被酰基所取代的反应称为酰硫原子相连的氢原子被酰基所取代的反应称为酰化反应•碳原子上的氢被酰基取代的反应叫做碳原子上的氢被酰基取代的反应叫做C-C-酰化，生酰化，生成的产物是醛、酮或羧酸；成的产物是醛、酮或羧酸；•氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应叫做氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应叫做N-N-酰化，酰化，生成的产物是酰胺；生成的产物是酰胺；•羟基氧原子上的氢被酰基取代的反应叫做羟基氧原子上的氢被酰基取代的反应叫做O-O-酰化，酰化，生成的产物是酯，因此也叫酯化。
生成的产物是酯，因此也叫酯化 •有机化合物分子中酰基的引入有直接酰化和间接有机化合物分子中酰基的引入有直接酰化和间接酰化两种方式酰化两种方式•直接酰化是指将酰基直接引入到有机化合物分子直接酰化是指将酰基直接引入到有机化合物分子中，由反应机理的不同可分为直接亲电酰化、直中，由反应机理的不同可分为直接亲电酰化、直接亲核酰化和直接自由基酰化接亲核酰化和直接自由基酰化•酰化所用的试剂称为酰化剂，常用的酰化剂有羧酰化所用的试剂称为酰化剂，常用的酰化剂有羧酸、酸酐、酰卤、羧酸酯和酰胺等酸、酸酐、酰卤、羧酸酯和酰胺等 •酰化反应可用下列通式表示：式中的RCOZ为酰化剂，Z代表X、OCOR、OH、OR′、NHR’等GH为被酰化物，G代表ArNH、R′NH、R′O、ArO、Ar等 O-酰化反应酰化反应 •氧原子上的酰化反应是指醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基所取代而生成酯的反应，因此又叫酯化反应•在氧原子上引入酰基的反应多属于直接亲电酰化反应其反应难易程度取决于醇或酚的亲核能力、位阻及酰化剂的活性 1．醇的O-酰化•醇的醇的O-O-酰化可得酯，其反应难易取决于醇的亲核酰化可得酯，其反应难易取决于醇的亲核能力及酰化剂的活性。
能力及酰化剂的活性•一般情况下伯醇易于反应，仲醇次之，而叔醇则一般情况下伯醇易于反应，仲醇次之，而叔醇则由于立体位阻较大且在酸性介质中又易于脱去羟由于立体位阻较大且在酸性介质中又易于脱去羟基而形成叔碳正离子，使酯化难于完成基而形成叔碳正离子，使酯化难于完成•伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇，但由于易伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇，但由于易于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现出与于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现出与叔醇相类似的性质叔醇相类似的性质•对于醇的酰化常采用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、对于醇的酰化常采用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等 2．酚的O-氧酰化 •酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂（如酰氯、酸酐以及一些特殊的试剂）来完成这一反应 （1）酰氯为酰化剂•酰氯在碱性催化剂酰氯在碱性催化剂( (氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶等氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、吡啶等) )存在下可使酚羟基酰化存在下可使酚羟基酰化 •采用酰氯与吡啶的方法来制备位阻大的酯时其效果不甚理采用酰氯与吡啶的方法来制备位阻大的酯时其效果不甚理想，若加入氰化银可使反应得到较好的结果。
想，若加入氰化银可使反应得到较好的结果 •也可采用间接的方法即羧酸加氧氯化磷、氯化亚砜等氯也可采用间接的方法即羧酸加氧氯化磷、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化化剂一起反应进行酰化 （2）酸酐为酰化剂• •应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相似，加入硫酸或有机碱等催应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相似，加入硫酸或有机碱等催化剂以加快反应速度，如反应激烈可用石油醚、苯、甲苯等惰性溶剂化剂以加快反应速度，如反应激烈可用石油醚、苯、甲苯等惰性溶剂稀释 • •在一些用羧酸酰化酚羟基的反应中，有的采取加入三氟乙酐、三氟甲在一些用羧酸酰化酚羟基的反应中，有的采取加入三氟乙酐、三氟甲基磺酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、草酰氯的方法，实际上是在反应系统基磺酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、草酰氯的方法，实际上是在反应系统中首先形成混合酸酐中首先形成混合酸酐————活性中间体，再与酚作用此法在一些有位活性中间体，再与酚作用此法在一些有位阻的羧酸和酚的反应中得到了较好的结果阻的羧酸和酚的反应中得到了较好的结果 （3）其他酰化剂•酚羟基的酰化还可直接采用羧酸在多聚磷酸酚羟基的酰化还可直接采用羧酸在多聚磷酸（（PPAPPA）以及）以及DCCDCC催化剂存在下进行，亦有采用催化剂存在下进行，亦有采用H3BO3-H2SO4H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水的方法可使收混合酸催化共沸脱水的方法可使收率接近理论量。
率接近理论量•此外，醇、酚羟基同时存在于分子中，如欲选择此外，醇、酚羟基同时存在于分子中，如欲选择性酰化酚羟基，可用性酰化酚羟基，可用3-3-乙酰基乙酰基-1-1，，5 5，，5-5-三甲基乙三甲基乙内酰脲内酰脲[Ac—TMH][Ac—TMH]作为特殊酰化试剂作为特殊酰化试剂•选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应，收选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应，收率高，可在室温下进行率高，可在室温下进行 N-酰化反应酰化反应 •氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应叫做氮酰化（氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应叫做氮酰化（N-N-酰化）酰化），生成的产物是酰胺生成的产物是酰胺•反应以哪种机理进行取决于所用酰化剂，只有当离去基反应以哪种机理进行取决于所用酰化剂，只有当离去基X—X—相当稳定时相当稳定时( (如如BF4—)BF4—)，才以，才以SNlSNl机理进行，而在大多数机理进行，而在大多数情况下是按情况下是按SN2SN2历程进行的历程进行的 . .•N-N-酰化分为永久性酰化和临时性酰化两种永久性酰化是酰化分为永久性酰化和临时性酰化两种永久性酰化是将酰基保留在最终产物中以赋予产物某些特定性能；临时将酰基保留在最终产物中以赋予产物某些特定性能；临时性酰化也称保护性酰化，其目的是为保护氨基而临时在氨性酰化也称保护性酰化，其目的是为保护氨基而临时在氨基上引入一个酰基，而在预定反应完成后再水解除去临时基上引入一个酰基，而在预定反应完成后再水解除去临时引入的酰基。
二者在原理和方法上无甚区别，只是临时性引入的酰基二者在原理和方法上无甚区别，只是临时性酰化要求操作方便、物料价廉而且酰基易于水解除去酰化要求操作方便、物料价廉而且酰基易于水解除去 N-酰化反应酰化反应•N-酰化的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰卤、酰胺及其它羧酸衍生物•常用酰化剂（RCOX）的反应活性顺序如下： N-酰化反应历程 • 式中式中Z Z可以是可以是OHOH、、OCOR/OCOR/、、ClCl或或OC2H5OC2H5等氨基氮原子上等氨基氮原子上的电子云密度越大，空间位阻越小，反应活性越强胺类的电子云密度越大，空间位阻越小，反应活性越强胺类化合物的酰化活性，其一般规律为：伯胺＞仲胺＞脂肪族化合物的酰化活性，其一般规律为：伯胺＞仲胺＞脂肪族胺＞芳香族胺；无空间阻碍的胺＞有空间阻碍的胺芳环胺＞芳香族胺；无空间阻碍的胺＞有空间阻碍的胺芳环上有给电子基团时，反应活性增加；反之，有吸电子基团上有给电子基团时，反应活性增加；反之，有吸电子基团时，反应活性下降时，反应活性下降 •羧酸、酸酐和酰氯都是常用的酰化剂，当它们具有相同的羧酸、酸酐和酰氯都是常用的酰化剂，当它们具有相同的烷基烷基R R时，酰化反应活性的大小次序为：时，酰化反应活性的大小次序为： 其中其中δ1+＜＜δ2+＜＜δ3+ •对于同一类型的酰氯，当对于同一类型的酰氯，当R R为芳环时，由于它的共轭效应，为芳环时，由于它的共轭效应，使羰基碳原子上的部分正电荷降低，因此芳香族酰氯的反使羰基碳原子上的部分正电荷降低，因此芳香族酰氯的反应活性低于脂肪族酰氯应活性低于脂肪族酰氯( (如乙酰氯如乙酰氯) )。
•对于酯类，凡是由弱酸构成的酯对于酯类，凡是由弱酸构成的酯( (如乙酰乙酸乙酯如乙酰乙酸乙酯) )可用作可用作酰化剂，而由强酸形成的酯，因酸根的吸电子能力强，使酰化剂，而由强酸形成的酯，因酸根的吸电子能力强，使酯中烷基的正电荷增大，因而常用作烷化剂，而不是酰化酯中烷基的正电荷增大，因而常用作烷化剂，而不是酰化剂，如硫酸二甲酯等剂，如硫酸二甲酯等 N-酰化方法•用羧酸、酸酐、酰氯用羧酸、酸酐、酰氯N-N-酰化•酸酐的酰化活性较羧酸强，最常用的酸酐是乙酐，酸酐的酰化活性较羧酸强，最常用的酸酐是乙酐，在在2020～～90℃90℃反应即可顺利进行，乙酐的用量一般过反应即可顺利进行，乙酐的用量一般过量量5 5％～％～1010％ •酰氯属于强酰化剂，容易与脂肪胺或芳香族胺发生酰氯属于强酰化剂，容易与脂肪胺或芳香族胺发生N-N-酰化，反应是不可逆的反应过程中常伴有热量酰化，反应是不可逆的反应过程中常伴有热量产生，有时甚为剧烈因此，酰化反应多在室温进产生，有时甚为剧烈因此，酰化反应多在室温进行，有时要在行，有时要在0℃0℃或更低的温度下反应酰化反应或更低的温度下反应酰化反应中放出的氯化氢能与游离胺化合成盐，从而降低酰中放出的氯化氢能与游离胺化合成盐，从而降低酰化反应速度。
因此，反应时需要加入碱性物质，如化反应速度因此，反应时需要加入碱性物质，如NaOHNaOH、、Na2CO3Na2CO3、、NaHCO3NaHCO3、、CH3COONaCH3COONa、、N(C2H5)3N(C2H5)3等，等，以中和生成的氯化氢，使氨基保持游离状态，从而以中和生成的氯化氢，使氨基保持游离状态，从而提高酰化反应的收率提高酰化反应的收率 •酰化产物多为固态，用酰氯的酰化产物多为固态，用酰氯的N-N-酰化须在溶剂中酰化须在溶剂中进行常用的溶剂有水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、进行常用的溶剂有水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、甲苯、吡啶等，其中吡啶既可以做溶剂又可苯、甲苯、吡啶等，其中吡啶既可以做溶剂又可为缚酸剂，而且还能与酰氯形成配合物，增强其为缚酸剂，而且还能与酰氯形成配合物，增强其酰化能力酰化能力•常用的酰氯有脂肪酸酰氯、芳香酸酰氯、光气以常用的酰氯有脂肪酸酰氯、芳香酸酰氯、光气以及三聚氯氰等及三聚氯氰等• N-N-酰化终点的控制：在芳胺的酰化产物中，未反酰化终点的控制：在芳胺的酰化产物中，未反应的芳胺能发生重氮化，而酰化产物则不能利应的芳胺能发生重氮化，而酰化产物则不能利用这一特性可在滤纸上作掺圈试验，定性检查酰用这一特性可在滤纸上作掺圈试验，定性检查酰化终点。
利用重氮化方法还可以进行定量测定，化终点利用重氮化方法还可以进行定量测定，用标准亚硝酸钠溶液滴定未反应的芳胺，控制其用标准亚硝酸钠溶液滴定未反应的芳胺，控制其含量在含量在0.50.5％以下N-酰化方法酰化方法 C-酰化反应酰化反应 •在芳香核上引入酰基制取芳醛、芳酮的C-酰化反应主要包括用羧酸衍生物在Lewis酸催化下直接对芳烃亲电酰化的Friedel-Crafts反应，以及通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再分解转化为酰基的间接酰化反应，后者包括Hoesch反应，以及引入甲酰基的Vilsmeier-Haauc反应、Gattermann反应、Reimer-Tiemann反应等 1 1．．FriedelFriedel-Crafts-Crafts酰化反应酰化反应•酰氯、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在Lewis酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应，称作Friedel-Crafts酰化反应这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排 2．Hoesch反应•腈类化合物与氯化氢在腈类化合物与氯化氢在LewisLewis酸催化剂酸催化剂ZnCl2ZnCl2的存的存在下与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成在下与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则得具有羟基或烷氧基相应的酮亚胺，再经水解则得具有羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称之为的芳香酮，此反应称之为HoeschHoesch反应。
这是一个反应这是一个以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法 3 3．．GattermannGattermann-Koch -Koch 反应反应•此反应与Hoesch反应相类似，系将具有羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应芳香醛的反应 4．Vilsmeier-Haack反应 •以以N-N-取代的甲酰胺为甲酰化试剂在三氯氧磷作用取代的甲酰胺为甲酰化试剂在三氯氧磷作用下，在芳核下，在芳核( (或杂环或杂环) )上引入甲酰基的反应称为上引入甲酰基的反应称为Vilsmeier-HaackVilsmeier-Haack反应，是芳烃甲酰化应用较为普反应，是芳烃甲酰化应用较为普遍的方法之一遍的方法之一 5．Reimer-Tiemann反应•将酚及某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液和过量的将酚及某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液和过量的氯仿一起加热形成芳醛的反应，称氯仿一起加热形成芳醛的反应，称Reimer-Reimer-TiemannTiemann反应。