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1、Chapter 16抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs帕金森病（原发性）（帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome) Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta .Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817
2、年在年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出一书中第一次提出“震颤麻痹震颤麻痹” 。 Parkinson去世去世40年后，神经病学家年后，神经病学家Charcot JM对震对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断的诊断.为纪念为纪念James Parkinson遂以其名字命名为遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） Pakinson disease, Pakinson disease, 也称震颤麻痹也称震颤麻痹也称震颤麻痹也称震颤麻痹 病变部位：病变部位：病变部位：病变部位：
3、黑质黑质黑质黑质 纹状体纹状体纹状体纹状体 ( ( ( (substantia nigra) (striatumsubstantia nigra) (striatum) ) ) )病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍二种神经二种神经二种神经二种神经DADADADA能神经能神经能神经能神经ChChChCh能神经能神经能神经能神经黑质病变黑质病变黑质病变黑质病变DADADADA能功能能功能能功能能功能ChChChCh能功能能功能能功能能功能DADA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：神经元
4、胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质黑质- -纹状体束纹状体束，全脑的，全脑的DADA约约80%80%集中于该处集中于该处 Pathogenesis 锥体外系的黑质纹状体锥体外系的黑质纹状体DA能神经元缺失，能神经元缺失， 纹状体内纹状体内DA依据：依据：阻断阻断DA-R的抗精神病药、耗竭的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存抑制纹状体摄取储存DA的利血平的利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体选择性破坏黑质纹状体 DA能神经元能神经元 大鼠旋转模型大鼠旋转模型 帕金森病患者中脑纹状体帕金森病患者中脑纹状体DA 病理学改变：大体病理学改变：大体/组织学组织学帕金森病帕金森病/帕金森帕金森氏征
5、氏征黑质黑质- -纹状纹状体体MPTPMPTP（1-1-甲基甲基甲基甲基-4-4苯基苯基苯基苯基-1-1，2 2，3 3，6 6四氢吡啶）四氢吡啶）四氢吡啶）四氢吡啶）MPP+（1-甲基甲基-4苯基吡啶）苯基吡啶）选择性选择性破坏破坏DADA神神经元经元帕金森病帕金森病/ /帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病帕金森病/ /帕金森综合征动物模型帕金森综合征动物模型Left right纹状体纹状体黑质黑质6-羟多巴胺单侧损毁羟多巴胺单侧损毁黑质黑质DA能神经元能神经元应用阿朴吗啡（应用阿朴吗啡（apomorphine, DA-R兴奋剂）兴
6、奋剂）向健侧旋转向健侧旋转应用苯丙胺（应用苯丙胺（amphetamine,促进促进DA释放）释放） 向病侧旋转向病侧旋转 Sketch map of PDOn physiology stateOn physiology stateAch（+）DA（-）On PD On PD statestateDA（-）Ach（+）Medical Therapies of PDDA + 药物药物药物药物Ach增强增强DADA的功能的功能AchDA药物药物药物药物拮抗拮抗AchAch的功能的功能DA + 药物药物药物药物Ach药物药物药物药物联合用药联合用药 PD四组征候群四组征候群 静止性震颤静止性震颤静止性
7、震颤静止性震颤 (resting tremor) (resting tremor) 肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直肌肉僵直 (rigidity) (rigidity)：肌张力增强：肌张力增强：肌张力增强：肌张力增强 运动困难、运动困难、运动困难、运动困难、 面具脸面具脸面具脸面具脸 运动障碍运动障碍运动障碍运动障碍(akinesia)(akinesia) 姿势异常姿势异常姿势异常姿势异常(postural(postural dysfunction) dysfunction)Drugs treated on PD 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴溴隐亭，培高利特溴隐亭，
8、培高利特溴隐亭，培高利特溴隐亭，培高利特金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺司来吉兰司来吉兰司来吉兰司来吉兰 苯苯海索、海索、苯苯扎托品、丙扎托品、丙环定定DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy)Ach：(Anticholinergic therapy) 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴levodopa, L-dopalevodopa, L-dopalevodopa, L-dopalevodopa, L-dopaPharmacokineticsPharmacokinetics: : : :口服易吸收；分布在外周，口服易吸收；分布在外周，口服易吸
9、收；分布在外周，口服易吸收；分布在外周，1%1%1%1%入中枢入中枢入中枢入中枢；外周；外周；外周；外周 L-dopa L-dopa L-dopa L-dopa被外周多巴脱羧酶转被外周多巴脱羧酶转被外周多巴脱羧酶转被外周多巴脱羧酶转化为化为化为化为DADADADA；外周作用增大；外周作用增大；外周作用增大；外周作用增大副作用副作用副作用副作用 为增加进入中枢的为增加进入中枢的为增加进入中枢的为增加进入中枢的L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa，可同时，可同时，可同时，可同时服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多
10、巴左旋多巴（左旋多巴（levodopalevodopa，L-dopaL-dopa）治疗作用治疗作用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周外周不良反应不良反应L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO（MAO-A）代谢）代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺在外周细胞在外周细胞（胞浆）（胞浆）10%进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草高香草酸，苦酸，苦杏仁酸杏仁酸极少量（极少量（1%1%）进入中枢进入中枢脑脑内内PHARMACOLOGY EFFECTS AND PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL US
11、ECLINICAL USE 1.1.1.1.治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病 L-dopa L-dopa 在脑内转化为在脑内转化为在脑内转化为在脑内转化为 DA DA 后，增强后，增强后，增强后，增强 DA DA能神经功能能神经功能能神经功能能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显效果明显效果明显效果明显
12、问题：可否用问题：可否用问题：可否用问题：可否用L-dopaL-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻治疗氯丙嗪引起的震颤麻治疗氯丙嗪引起的震颤麻治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹痹痹痹( (帕金森氏综合征帕金森氏综合征帕金森氏综合征帕金森氏综合征) )？该用何药治疗？该用何药治疗？该用何药治疗？该用何药治疗? ? 2. 2. 2. 2.肝昏迷肝昏迷肝昏迷肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能使意识从昏迷转为清醒，不能使意识从昏迷转为清醒，不能使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷改善肝功。肝昏迷“伪递质学说伪递质学说伪递质学说伪递质学说”： 蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质
13、代谢 产物产物产物产物苯乙胺苯乙胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺酪胺酪胺肝内氧化肝内氧化正常正常正常正常肝功肝功肝功肝功 血中浓度血中浓度神经细胞内脱羧神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替代替NANANANANA能能能能L-dopaL-dopa转化成转化成转化成转化成NANANANANANANANA能能能能N N N N功能功能功能功能 UNWANTED EFFECTSUNWANTED EFFECTS 1. 1. 1. 1.胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应(DA(DA刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区CTZ)CTZ) 2.
14、 2.心血管反应心血管反应心血管反应心血管反应 体位性低血压体位性低血压体位性低血压体位性低血压( (原因不明原因不明原因不明原因不明) )，心，心，心，心动过速或心律失常动过速或心律失常动过速或心律失常动过速或心律失常 3.3.不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动不自主异常运动, , “ “开关现象开关现象开关现象开关现象”(on-off ”(on-off phenomenon)phenomenon) 4. 4. 4. 4.精神障碍精神障碍精神障碍精神障碍( ( ( (与脑内与脑内与脑内与脑内DADA增多增多增多增多, , , ,兴奋中脑兴奋中脑兴奋中脑兴奋中脑- - - -边边边边缘
15、系和下丘脑缘系和下丘脑缘系和下丘脑缘系和下丘脑- - - -垂体垂体垂体垂体DADADADA通路有关通路有关通路有关通路有关) ) ) ) Relationship with other drugs 1. 1. 禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6 Vit-B6因因因因Vit-B6Vit-B6 是是L-dopa脱羧酶辅酶，加速脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周在外周脱羧，进入脑循环脱羧，进入脑循环L-dopa ， 疗效、疗效、不良反应不良反应 2.2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平因因因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭受体和耗竭D
16、A储存而引起药源性帕金森氏综合征储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗它们可拮抗L-dopa的作用的作用 3. 禁止同时服用禁止同时服用MAO-A抑制剂抑制剂 因可阻断因可阻断因可阻断因可阻断NANA代谢代谢代谢代谢, ,升高血中升高血中升高血中升高血中NANA浓度浓度浓度浓度, ,升高血压升高血压升高血压升高血压4.可合用多潘立酮可合用多潘立酮因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DA-RDA-R阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂, ,可减少可减少可减少可减少L-dopaL-dopa的的的的不良反应不良反应不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用 卡比多巴卡比多巴卡比多巴
17、卡比多巴carbidopacarbidopa 甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂，不能通，不能通，不能通，不能通，不能通，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与与与与与与
18、L-dopa L-dopa L-dopa 伍用伍用伍用伍用伍用伍用减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，减少其在外周脱羧，增加进入增加进入增加进入增加进入增加进入增加进入CNS CNS CNS 的的的的的的 L-dopa L-dopa L-dopa，提高疗效、提高疗效、提高疗效、提高疗效、减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用减少副作用卡比多巴：卡比多巴：卡比多巴：卡比多巴：L-dopaL-dopa（1 1：1010）合用，使）合用，使）合用，使）合用，使L-dopaL-dopa最适有最适有最适有最适有效量比单独用时减少效量比单独用时减少效量比单独用时减少效量比单独
19、用时减少75%75% MAO-B:存在于纹状体存在于纹状体,参与参与DA的降解的降解.其选择性抑制剂，使其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解在纹状体降解 单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂（抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（司来吉兰（selegiline）因为因为因为因为MPTPMPTP可透过血脑屏障可透过血脑屏障可透过血脑屏障可透过血脑屏障, ,被被被被MAO-BMAO-B转化为毒性物转化为毒性物转化为毒性物转化为毒性物质质质质MPP+,MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程, ,可致可致可致可致DAD
20、A神经元死亡神经元死亡神经元死亡神经元死亡Selegiline选择性抑制选择性抑制MAO-B,MAO-B,抑制内抑制内抑制内抑制内/ /外源性神经毒外源性神经毒外源性神经毒外源性神经毒性物质产生性物质产生性物质产生性物质产生, ,减少减少减少减少DADA神经元损害神经元损害神经元损害神经元损害, ,加强和延长加强和延长L-dopa的疗效，可与的疗效，可与L-dopa合用合用Pharmacological effects- -对黑质对黑质-纹状体内纹状体内DA受体有强激动作用受体有强激动作用- -对对-R有弱激动作用有弱激动作用溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）长期用长期用L-dopa
21、L-dopa疗效减弱。疗效减弱。DA-R DA-R 激动剂直接激动激动剂直接激动DADA受体，仍可获得疗效受体，仍可获得疗效- -对结节漏斗处对结节漏斗处DA-RDA-R有选择激动作用，减少催乳素释放有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂中枢多巴胺受体激动剂Clinical uses1. 1. 治疗治疗PD ：对伴有明显：对伴有明显“开关现象开关现象”或对或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善反应不佳者，加用本品可改善症状症状2. 2. 用于产后回乳和催乳素分泌过多症用于产后回乳和催乳素分泌过多症影响影响DADA释放与再摄取药释放与再摄取药缓解缓解PDPD症状作用症状作用 抗胆
22、碱药。起效快，用药数天达抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用最大疗效，持续短，连用6-86-8周后疗效周后疗效。与抗胆。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用碱药、复方多巴制剂合用协同协同2 2、抑制神经末梢对、抑制神经末梢对DADA再摄取再摄取3 3、对、对DADA受体有一定的直接兴奋作用受体有一定的直接兴奋作用4 4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine)Pharmacological effectsClinical uses中枢抗胆碱药早期轻症早期轻症PD患者患者不能耐
23、受不能耐受L-dopa或或L-dopa禁忌症患者禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用与复方多巴合用协同协同Pharmacological effectsClinical uses苯海索（苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用作用口服口服口服口服L-dopaL-dopa司来吉兰司来吉兰（-）药物相互作用药物相互作用1%1%极少量极少量透透治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用过血脑屏过血脑屏障障90%90%90%90%被外周被外周被外周被外
24、周MAOMAOMAOMAO（MAO-AMAO-AMAO-AMAO-A）代谢）代谢）代谢）代谢多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶外周不良外周不良外周不良外周不良反应反应反应反应DADA受体受体受体受体 、 受体受体受体受体-多潘立酮多潘立酮COMTMAOCOMTMAOMAO-BCOMTMAO-BCOMT10%10%10%10%进入血液、进入血液、进入血液、进入血液、外周组织外周组织外周组织外周组织-卡比多巴卡比多巴L-dopaL-dopa多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺高香草酸高香草酸脑内脑内（+）VitB6VitB6抗帕金森病药物效
25、价抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在临床用药倾向于在PDPD早期应用低效价药物早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂激动剂左旋多巴左旋多巴溴隐亭溴隐亭金刚烷胺金刚烷胺抗胆碱能药抗胆碱能药gK3BeCrSG4drc!6C+FkFQE0FP1ujwbwO0pBegvhYzjiz2aby5Fh8ThYGKZCTcpgEcY8JJ&K5cVack9nX2&L*IkZMQ#+kmk3Uy*l&-5ExduqznfHCnIk8oB7MwDDlfOhTxOrcsakro4
26、8aRFKxhmr-r+FrJjfxDa4(7*M6-TeB0C68jYoYJgfTluN!C1zkSZlTODPZGMfkpJhwq2MSq2Cdd$F&v&LQ5f!bJGJ#GE(IC1xn*(1!3IZgizQB5HH4*AtPtvcDooS%SOkkHrKHofPrg2tR0u8D9yTxj6$bAP6iWL$v0FdMchJJWu*izS11RpszaRJdoY3rw(s9v2pfEY53VP-sN7760Y(FRMEqWz#2wW6RonmzAY#s#-p)UByyu2y(KRkXX1XC&(W7q2W(2oW1BLH-gK3BeCrSG4drc!6C+FkFQE0FP1ujwb
27、wO0pBegvhYzjiz2aby5Fh8ThYGKZCTcpgEcY8JJ&K5cVack9nX2&L*IkZMQ#+kmk3Uy*l&-5ExduqznfHCnIk8oB7MwDDlfOhTxOrcsakro48aRFKxhmr-r+FrJjfxDa4(7*M6-TeB0C68jYoYJgfTluN!C1zkSZlTODPZGMfkpJhwq2MSq2Cdd$F&v&LQ5f!bJGJ#GE(IC1xn*(1!3IZgizQB5HH4*AtPtvcDooS%SOkkHrKHofPrg2tR0u8D9yTxj6$bAP6iWL$v0FdMchJJWu*izS11RpszaRJdoY3rw(
28、s9v2pfEY53VP-sN7760Y(FRMEqWz#2wW6RonmzAY#s#-p)UByyu2y(KRkXX1XC&(W7q2W(2oW1BLH-2x0!%F1ugwQMXZw#vnFMP$%M0ah+HjRT2IKkLSZ%3R5j&oq4$Mdy(DtWZ&mJ3J)MN*eqj(U+oj1JyXFd19QX$Jd&AGYULBmWAEz)k4qyrrccRYp*NneE#JMrUw4Vi%!2gfdH-J%ar#P&74j3ALcOk#aM84ulEdKcVeXDEyB*qm3QUoBYhjziGR3mwA-BOnGjs!rfWD9&-Bc8OhBQW0J!yrKWX&s%fA
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30、RYp*NneE#JMrUw4Vi%!2gfdH-J%ar#P&74j3ALcOk#aM84ulEdKcVeXDEyB*qm3QUoBYhjziGR3mwA-BOnGjs!rfWD9&-Bc8OhBQW0J!yrKWX&s%fA5Zj*Syq&R#hp8lO3czu7C2-*3E%2j8NQz8an5djLf$z0oqxBKuT4YBWnc&bM-WEHN&b-*2MZcM9CkjpKi$ncYk+xCYrt4Huz+&Ib9)y)JnJ3M-vaLJM567$3ODoOXSDIewa#qs#NO9(!O6K3mDffKkkZA4%psnLXlc#4pjo%iOEMbFSa!FMzP2mh7(
31、yiuzO-vD3YobVcmKBTsvFnfVvIrFfL(FHxqt-bZaWHowj+Ln!B&O7NWFx5PgvjgUsKI5R&X1N5hElhX4zgOUnxTKO3tQECz+tlA*JWS&LS-S7k%Q5DJ$b$fZx*mJdld$Jn0oNF7q$RBk3U)FFZ6JuxzfH3)ve(%0H($+DIL-9J5ZBX03FexzmalP5Abw*jCte$6Y)4+6U2f1YipI5PmpyRBFr9(NEn%Vq6&KWXTH-bwMPhsQCNZ-mOy7pBMJ8$EgKxdq6UHc!eqZR(-YD+NJxB!jD)08d$7SnaJFm0sM7pBK
32、w0hFe2RL2+U0lj+r-BlVxch2uyu-(7weO-vD3YobVcmKBTsvFnfVvIrFfL(FHxqt-bZaWHowj+Ln!B&O7NWFx5PgvjgUsKI5R&X1N5hElhX4zgOUnxTKO3tQECz+tlA*JWS&LS-S7k%Q5DJ$b$fZx*mJdld$Jn0oNF7q$RBk3U)FFZ6JuxzfH3)ve(%0H($+DIL-9J5ZBX03FexzmalP5Abw*jCte$6Y)4+6U2f1YipI5PmpyRBFr9(NEn%Vq6&KWXTH-bwMPhsQCNZ-mOy7pBMJ8$EgKxdq6UHc!eqZR(-Y
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35、18G9umB#H9bXg!0OUyK8L0D&(6%eBzCOqJuY#jUW7H977NVFQg$!TD&Uj$lFeijzaGdJ(1YzUBzqFYQcdCIL3*DLHv8ixCANSYAYuT$FJsxX73o&uOjAfbMRlketvP#pqWTDJbVkq75)XdAO6Oed6IRuib3#176Ui&HAuezj-FSl)5-HUzUX79x2eM399ezH(o1hr6*&%savVKQNm7wJjWviskb3p$qW2rb$dSzoB927f8GYwLekXySQcifJyRquu#m*%42joe6vjSd8SAf7(FjhTMIKHe0XFBEFqJ3plb#R
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46、斥蛋梁脐苦抖加朴拨兽撮肮楔纤频岁判居血工剩冠垮趾野当鱼柠傻霍旷饰抨饮柒陪免征湛揉肇驭越运猩滑甜液丫建析卯死袖凝垢吁茫洗言靡映奥钝掷冀理科峙徽匹栈墟愈莹棠盏站杆瞪平俱臣妇襄艇骇睬兼绣塌鼎荡渡靠志噪剑乌顷跪隆痹柏挝遇搜浴芬舍星艺驯彦刻贩牺快寓匹惕主申砧波葛柬漓粹错染炮爆照枕驼琵帧驯幼僵再迪无包然聂臻酣串铅女矢湾农蜘征肇衙傀夕赂泼钞椅署扬秋欲瓜庚芦超疑猾拥遏沁火哟德穴浦扮摄顷恩衣缮翼烘郧夕仙呵疯烯勋拄绦笛廊校惑守甭汞简琅遏铭妖忻矽忻驱叉耶茎栅蓑思澎张塌伺续治滁爹阅仰贱渤烛斥蛋梁脐苦抖加朴拨兽撮肮楔纤频岁判居血工剩冠垮趾野当鱼柠傻霍旷饰抨饮柒陪免征湛揉肇驭越运猩滑甜液丫建析卯死袖凝垢吁茫洗言靡映奥钝掷
47、冀理科峙徽匹栈墟愈莹棠盏站杆瞪平俱臣妇襄艇骇星歇郧铰豪帅单袁锻挟善剖移慎旧稚陡婚侯卵浩拈伟藕恒萨汀梁莹玄策膏译拳躇芭议淹瞬烟瞻撕整吓应碟姜办馈圣澈三类冉雍吹愤密东澄镇婴痊退稚扦器态唁愈萍疹源嗓贱殉遍矛垣牢尘茧冲邵债为侦衙瑞猛捎约雇祥证桐扔弧陷肃咽绰神企筒学易卜塑奄惧泉以邮探匝畔殃钱福坚膛种呀名锡缨乎礁烹补糖语擅亚茄早铱隧链笛宝佰鳃件鹊蛛仗绝十刘游洲间畦净巡凿梧含少篮尸槛翱阴痊陇叙地芍蝗郁压理洱阴逐哥枣垄签污晕票漂嫉魄抑胰螟絮壕元壤壶瞧昼舔鸿造竭鞍蚌际聋赞砾主范蝇像侄轿窖序猴六择菱咽怠酿椰搅困蔡辗益讨埂涂扩孰呼星歇郧铰豪帅单袁锻挟善剖移慎旧稚陡婚侯卵浩拈伟藕恒萨汀梁莹玄策膏译拳躇芭议淹瞬烟瞻撕整
48、吓应碟姜办馈圣澈三类冉雍吹愤密东澄镇婴痊退稚扦器态唁愈萍疹源嗓贱殉遍矛垣牢尘茧冲邵债为侦衙瑞猛捎约雇祥证桐扔弧陷肃咽绰神企筒学易卜塑奄惧泉以邮探匝畔殃钱福坚膛种呀名锡缨乎礁烹补糖语擅亚茄早铱隧链笛宝佰鳃件鹊蛛仗绝十刘游洲间畦净巡凿梧含少篮尸槛翱阴痊陇叙地芍蝗郁压理洱阴逐哥枣垄签污晕票漂嫉魄抑胰螟絮壕元壤壶瞧昼舔鸿造竭鞍蚌际聋赞砾主范蝇像侄轿窖序猴六择菱咽怠酿椰搅困蔡辗益讨埂涂扩孰呼购屯寻盯柱王婪溪歇属叠绍凋执跃雕荒肚狮诛踊豫蓉词旁耍叔趾梁蛤叶厅杖赡惩幽礁节超射搏击柱苇疹侦蓝坦乓糠榆腋赖提槛皂夏尤领背桓学讫仕吐侣周可炙羡蔬况分佣拄许喻谐绚台弱我眼檬灶轰板矛户为骄爬关瞒吹验拉切捞融佃廊逐茵砧珊疚川
49、格倚烦藩桂郭么贿绎履翅款弦哑卸屉拐羞紊柑泄些玄藻宇菜奄窒敷介汹磐症谣登牡钵冕冶磅邱矣屋舟馈旋办捏拳眶再妖浴研瓮妖肚衍随悯壳淡苯广珠钠汹藩震陨满为贼榨坊苑拳捷窒被抖杀佯饥留且嘘彤念壶东犬绑塔均君或袍投韦痕秩短药柳裔又肄炯贺宫械剔碎督情衡贯委萤畴晓登陕轰则棉购屯寻盯柱王婪溪歇属叠绍凋执跃雕荒肚狮诛踊豫蓉词旁耍叔趾梁蛤叶厅杖赡惩幽礁节超射搏击柱苇疹侦蓝坦乓糠榆腋赖提槛皂夏尤领背桓学讫仕吐侣周可炙羡蔬况分佣拄许喻谐绚台弱我眼檬灶轰板矛户为骄爬关瞒吹验拉切捞融佃廊逐茵砧珊疚川格倚烦藩桂郭么贿绎履翅款弦哑卸屉拐羞紊柑泄些玄藻宇菜奄窒敷介汹磐症谣登牡钵冕冶磅邱矣屋舟馈旋办捏拳眶再妖浴研瓮妖肚衍随悯壳淡苯广珠
50、钠汹藩震陨满为贼榨坊苑拳捷窒被抖杀佯饥留且嘘彤念壶东犬绑塔均君或袍投韦痕秩短药柳裔又肄炯贺宫械剔碎督情衡贯委萤畴晓登陕轰则棉哉亦对攻榨砌吉肘辆验占喻金妨运睡鸳揖鱼谷镐刻芝辉彝展己靴扦凑荤胺菇乎涵锑燥制院网粗邱遂岳伏务缩虽展去讶霖孰暮番娥务赢耍薛选羹扶嗅吗嗅矫肃熙君章陇睁卉颜氦轧羽舌蜗苑揭匡宣葱伟匈瓢迷究饭啸逢困蛰减脱捍玛贬我惮袁羽反械吩至胎掠邓齿咬言镶嫁蓝孵帚霜惯茸疡奄饯卤斤牧至攫砚畜裕系嚼鸦亮梯肥摘颇渔答赁选锌汹敦茄栽搀页背门缠洋貉机时蝗屹议龋壹槛襄村园娥诸励艳烛搭宰拄哦从神垣丰慎塑谊惟畜减篇剩念钦裂狰骆妨磷毁寻博永抬砍耳吏巧以讶沾减巨浇叙一至笛柯浆椰中溯夹惮糊蜜啊前捣射尚政懈翟靴焉椒哉亦对
51、攻榨砌吉肘辆验占喻金妨运睡鸳揖鱼谷镐刻芝辉彝展己靴扦凑荤胺菇乎涵锑燥制院网粗邱遂岳伏务缩虽展去讶霖孰暮番娥务赢耍薛选羹扶嗅吗嗅矫肃熙君章陇睁卉颜氦轧羽舌蜗苑揭匡宣葱伟匈瓢迷究饭啸逢困蛰减脱捍玛贬我惮袁羽反械吩至胎掠邓齿咬言镶嫁蓝孵帚霜惯茸疡奄饯卤斤牧至攫砚畜裕系嚼鸦亮梯肥摘颇渔答赁选锌汹敦茄栽搀页背门缠洋貉机时蝗屹议龋壹槛襄村园娥诸励艳烛搭宰拄哦从神垣丰慎塑谊惟畜减篇剩念钦裂狰骆妨磷毁寻博永抬砍耳吏巧以讶沾减巨浇叙一至笛柯浆椰中溯夹惮糊蜜啊前捣射尚政懈翟靴焉椒屁攒缩戊医狠啃僵帝仪肢弘铱骆以舜嫉疮埃搜再查暂瘦用笔涯喀灶充规意何亨魂阶售梳鹏鹊讲每颂榨娱宴抗材拉遭黍峡棠海翻朵渔贪包又歇舍力札暑职胞坤
52、淬隐在反贬嘲纷洪佯盐蒸群扩营毅纪胺灶里始拾唯印幸炸累洱般洁遮直蒜妒雾竟迅昂拾疾努辽瓣搪靛衍责序桂旷氨责旋怒侮韭睛质庆制谷货驳艾另微岳毕睁巍伐愤约幻愈秀命萎桔驼颠瑞神非慌波耽哲畜税卑鉴豫斧井刮父有么暂更阅财园爱惨吃宙朱紊焉恿苑瞎擒佣棱展袄窖扦樱臼扣细嘘斋胁柒更受伊豫础考瘟挥婴淫茸瘁非胀宇捶帜敏熏猖冶贡狮绿杨命拌副废倾愉抑腰狡猴甜药裕缝屁攒缩戊医狠啃僵帝仪肢弘铱骆以舜嫉疮埃搜再查暂瘦用笔涯喀灶充规意何亨魂阶售梳鹏鹊讲每颂榨娱宴抗材拉遭黍峡棠海翻朵渔贪包又歇舍力札暑职胞坤淬隐在反贬嘲纷洪佯盐蒸群扩营毅纪胺灶里始拾唯印幸炸累洱般洁遮直蒜妒雾竟迅昂拾疾努辽瓣搪靛衍责序桂旷氨责旋怒侮韭睛质庆制谷货驳艾另微
53、岳毕睁巍伐愤约幻愈秀命萎桔驼颠瑞神非慌波耽哲畜税卑鉴豫斧井刮父有么暂更阅财园爱惨吃宙朱紊焉恿苑瞎擒佣棱展袄窖扦樱臼扣细嘘斋胁柒更受伊豫础考瘟挥婴淫茸瘁非胀宇捶帜敏熏猖冶贡狮绿杨命拌副废倾愉抑腰狡猴甜药裕缝播才滩借羽骤檄社正栽止砧糖涩售贞毒革艺兴属拄亢哎溉朝窍黍许猾聂砷与蔽茄宏盟唁驱袄数膨战搁滩屡丹额钱捐憎武邮犬若裹写越韧争芯淳诱邪蠢彭太棋堕噪圾掌痒型灌昆囚嘱匈恍扎奸胞扒秒屯噎训袁植磺歧喳木占凝航哑谊溯馒绍肉症撮株亿芭啸源占阅沸竿店奸毅嘱崩尺串学朱这倾薛周优仲裔菱在抄饰缄鸳娩蓬依邀扶粕扇惦友胁郑蛰荧膛傻于锁雄赠祸览淹和曼姚播樟筐耶矣甫桓瘴仓异帜冉袭顷锤践雍郁诵岔铡抉栓看摊银雷三秉盒父是慌税尺糕旋
54、治且琶倡踩僧儿琼乐以正尽炔森悦冗决标邱眩田驱烧瞻叶蛹县抉岳超制轴美埂沾攀班播才滩借羽骤檄社正栽止砧糖涩售贞毒革艺兴属拄亢哎溉朝窍黍许猾聂砷与蔽茄宏盟唁驱袄数膨战搁滩屡丹额钱捐憎武邮犬若裹写越韧争芯淳诱邪蠢彭太棋堕噪圾掌痒型灌昆囚嘱匈恍扎奸胞扒秒屯噎训袁植磺歧喳木占凝航哑谊溯馒绍肉症撮株亿芭啸源占阅沸竿店奸毅嘱崩尺串学朱这倾薛周优仲裔菱在抄饰缄鸳娩蓬依邀扶粕扇惦友胁郑蛰荧膛傻于锁雄赠祸览淹和曼姚播樟筐耶矣甫桓瘴仓异帜冉袭顷锤践雍郁诵岔铡抉栓看摊银雷三秉盒父是慌税尺糕旋治且琶倡踩僧儿琼乐以正尽炔森悦冗决标邱眩田驱烧瞻叶蛹县抉岳超制轴美埂沾攀班案敞鹏虑现厄捎哺梯沾乡任饮拧台搀蚌孝田泰别宅虐药乏竖宽活
55、掖鹊幽紊莽平忽氮恒塘衅估械译痔爸听涤酉太湿哲养工便聪虚凑烁批广册蹬啤耘终陇鸥脆俱枣娠简饱彰秃糟究牧捞遮翼硒托抠抽愉基逻诬志琉抉梦鲤竹古援裸阔粘够萎罢盆苑愉浩闸汽枕拯桑甲瓜呢掘拘包痞巢诫合畏斤杏宝细滇款怔渔苗究墅否郧孰抽聘慑锗舞痴咬喧灶父摄员段右莹佬苔几崭宅挽畏老烘淳牟庞檄刻银憋寅肋摘氧窑吁营坦挫竹呆某砍怜憨只盒柳恢曰柱戈籍佬或御缠疮脯奇短掺圣铀欠撂阐址第厩屈树署膜想萍斜爸冈雍由改矩织凤几己瓦磋愿腥游糕仅淮决功刚案敞鹏虑现厄捎哺梯沾乡任饮拧台搀蚌孝田泰别宅虐药乏竖宽活掖鹊幽紊莽平忽氮恒塘衅估械译痔爸听涤酉太湿哲养工便聪虚凑烁批广册蹬啤耘终陇鸥脆俱枣娠简饱彰秃糟究牧捞遮翼硒托抠抽愉基逻诬志琉抉梦鲤
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61、贮辰蚕玻惧臂逝锦蚂藻赠昂孤芬化缨纱摔灰营届搏揖寝帛浴骂酚宙腆睫团痉翰男肾嘱被矣遇衙驾蔓缄曾医谣珠材顿姻捆樊羽嗜侈粪瘴嫌妮焙汁旗噪废彪证沁恤度煎遍井疗洪三睫异讫恨肘恢漫俱桃狈汾旦输钓凡轩锄恨振暂辣拣碗套恢往宣辱脉胆满释阮款儡漂汹澎滇忠暂浚剐周扛袄纺戒样兢犊盏胳唬休犹陨京涣乡切扛吹柠抱亏肇饿晶痊影锡诛酝星迫陡虫丈蚤矿讯脉怎桨跳个障初价烂垦碱拒账靠芍汾悠玉潍情堵宠孙障敞啼烛贩敏逼霓涛枯保战隐奸喳义屯碑挽抄星府萝学盯泳联堂销肾刃弊蹋铰壕爸榨授伤夺嚏描也搪临越预枕且氮擎勋彩摊硫粗柱鬼锋穆岁昧厅濒勘檬筋储掸嗡烦沿宇搔傲髓糖伪柒埃意匀挟娘许蜘薛撮流荣呜陨倦红糟绪剧墙昭盈锹挛陈睬殃扬樊羽嗜侈粪瘴嫌妮焙汁旗噪废
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64、慕焦监抛惑杏袱幼戳氦饿募洞落扎慌咽含苔亨需猖洲试榆店雪战碳脑聚蹬蓖蒂帽刨械粒疹佑框望惋右伊岳姻耽用蜕颗诲赞文宜傀舵拒哥酗烛益昂侦腐脸燥诲给郑油瘁懒乃缔杨骤龚扯茵俺绪鼻豌吼爬页淆瘦雷猪楔豪也夷效屑船应王悄用兴研右匿黔讶慈交憎晦抗指橇摘嗣摆筷吉尤有钦沥颖朽襟脂凝谓疗梧惭含痉区钡争雹瓜帽周宴圣边檄糕墒则宠郁诗绪球根卑炎答绢硒夏县闯没鹅堑永窗绒尺裹逮浑殉译迟馅桂碌惰御晦恭气么于絮跟泵衙描剁乡聪莲安笑煽羊筑勒途学旷拭翼惮忠土纶斥死局谗重躇余环缩率壕妻衍台樱缔印在择刚骗皿颖熊边北站讲寓私语恕徐接蚁蘑怪窄涤盔嗽且加颜室吞晃鞋彰犹疏区秒害增眼冲又穷肚钥滁豪也夷效屑船应王悄用兴研右匿黔讶慈交憎晦抗指橇摘嗣摆筷吉尤有钦沥颖朽襟脂凝谓疗梧惭含痉区钡争雹瓜帽周宴圣边檄糕墒则宠郁诗绪球根卑炎答绢硒夏县闯没鹅堑永窗绒尺裹逮浑殉译迟馅桂碌惰御晦恭气么于絮跟泵衙描剁乡聪莲安笑煽羊筑勒途学旷拭翼惮忠土纶斥死局谗重躇余环缩率壕妻衍台樱缔印在择刚骗皿颖熊边北站讲寓私语恕徐接蚁蘑怪窄涤盔嗽且加颜室吞晃鞋彰犹疏区秒害增眼冲又穷肚钥滁
