天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言

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1、天然药物化学天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言前言课程性质课程性质：专业选修课预修课程：预修课程：有机化学 有机分析化学 波谱分析等教学目的：教学目的：掌握天然药物化学的理论和生物活性成分的提取、分离、纯化和结构鉴定的基本技能，具有从事天然有机药物的生产和化学研究的能力。基本内容：基本内容：天然活性成分的化学结构类型及理化性质；天然活性成分的提取、分离及精制方法；典型天然成分结构鉴定方法；重要天然药物和活性成分的结构鉴定实例。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言 内容和要求：1 1、 掌握植物各类有效成分结构、理化性质、理掌握植物各类有效成分结构、理化性质、理化性质：如溶解度、极

2、性、酸碱性、鉴别反应。化性质：如溶解度、极性、酸碱性、鉴别反应。2 2 、掌握有效成分提取分离方法：、掌握有效成分提取分离方法：提取方法：如溶剂法、水蒸气蒸馏法、升华法。提取方法：如溶剂法、水蒸气蒸馏法、升华法。分离方法：如液分离方法：如液- -液萃取法、液萃取法、pHpH梯度萃取法、色梯度萃取法、色谱法。谱法。3 3 、掌握有效成分结构鉴定：、掌握有效成分结构鉴定： 理化方法：如颜色反应、理化常数、衍生物理化方法：如颜色反应、理化常数、衍生物制备方法等。制备方法等。 光谱方法：光谱方法：UVUV，IRIR，MSMS，NMRNMR：1H-NMR1H-NMR、 13C-NMR13C-NMR、2D

3、-NMR2D-NMR天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言第一章 总论天然有机化合物是指没有经过人为加工，自然存在的一类有机化合物。天然有机化合物是指没有经过人为加工，自然存在的一类有机化合物。这些有机化合物一般是由动植物、微生物等的二次代谢产物，由于大多这些有机化合物一般是由动植物、微生物等的二次代谢产物，由于大多数天然有机化合物或多或少都表现出一定的药用活性，因此，有关该类数天然有机化合物或多或少都表现出一定的药用活性，因此，有关该类物质的化学，通常称作天然药物化学或天然产物化学。物质的化学，通常称作天然药物化学或天然产物化学。天然产物化学研究的范畴包括天然药物的种类分布、天然产物的结

4、构、天然产物化学研究的范畴包括天然药物的种类分布、天然产物的结构、生源途径、药用活性以及结构与活性的构效关系等，涉及医学、药理学、生源途径、药用活性以及结构与活性的构效关系等，涉及医学、药理学、药动学、药代动力学等。药动学、药代动力学等。天然产物的种类粗略地可分为无机类和有机类，但大多数为有机类化合天然产物的种类粗略地可分为无机类和有机类，但大多数为有机类化合物。大体上可分为多肽、蛋白质、聚糖以及其他聚合物等大分子和糖、物。大体上可分为多肽、蛋白质、聚糖以及其他聚合物等大分子和糖、氨基酸、有机酸、生物碱、甾体类、萜类、黄酮异黄酮类、苯丙素类、氨基酸、有机酸、生物碱、甾体类、萜类、黄酮异黄酮类、

5、苯丙素类、二苯乙烯类、多酚类、蒽醌类以及各种糖苷类小分子等。二苯乙烯类、多酚类、蒽醌类以及各种糖苷类小分子等。由于现代科学技术，特别是现代仪器分析技术的高速发展，为现代天然由于现代科学技术，特别是现代仪器分析技术的高速发展，为现代天然药物化学的发展提供了最为有利的条件；医学、药理学、毒理学、药动药物化学的发展提供了最为有利的条件；医学、药理学、毒理学、药动学、药代动力学等相关学科的进步，也给天然药物化学的发展指明了方学、药代动力学等相关学科的进步，也给天然药物化学的发展指明了方向，使得现代天然药物化学研究目标更明确、内容更具体；分子生物学、向，使得现代天然药物化学研究目标更明确、内容更具体；分

6、子生物学、蛋白组学、基因组学、结构生物学、生物信息学、计算化学、组合化学蛋白组学、基因组学、结构生物学、生物信息学、计算化学、组合化学等新老学科的发展与结合，发展了多种新技术，如计算机辅助药物分子等新老学科的发展与结合，发展了多种新技术，如计算机辅助药物分子设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选技术等使药物先导化合物的筛选实设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选技术等使药物先导化合物的筛选实现了快速、有效，大大缩短了新药开发的周期。现了快速、有效，大大缩短了新药开发的周期。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言天然药物化学研究展望药物与化学药物与化学 应该说所有的药物都是化学物质，反过来也可以说化学源

7、于药学。之所以这样说，是因为药物的发展源于炼丹术，而化学也是源于炼丹术，而炼丹术的出发点是寻找长生不老药。“火药”的“药”字就源于此。中药与化学中药与化学 提起中药人们首先就会想到神农尝百草（公元前2700年），明代李时珍的本草纲目，但多数人不会想到化学。因为和中药比起来，化学特别是有机化学晚了许多个世纪。1772、1773、1787年分别证明了化学元素氮、氧、氢，1857年完成了碳原子的四价理论，1865年确立了苯的环状结构，1788年才知道水的化学组成。随着人们对化学元素的认识、有机化学的建立，人们才把中药与化学联系在一起，进而建立了药物化学，并取得了突飞猛进的发展。特别是1824年德国化

8、学家维勒从无机物人工合成了有机物尿素，开辟了合成药物和天然药物合成的新天地。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言天然药物化学的发展史略中国古代就已人工合成了红升丹（HgO）、灵砂（HgS）、轻粉（Hg2Cl2）等，用升华法炼制樟脑、用提取法制备草乌结晶、用酶解、酸碱水解制备青黛等。16世纪欧洲科学家用水蒸气蒸馏法从芳香植物制得挥发油，从百里香得到百里香油，又从中制得百里香酚，而后又从八角茴香油中分离得到茴香脑。1546年在阿拉伯地区以及欧洲用干馏法从琥珀中得到琥珀酸，1560年从安息香中得到安息香酸，用不同的方法得到纯的酒石和蔗糖等。1769年舍勒在瑞典斯德歌尔摩科学院运用酸碱化学反应制

9、备了酒石酸，从柠檬汁中制得柠檬酸，还用同样的方法制备了草酸、苹果酸、苯甲酸、乳酸，从没食子中制得没食子酸，再经加热升华法制得焦性没食子酸。舍勒第一次利用酸碱的化学方法制备了多种有机酸，后来人们称这是天然有机化学、植物化学的起点。1804年法国药师Dersone从鸦片浸液中加碱得到一种碱性的镇痛成分，两年后德国人F. W. A. Sertuner证明该物质本身就是碱性物质，Gay-Lussae证明该物质可以成盐，并命名Morphine（吗啡）。1918年Meiszner称此类物质为alkaloids（生物碱）。吗啡为强的镇痛药物，因此人们称吗啡的发现是天然药物化学的开端。吗啡的发现，激发了人们从

10、各种植物中用同类的方法，获得了一系列活性强的生物碱类成分，形成了生物碱发展史的一个辉煌时期。仅18171837年的20年间就相继发现了吐根碱、吐的宁、胡椒碱、翠雀花碱、奎宁、咖啡因、白屈菜碱、芥子碱、延胡索素甲、小檗碱、毒芥碱、烟碱、阿托品、奎宁定、莨菪碱、乌头碱、秋水仙碱、芥藜芦胺、骆驼蓬碱等，这些生物碱类化合物都是具有重要的药用活性，最具代表性的天然有机化合物。生物碱类成分的提取、分离、纯化以及结构鉴定创立了许多新的方法和技术，为天然药物化学的发展开创了新纪元，除有机酸、生物碱外黄酮、萜类、甾体类、香豆素类、糖苷类都取得了迅猛的发展。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言天然药物： 植

11、物：87%，如人参、甘草等； 动物：12.3%，牛黄、鹿茸等； 矿物：0.6%，石膏、朱砂等。天然药物化学：运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言各类成分简介 1 生物碱：含氮有化物， 有碱性，能与酸成盐；2 苷类：糖与非糖两部分组成，非糖部分为苷元；3 有机酸：如柠檬酸、草酸、琥珀酸等，多与金属离子成盐；4 树脂：存在于植物组织的树脂道中，植物体受伤后分泌，干燥后形成的无定型固体或半固体，主要含萜类、苯丙酸；5 挥发油：一类可随水蒸气蒸馏与水不相混溶的油状液体，主要为萜类化合物和芳香类化合物及其含氧衍生物；6 无机成分：主要为钾盐、

12、钙盐和镁盐；7 植物色素：可分为脂溶性和水溶性，前者如胡罗卜素、叶绿素；后者如花色素；8 油脂和蜡：油脂为一分子甘油与三分子脂肪酸所成的酯，蜡为高级脂肪酸与高级一元醇结合而成的酯，多为无效成分。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言9 糖类：中药中普遍存在，为多羟基醛或酮及其缩聚物，可分为单糖、低聚糖、多聚糖：单糖、低聚糖 2-10个单糖组成，如蔗糖、多糖 10个以上单糖组成，如淀粉10 氨基酸、蛋白质和酶： 氨基酸鉴别 茚三酮反应，紫色。 蛋白质 多种氨基酸组成的大分子。 沉淀反应 盐析 无机盐入NaSO4 醇析 乙醇 试剂 苦味酸、重金属 酶 有催化能力的蛋白，又专属性，加热、酸碱使失

13、活11 鞣质：单宁，多羟基酚类化合物，可与蛋白质、重金属盐、多种生物碱盐形成不溶于水的沉淀。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言几种重要的天然有机化合物吗啡，1925年确定结构，镇痛药。青霉素，1929年英国细菌学家A. Fleming发现，1939年分离、纯化得到，开辟了抗生素药物研究的新天地，1942年发现链霉素，1948年发现金霉素、氯霉素，1950年土霉素。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言重要的有机化合物萝芙木碱（利血平），镇静、降压药，1952年发现，1954年鉴定结构，56年全合成。喜树碱，DNA拓扑异构酶I的抑制剂（抗肿瘤），1966年确定结构，75年全合成。长春

14、碱，抗肿瘤，对肿瘤细胞微管聚合有抑制作用，1964年鉴定结构，91年全合成。长春新碱，抗肿瘤，1964年鉴定，但1963年即已上市。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言重要的天然有机化合物美登木碱，抗癌活性物质，1974年发现，80年全合成。紫杉醇，抗癌药，1974年发现，92年上市，94年完成全合成，现在的来源是半合成。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言重要的天然有机化合物海葵毒，1971年发现，分子量2680.13，81年确定结构，94年全合成，有62个手性碳。赤潮毒（黑剥鱼肉毒），76年发现，93年鉴定结构，分子量3422，是目前发现海洋生物的天然产物中分子量最大的一个，1

15、 mg可杀死百万只小鼠（IC50 = 50 ng/kg）。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言重要的天然有机化合物鬼臼毒素，抗肿瘤，80年代开发，94年上市。青蒿素，抗疟疾。大蒜素，抗菌、抗原虫、抗癌防癌等。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言第二节生物合成天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言一 一次代谢和二次代谢糖、蛋白质、脂质、核酸等对植物有机体生命活动必不可少的物质，称为一次代谢产物。上述物质产生过程对维持植物生命活动来说是必不可少的过程，且几乎存在于所有的绿色植物中，称为一次代谢。特定条件下，一次代谢产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代谢过程，这一过程并非所有植物

16、中都发生，对维持植物生命活动不起重要作用，称为二次代谢，生成的萜类、生物碱等化合物称为二次代谢产物。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言二 主要的生物合成途径常见的基本单位大概有以下几种类型： C2单位(醋酸单位)：如脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物C5单位（异戊烯单位)：如萜类、甾类等。C6单位：如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物。氨基酸单位：如生物碱类化合物。复合单位：由上述单位复合构成。 天然化合物的主要生物合成途径如下所示，且大多数已用同位素示踪试验得到了证明。 天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言( (一一) ) 醋醋酸酸- -丙丙二二酸酸 途途 径径(AA-MA(AA-M

17、A途径途径) )脂肪酸类、酚类、葸酮类等均由这一途径生成。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言( (二二) ) 甲甲戊二羟酸戊二羟酸途径途径（MVAMVA途途径）径）甾体及萜甾体及萜类化合物类化合物由此途经由此途经生成生成天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言( (三三) )桂皮酸途径及莽草酸途径桂皮酸途径及莽草酸途径天然产物中具有天然产物中具有C C6 6-C-C3 3结构的香豆素、木质素、苯丙素及结构的香豆素、木质素、苯丙素及C C6 6- -C C3 3-C-C6 6结构的黄酮类成分由此途径产生。结构的黄酮类成分由此途径产生。( (四四) )氨基酸途径氨基酸途径天然产物中生物碱

18、类成分由此途径产生。天然产物中生物碱类成分由此途径产生。( (五五) )复合途径复合途径大麻二酚酸、查尔酮、二氢黄酮等天然化合物均来自大麻二酚酸、查尔酮、二氢黄酮等天然化合物均来自2 2个以个以上不同的生物合成途径，即复合生合成途径。常见的复合生上不同的生物合成途径，即复合生合成途径。常见的复合生合成途径有下列几种：合成途径有下列几种：1 1醋酸醋酸- -丙二酸丙二酸莽草酸途径；莽草酸途径；2 2醋酸醋酸- -丙二酸丙二酸甲羟戊酸途径；甲羟戊酸途径；3 3氨基酸氨基酸甲羟戊酸途径；甲羟戊酸途径；4 4氨基酸氨基酸醋酸醋酸- -丙二酸途径；丙二酸途径；5 5氨基酸氨基酸莽草酸途径。莽草酸途径。天

19、然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言提取分离方法一 提取（一）溶剂提取法 1 理想溶剂：有效成分溶解性大，无效成分溶解性小，与植物成分不起化学反应， 安全、成本低。 2 溶剂分类：水；亲水性有机溶剂，甲醇、乙醇、丙酮；亲脂性有机溶剂，石油醚、饱和烷烃。 3 提取方法：冷提法：浸渍法，药材+溶剂浸泡提取物；渗漉法：药材粉碎渗漉桶中；热提法：煎煮法；回流提取法；连续提取法。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言（二）水蒸气蒸馏法 挥发油多用此法，要求能挥发、与水不相混溶、遇水稳定。（三）升华法 气态固态（如樟木中樟脑的提取）天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言二 分离方法(一)根据物

20、质溶解度差别 1 结晶及重结晶 ：利用溶剂对有效成分与杂质在冷热情况下溶解度显著差异以获得结晶的方法。 2 改变混合溶剂的极性： 水/醇法 ：水提液+醇（数倍）多糖、蛋白质除去。 醇/水法 ：醇提液+水（数倍）油脂、叶绿素除去。 3 改变pH值： 碱提酸沉、酸提碱沉。 4 金属盐络合法：Pb2+、Ca2+等金属离子可与酸、碱性化合物生成不溶于水的沉淀。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言（二）根据物质在两相溶剂中的分配比差别 1 液-液萃取法： 分配系数 K：K=CUCL K：表示分配系数；CU：表示溶质在上相溶剂中的浓度；CL：表示溶质在下相溶剂中的浓度。 分离因子： =K A/ K

21、B（K A K B） A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值。 一般情况下，100，简单萃取；50，CCD法分离 ；1时，无法实现分离。 pH与存在状态：对于酸、碱及两性化合物，pH的改变可使存在状态改变。 2 液-液分配柱色谱 ：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充在色谱管中，然后加入与固定相不相混溶的另一相溶剂(流动相)冲洗色谱柱。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言 3 CCD法（逆流分溶法） 是多次、连续的液-液萃取分离过程 天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言(三)根据物质的吸附性差别（色谱法）吸附物理吸附的基本规律：相似者易于吸附。吸附剂：

22、强极性吸附剂：硅胶、氧化铝 、纤维素、凝胶、树脂等； 弱极性吸附剂：活性炭等 。 物理吸附：也叫表面吸附，是因构成溶液的分子(含溶质及溶剂)与吸附剂表面分子的分子间力的相互作用所引起。 无选择性，吸附与解吸可逆。化学吸附 ：通过生成化学键使吸附具有选择性、牢固、有时甚至不可逆。半化学吸附：氢键的吸附，力量较弱，介于物理吸附与化学吸附之间 。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言正相与反相色谱天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言 极性强弱是支配物理吸附过程的主要因素。 官能团的极性强弱按下表的顺序排列： 天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言聚酰胺吸附色谱法 吸附原理：通过分子中的

23、酰胺羰基与酚类、黄酮类化合物的酚羟基，或酰胺键上的游离氨基与醌类、脂肪羧酸上的羰基形成氢键缔合而产生吸附。 影响因素：溶质的影响：形成氢键的基团的数目越多，吸附能力越强； 成键位置对吸附力有影响，易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附相应减弱。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言 分子中芳香化程度高，吸附性增强，反之减弱。洗脱剂的影响： 洗脱能力顺序： 水 甲醇 丙酮 氢氧化钠水溶液 甲酰胺 二甲基酰胺天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言(四)根据物质分子大小差别的分离方法 凝胶色谱：分子筛，按分子由大到小顺序出柱。 葡聚糖凝胶只适用于水中应用；羟丙基葡聚糖凝胶可在水及有机溶剂中使

24、用。在由极性及非极性溶剂组成的混合溶剂中常起到反相色谱的作用。(五)根据物质离解过程不同离子交换树脂法：由母核（二乙烯苯）与离子交换基团组成。有阳离子交换树脂及阴离子交换树脂。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言结构研究方法 一 纯度鉴定1 物理常数：熔点，旋光度等2 TLC(PC)：三种展开系统均为单一斑点。3 GC，HPLC二 化合物类型1 文献调研：同种、同属及相近属植物的成分2 鉴别反应3 色谱行为：酸碱性、溶解性三 化合物结构1 光谱方法：UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS2 化学沟通：化学降解、衍生物制备、人工合成3 立体结构：CD、ORD、2D-NMR、X-射线

25、衍射天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言紫外光谱（UV)最大吸收波长吸光度（摩尔吸光系数）生色团助色团天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言电子跃迁类型天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言红外光谱（IR）分子的振动所产生的吸收振动方式：伸缩振动，弯曲振动。弯曲振动：扭曲振动，面内摇摆振动，扭转振动。波数范围：4000666 cm-1特征区：40001500 cm-1 指纹区：1500666 cm-1天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言核磁共振谱（NMR）核自旋产生核磁矩，质子的自旋方向有两种取向，相当于两个能级，在外加磁场中产生能级分裂，在射频磁场的作用下，质子吸收能量产

26、生能级跃迁，产生核磁共振。核磁共振谱有：1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 31P-NMR, 15N-NMR，17O-NMR等，常用的主要是1H-NMR, 13C-NMR。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言 1H-NMR：氢同位素中1H的丰度比最大，信号灵敏度也高，故1H-NMR测定比较容易，应用也最广泛，1H-NMR测定中通过化学位移()、谱线的积分面积以及裂分情况(重峰数及偶合常数J)可以提供分子中1H的类型、数目及相邻原子或原子团的信息,对有机化合物的结构测定具有十分重要的意义。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言 1H-NMR提供的信息化学位移：信号的种类

27、；影响化学位移的因素：化学环境，磁环境。信号的种类；积分曲线（氢个数）；信号的裂分（偶合常数J）：二面角原理，顺反异构原理。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言13C-NMR噪音去偶谱：也叫全氢去偶或宽带去偶谱，所有碳信号作为单峰出现。选择性照射特定氢核，分别消除相关碳信号，使峰简化，增高。 DEPT谱不同类型的13C信号在谱图上呈单蜂并分别呈现正向蜂或倒置峰。2D-NMR：COSY、HMQC、HMBC、TOCSY如COSY谱可以归属相邻H的信号，TOCSY谱可以将自旋系统内一组H信号明确归属，再借助HMQC谱可以将与之相对应的碳信号加以归属，

28、HMBC谱对于判定成苷位置等， NOESY、 NOE可知相对构型（立体化学）。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言质谱（MS）电子轰击法（EI）；化学电离法（CI）；场致电离法（FI）；场解析电离法（FD）；快速原子轰击电离（FAB）；电喷雾电离（ESI）。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言五 旋光光谱具有光学活性的物质溶液，可使偏振光发生旋转，称为旋光旋光。用不同波长的偏振光照射光学活性化合物，用波长对比旋光度作图，即得旋光光谱旋光光谱。旋光光谱的种类旋光光谱的种类 (1)平坦谱线： 正：短波高，长波低；负：短波低，长波高 。(2)单纯Cotton效应谱线： 正：峰在长波，谷在

29、短波；负：峰在短波，谷在长波。(3)复合Cotton效应谱线，多峰多谷。旋光光谱的测定意义旋光光谱的测定意义 ： 旋光光谱及其Cotton效应谱线特征与分子的立体化学结构(构型、构象)有着重要的关联。 天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言多谱联用MS测得分力量（分子式）；IR可知有哪些官能团；UV可知是否存在共轭体系；NMR可测得结构；CD、ORD可测得光学结构（立体化学）；X射线衍射可测得绝对构型。天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言小结本节课我们学习了天然药物化学的有关概念及天然药物提取、分离和鉴定的基本方法及其原理，通过本章的学习我们对这些方法有基本的了解，为今后的学习打下基础。作业：试述如何分析一未知试样的组成和结构。 天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言天然药物化学沈阳药科大学天然药物化学1前言