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1、Chap 6. 细胞分化细胞分化Cell differentiation Cell differentiation and stem cellHuman: 1014 cells, 200 cell typesv细细胞胞分分化化(cell differentiation)：在在个个体体发发育育中中，由由一一 种种相相同同的的细细胞胞类类型型经经细细胞胞分分裂裂后后逐逐渐渐在在形形态态、结结构构和和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程。功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程。v细细胞胞分分化化是是多多细细胞胞生生物物发发育育的的基基础础与与核核心心。细细胞胞分分化化发生于整个生命过程
2、，在胚胎期最为重要。发生于整个生命过程，在胚胎期最为重要。v分分化化过过程程涉涉及及形形态态结结构构的的变变化化、基基因因活活性性状状态态变变化化、细胞内物质组成的变化和功能的变化；细胞内物质组成的变化和功能的变化；v细细胞胞分分化化的的实实质质是是细细胞胞基基因因组组中中某某些些特特定定基基因因即即奢奢侈侈基因被激活表达，产生组织特异性蛋白质的结果。基因被激活表达，产生组织特异性蛋白质的结果。geneSouthern blot of total DNANorthern blot of total RNAOviduct cellErythro-blastIslet cellOviduct ce
3、llErythro-blastIslet cellovalbuminglobininsulin细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化的转录水平调控：奢侈基因的表达细胞分化的转录水平调控：奢侈基因的表达v管家基因管家基因(house-keeping genes)： 同一个体几乎所有同一个体几乎所有细胞中均持续表达的一类基因，其产物是对维持细胞细胞中均持续表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。基本生命活动所必需的。v奢侈基因奢侈基因(luxury genes)或称组织特异性基因或称组织特异性基因(tissue-specific genes)：在不同的
4、细胞类型进行特异性表达的：在不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征和功能。和功能。转分化（转分化（transdifferentiation）一种分化类型细胞转化为另一种分化类型细胞的现象。一种分化类型细胞转化为另一种分化类型细胞的现象。转分化需经历去分化和再分化过程转分化需经历去分化和再分化过程哺乳动物体细胞的转分化：哺乳动物体细胞的转分化： 克隆（核移植）借助卵胞质的重编程克隆（核移植）借助卵胞质的重编程 iPS直接转染关键的转录因子直接转染关键的转录因子再生（再生（regeneration）指生物体部分组织
5、器官缺失后的重建过程，不同类型生指生物体部分组织器官缺失后的重建过程，不同类型生物的再生能力有明显差异物的再生能力有明显差异再生过程有的通过转分化方式，有的通过再生过程有的通过转分化方式，有的通过G0期细胞重期细胞重回细胞周期或干细胞参与回细胞周期或干细胞参与一、细胞的分化潜能一、细胞的分化潜能v细胞全能性（细胞全能性（totipotency）：单个细胞在一定条件下分：单个细胞在一定条件下分化发育为完整个体的能力。化发育为完整个体的能力。v全能性细胞（全能性细胞（totipotent cell）：具有分化为完整个体潜）：具有分化为完整个体潜能的细胞。能的细胞。v受精卵是全能性细胞，伴随着胚胎发
6、育，细胞的分化潜受精卵是全能性细胞，伴随着胚胎发育，细胞的分化潜能逐渐被限定，经历了能逐渐被限定，经历了全能性多能性单能性全能性多能性单能性的过程。的过程。通常哺乳动物通常哺乳动物8-细胞前的卵裂球具有全能性。细胞前的卵裂球具有全能性。v体细胞克隆和体细胞克隆和iPS等研究表明高度分化的体细胞核仍然具等研究表明高度分化的体细胞核仍然具有发育的全能性，即有发育的全能性，即分化细胞保持了全部基因组信息分化细胞保持了全部基因组信息。Dolly羊的诞生和动物克隆（无性繁殖）途径羊的诞生和动物克隆（无性繁殖）途径二、细胞分化与决定二、细胞分化与决定细胞决定细胞决定(cell determination)
7、 ：指细胞特性发生了不可指细胞特性发生了不可逆的改变，发育潜力已逆的改变，发育潜力已经单一化。经单一化。 细胞分化和决定的机制细胞分化和决定的机制v胞质成分的不均匀分配胞质成分的不均匀分配v细胞间相互作用细胞间相互作用 胚胎诱导胚胎诱导：胚胎发育过程中，组织或细胞群影响邻胚胎发育过程中，组织或细胞群影响邻近细胞分化方向的作用。近细胞分化方向的作用。 分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同方向的分化。邻细胞发生同方向的分化。方向分化的作用方向分化的作用v细胞外基质（细胞外基质（ECM）的影响）的影响v激素的影响激素的影响胞质决定子的不
8、均匀分布导致子胞质决定子的不均匀分布导致子细胞不同的分化命运细胞不同的分化命运以细胞自身胞质组分为主决定发以细胞自身胞质组分为主决定发育方向的胚胎发育模式为育方向的胚胎发育模式为镶嵌型镶嵌型发育发育 （mosaic development）以细胞间相互作用为主决定细胞发育方向的胚胎发育模以细胞间相互作用为主决定细胞发育方向的胚胎发育模式为式为调整型发育（调整型发育（ regulative development），），其中存在其中存在大量的大量的胚胎诱导（胚胎诱导（embryonic induction） 。脊索中胚层诱导外胚层形成神经管脊索中胚层诱导外胚层形成神经管三、干细胞（三、干细胞（s
9、tem cell）干细胞是具有自我更新和分化潜能的细胞，可以分化产生干细胞是具有自我更新和分化潜能的细胞，可以分化产生一种以上的一种以上的“专业专业”细胞。细胞。干细胞基本特性：干细胞基本特性：1.自我更新自我更新2.多向分化潜能多向分化潜能干细胞的分裂体现自我更新特点干细胞的分裂体现自我更新特点干细胞增殖方式：干细胞增殖方式：对称分裂对称分裂不对称分裂不对称分裂v按干细胞生存阶段分类：按干细胞生存阶段分类：胚胎干细胞（胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES cell）成体成体/组织干细胞：参与组织的再生和细胞修复组织干细胞：参与组织的再生和细胞修复v按干细胞分化潜能分类：按
10、干细胞分化潜能分类：全能干细胞：全能干细胞：8细胞前卵裂球细胞前卵裂球多能干细胞：内细胞团多能干细胞：内细胞团专能干性能：如造血干细胞专能干性能：如造血干细胞单能干细胞：如表皮干细胞、精原干细胞单能干细胞：如表皮干细胞、精原干细胞成体成体/组织干细胞组织干细胞（adult/tissue stem cell）几乎所有的组织都有干细几乎所有的组织都有干细胞分布胞分布通过对称分裂和不对称分通过对称分裂和不对称分裂维持组织干细胞的自稳裂维持组织干细胞的自稳定性定性具有可塑性（具有可塑性（plasticity），），即在一定条件下可发生转即在一定条件下可发生转分化分化造血干细胞造血干细胞HSCES ce
11、ll来源来源ES细胞通常细胞通常来源于来源于囊囊胚内细胞团（胚内细胞团（ICM）ES细胞体外培养的细胞体外培养的关键是应用饲养层细关键是应用饲养层细胞（胞（feeder cells）和）和分化抑制因子（常用分化抑制因子（常用LIF） ES细胞的特征细胞的特征形态：细胞呈集落生长，细形态：细胞呈集落生长，细胞间紧密堆积，无明显细胞胞间紧密堆积，无明显细胞界限，细胞体积小，核质比界限，细胞体积小，核质比大，具有正常二倍体核型。大，具有正常二倍体核型。生化：表达生化：表达SSEA、AKP等，等，端粒酶活性高。端粒酶活性高。干细胞研究的主要临床意义干细胞研究的主要临床意义细胞移植治疗或结合组织工程的人
12、工器官移植细胞移植治疗或结合组织工程的人工器官移植四、细胞分化与肿瘤四、细胞分化与肿瘤动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。）。上皮组织的恶性肿瘤称癌（上皮组织的恶性肿瘤称癌（cancer）。）。 与正常细胞相比，肿瘤细胞的形态、结构、代谢、与正常细胞相比，肿瘤细胞的形态、结构、代谢、增殖和功能都发生了深刻的变化，其基本特征是细增殖和功能都发生了深刻的变化，其基本特征是细胞生长和分裂的失控及分化的异常，而癌细胞还有胞
13、生长和分裂的失控及分化的异常，而癌细胞还有另一基本特征即转移。另一基本特征即转移。癌细胞的基本特征癌细胞的基本特征生长与分裂失控，成为生长与分裂失控，成为“永生永生”细胞细胞细胞黏着性下降，具有浸润性和扩散性及转移能力细胞黏着性下降，具有浸润性和扩散性及转移能力细胞间相互作用改变：识别改变、表达水解酶类、产细胞间相互作用改变：识别改变、表达水解酶类、产生新的表面抗原生新的表面抗原蛋白或蛋白或mRNA表达谱或蛋白活性改变，往往表达一些表达谱或蛋白活性改变，往往表达一些在胚胎细胞中表达的蛋白（表明分化程度低），端粒酶在胚胎细胞中表达的蛋白（表明分化程度低），端粒酶活性高活性高染色体常呈非整倍性（染
14、色体常呈非整倍性（aneuploidy），出现巨核、双），出现巨核、双核或多核，核质比显著增大核或多核，核质比显著增大细胞周期失控细胞周期失控接触抑制丧失，形成克接触抑制丧失，形成克隆隆定着依赖性丧失，可悬定着依赖性丧失，可悬浮培养浮培养对血清依赖性降低对血清依赖性降低可移植性可移植性体外培养的癌细胞或恶性转化细胞的特征体外培养的癌细胞或恶性转化细胞的特征接触抑制（接触抑制（contact inhibition）：正常细胞体外培养时呈贴壁生长，：正常细胞体外培养时呈贴壁生长，细胞增殖达到一定密度汇合成单层后停止分裂，细胞转入细胞增殖达到一定密度汇合成单层后停止分裂，细胞转入G0期。期。细胞癌变
15、是基因突变累积的结果细胞癌变是基因突变累积的结果肿瘤发生的内因肿瘤发生的内因原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）或细胞癌基因（）或细胞癌基因（C-onc）：）：存存在于正常细胞基因组内，与病毒癌基因具有相似序列的在于正常细胞基因组内，与病毒癌基因具有相似序列的DNA片断。其正常表达产物是细胞增殖所需要的，但受到片断。其正常表达产物是细胞增殖所需要的，但受到其它因素的作用，也能被激活成为癌基因（其它因素的作用，也能被激活成为癌基因（oncogene） 。癌基因：控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，癌基因：控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能导致正常细胞的癌变。能导
16、致正常细胞的癌变。抑癌基因（抑癌基因（ tumor-suppressor gene ）：）：正常细胞中广泛存正常细胞中广泛存在的在的影响细胞周期的负调控因子影响细胞周期的负调控因子 ，如，如p53基因、基因、Rb基因，基因，其产物起转录抑制因子作用，抑制细胞增殖。这类基因的其产物起转录抑制因子作用，抑制细胞增殖。这类基因的突变或丢失可诱发肿瘤。突变或丢失可诱发肿瘤。原癌基因产物：原癌基因产物：原癌基因产物：原癌基因产物：生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信号转导组分信号转导组分细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子转录因子原癌基因与抑癌基因原癌基因与抑癌基因产物协调作用，避免产物协调作用，避免细胞癌变细胞癌变原癌基因的类型原癌基因的类型抑癌基因的类型抑癌基因的类型思考题：思考题：1 细胞分化的概念和实质细胞分化的概念和实质2 管家基因和奢侈基因的概念管家基因和奢侈基因的概念3 如何理解发育过程中细胞的全能性如何理解发育过程中细胞的全能性4 细胞分化和决定的主要机制细胞分化和决定的主要机制5 干细胞的概念、基本特性和分类干细胞的概念、基本特性和分类6 ES细胞的主要来源和特征细胞的主要来源和特征7 癌细胞的概念和主要特征癌细胞的概念和主要特征8 接触抑制的概念接触抑制的概念9 原癌基因和抑癌基因的概念和意义原癌基因和抑癌基因的概念和意义
