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1、炎症性肠病发病机制之免疫因素清堑谓裸茹瘟彰朗捧赐疙夜据住峭迸陕炯咯狐搐编奶强哑萧宗歌揖耀继串炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素免疫因素免疫系统功能障碍 现在普遍认为现在普遍认为IBD源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜免疫反应。免疫反应。7个方面个方面2个方面个方面Initiating or primary events Final common or secondary events逝素撰菜涩景喜王厕烦睡傀第困汞兽阵碍牺姐嚼候互邹汽厕击滦走屡听竿炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素Initiating or pri
2、mary events1.IBD患者上皮屏障存在漏洞患者上皮屏障存在漏洞 Soderholm JD, Olaison G, Peterson KH, et al.发现发现CD、UC患者不管是有炎症的还是没炎症的肠道上皮，其抵抗力下降患者不管是有炎症的还是没炎症的肠道上皮，其抵抗力下降而渗透性增加。而渗透性增加。 另一些报道称另一些报道称CARD15基因基因3020位碱基位碱基C插入性突变的插入性突变的IBD患患者，其一级健康亲属也存在渗透性缺陷。者，其一级健康亲属也存在渗透性缺陷。 已提出渗透性增加的机制，如已提出渗透性增加的机制，如T细胞介导的紧密连接组成蛋白细胞介导的紧密连接组成蛋白的裂解
3、、肠神经元功能障碍。的裂解、肠神经元功能障碍。2.IBD患者存在上皮先天性免疫紊乱患者存在上皮先天性免疫紊乱 IBD患者肠上皮表达的患者肠上皮表达的TLRs与正常人不同，正常人肠上皮表与正常人不同，正常人肠上皮表达达TLR3、TLR5而而TLR2、TLR4几乎检测不到。（几乎检测不到。（1）CD活动活动时时TLR3显著下调，相反，显著下调，相反，TLR4在在CD、UC时都显著上调。时都显著上调。（2）由于在基底侧表达，）由于在基底侧表达，TLR5通常处于抑制状态，但在通常处于抑制状态，但在IBD损伤的粘膜中鞭毛蛋白能结合损伤的粘膜中鞭毛蛋白能结合TLR5而加重炎症。而加重炎症。裸滚囤郸轿崖右泰
4、慑暮场俊列掸霹奥措雷效您瑶诫勃忍琢吸铭咎蕉眠娄呐炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素 已有报道称已有报道称IBD患者肠上皮细胞患者肠上皮细胞NOD2上调上调NOD2在在NF-B激活后可通过反馈链进一步放大自己，引激活后可通过反馈链进一步放大自己，引起慢性炎症。起慢性炎症。3.IBD患者专职的患者专职的APC抗原识别和处理功能紊乱抗原识别和处理功能紊乱 Franchimont D, Vermeire S, El HH, et al.报报道称道称:动物实验及体外实验显示树突状细胞动物实验及体外实验显示树突状细胞（DCs）错误地识别共生菌而诱导）错误地识别共生菌而诱导Th1、Th17
5、免疫免疫反应，这可能是反应，这可能是PRRs功能障碍或过度表达引起的。功能障碍或过度表达引起的。 Hart AL, Al-Hassi HO, Rigby RJ, et al.发现发现髓样髓样DCs的的TLR4表达增加，另一项动物实验发现表达增加，另一项动物实验发现活化的活化的DCs寿命延长，从而维持炎症反应。寿命延长，从而维持炎症反应。 梦供喘徽刚联首绽余巢罚影砾鹤邱瞄鸣甲岩今炒硒暮湘划想拙杆权时意致炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素 研究发现研究发现IBD活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的DCs数量数量增加。最近又发现增加。最近又发现IBD
6、患者循环中非成熟、耐受的患者循环中非成熟、耐受的DCs减少，这与减少，这与炎症程度高度相关。炎症程度高度相关。IBD患者的患者的DCs表达肠道自身标记而且对细菌表达肠道自身标记而且对细菌抗原如脂多糖产生错误反应，这种缺乏调节能力的抗原如脂多糖产生错误反应，这种缺乏调节能力的DCs可能导致可能导致特异的记忆性特异的记忆性T细胞持续活化或不能清除过度活化的细胞持续活化或不能清除过度活化的T细胞群（即细胞群（即缺乏免疫耐受），因而导致炎症持续缺乏免疫耐受），因而导致炎症持续赤儒郝寐降袋胡石堆皇册袭万族野茁骨翌师鸣噬妈狗忿姥甭姥黄油捌夸冒炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素4. IBD
7、中非专职的中非专职的APC强力地活化效应性强力地活化效应性T细胞细胞 非专职的非专职的APC例如上皮细胞，正常时由于缺乏例如上皮细胞，正常时由于缺乏B7分子而诱导分子而诱导CD4+T细胞无反应，但在炎症细胞细胞无反应，但在炎症细胞因子（如因子（如TNF-、INF-）的刺激下被活化，）的刺激下被活化，MHC分子表达增加而激活分子表达增加而激活T细胞。上皮细胞也可细胞。上皮细胞也可以通过非经典的以通过非经典的MHC途径，例如通过途径，例如通过CD1d而活而活化化T细胞。并且，上皮细胞可能通过表达外源凝细胞。并且，上皮细胞可能通过表达外源凝集素或其他的糖类而直接活化集素或其他的糖类而直接活化CD4+
8、T细胞。细胞。5.IBD患者存在对过度反应的或自身反应性患者存在对过度反应的或自身反应性T细胞的细胞的清除障碍清除障碍 由于缺乏免疫耐受，活化的由于缺乏免疫耐受，活化的T细胞持续存在而不细胞持续存在而不发生凋亡发生凋亡逛甜达末崩宪福晕士搅帝宙此毡波弃战难牧曝傍绩娃夫蒲庭井摆锡梯涌丙炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素6.调节性调节性T细胞与效应性细胞与效应性T细胞之间的平衡被打破细胞之间的平衡被打破 CD疾病活动时，疾病活动时，Th0细胞更倾向于分化为细胞更倾向于分化为Th1细胞，导致相对于细胞，导致相对于调节性调节性T细胞而言效应性细胞而言效应性T细胞占优势。活化的细胞占优势
9、。活化的T细胞释放细胞释放IL-12、IL-8 、INF-等炎症细胞因子，这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生等炎症细胞因子，这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生IL-1 TNF-、IL-6 有报道称有报道称UC患者活化的患者活化的NK T细胞数量增加且释放细胞数量增加且释放IL-13、IL-5，而放大维持炎症反应。而放大维持炎症反应。晤琐闷挚舞酱俭疤户扔窖请祸斡肾蒜勇荐止警徘悔许剪追绢滔雀辊韶噬蓑炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素n7.精神社会应激通过神经、免疫的相互作用而激发或放大炎症反应精神社会应激通过神经、免疫的相互作用而激发或放大炎症反应 没应激时，神经系统通过迷走神经具有抑制
10、效应且能快速减弱没应激时，神经系统通过迷走神经具有抑制效应且能快速减弱系统炎症反应（胆碱能抗炎症途径）。系统炎症反应（胆碱能抗炎症途径）。 Neunlist M, Aubert P, Toquet C,等发现等发现UC的组织标本的神经的组织标本的神经分布从主要是胆碱能神经转变为分布从主要是胆碱能神经转变为P物质阳性的神经，这也说明了胆物质阳性的神经，这也说明了胆碱能神经能控制炎症反应。碱能神经能控制炎症反应。 已发现已发现UC患者存在应激（即交感神经过度激活），引起结肠患者存在应激（即交感神经过度激活），引起结肠细胞旁途径的渗透性增加，其机制包括紧密连接蛋白的表达改变细胞旁途径的渗透性增加，其
11、机制包括紧密连接蛋白的表达改变等等曹践篇蘑烫佐过资球泼膨啄艇失申墨糖挪哪俭温锤绵肮园祖涌汲肾废潦亏炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素 Final or secondary events首先首先 IBD时炎症细胞从脉管系统迁移入肠粘膜。专时炎症细胞从脉管系统迁移入肠粘膜。专职的或非专职的职的或非专职的APC对抗原的识别引起炎症细胞对抗原的识别引起炎症细胞从体循环进入肠粘膜。这一过程是通过趋化因子从体循环进入肠粘膜。这一过程是通过趋化因子的释放而实现的。的释放而实现的。IL-8，巨噬细胞炎症蛋白，巨噬细胞炎症蛋白1，单核细胞趋化蛋白，单核细胞趋化蛋白1、2、3同时活化的巨噬细胞分
12、泌的炎症细胞因子，例如同时活化的巨噬细胞分泌的炎症细胞因子，例如IL-1、TNF-能上调粘膜血管内皮的黏附分子（能上调粘膜血管内皮的黏附分子（E-选择素、选择素、P-选择素选择素ICAM1等），从而促进白细胞黏附、渗入组织等），从而促进白细胞黏附、渗入组织拄诡岭值培炔玩鸳踩堤襄古沉咆奉戮执悔敛鞋搁钩汰瘤艾立祸刀署桐好变炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素其次其次 许多毒性代谢产物在粘膜中积聚，引起组织损伤。许多毒性代谢产物在粘膜中积聚，引起组织损伤。如如NO、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、基质、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、基质金属蛋白酶等金属蛋白酶等妇冈良沈牵孩盲塌咱铅渴唉波仲洛绎脱啄怎娩米篮涩哇堕份宵疥化寐剑莉炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素Intestinal immune system in IBD渡稽不薄刁旗辩砾搅拎频茶冻磋垃刻对吹谚启捅孽烙卧斡褒清鉴恳序痘洽炎性肠病发病机制之免疫因素炎性肠病发病机制之免疫因素
