药物化学PPT课件第五章消化系统药物

《药物化学PPT课件第五章消化系统药物》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学PPT课件第五章消化系统药物（96页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System AgentsDigestive System Agents第五章第五章 消化系统药物消化系统药物Digestive System AgentsDigestive System Agents止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容促胃动力药第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents一、基本医学知识一、基本医学知识一、基本医学知识一、基本医学知识第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 A

2、nti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求1.1.1.1.缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.2.2.2.治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达90%90%90%90%）3.3.3.3.防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和

3、并发症4.4.4.4.免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应5.5.5.5.价廉易得价廉易得价廉易得价廉易得黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子第一节第一节第一节第一

4、节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一、一、抗酸药抗酸药第一节第一节第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药

5、 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents二、二、抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药 抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物 H H H H2 2 2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 发展和化学结构类型发展和化学结构类型第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）在在在在

6、4040年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。的生理调节。的生理调节。的生理调节。在在在在2020世纪世纪世纪世纪4040年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮

7、抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。( (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂) )人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做的组胺受体

8、叫做的组胺受体叫做的组胺受体叫做H H2 2受体。受体。受体。受体。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）19641964年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的研究小组组组组, ,开始了开始了开始了开始了H H2 2受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的抗胃

9、溃疡的药物的抗胃溃疡的药物第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）因因因因H H1 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulc

10、er Drugs）1. 咪唑类咪唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺：组胺：组胺：组胺：有激动剂活性有激动剂活性有激动剂活性有激动剂活性无拮抗剂活性无拮抗剂活性无拮抗剂活性无拮抗剂活性 N -脒基组胺脒基组胺具有明显阻断作用，具有明显阻断作用，但有部分激动作用但有部分激动作用1. 咪唑类咪唑类第一第一节节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）SK&F 91851SK&F 91851不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱布立马胺布立马胺高度选择性高度

11、选择性高度选择性高度选择性H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂剂剂 咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子( (分子数为分子数为分子数为分子数为40%),40%),11，44互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是11，44互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近互变异构体（近80%80%），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少部分（约部分（约部分（约部分（约3%3%）。两者占优势

12、的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同）。两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析布立马胺的构效分析第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的布立马胺成为第一个投入临床使用的H H2 2受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立

13、马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（强（强（强（p pK Ka 7.25a 7.25），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（），大于组胺咪唑环（p pK Ka 5.80a 5.80），离子化倾），离子化倾），离子化倾），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的p pK Ka a值接近于组值接近于组值接近于组值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电

14、子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（团（团（团（-S-S-）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的）代替咪唑环侧链的 位次甲基（位次甲基（位次甲基（位次甲基（-CH2-CH2-），得到硫代），得到硫代），得到硫代），得到硫代布立马胺（布立马胺（布立马胺（布立马胺（ThiaburimamideThiaburimamide），其咪唑环的），其咪唑环的），其咪唑环的），其咪唑环的p pK Ka a为为为为6.256.25，拮，拮，拮，拮抗活性高

15、于布立马胺抗活性高于布立马胺抗活性高于布立马胺抗活性高于布立马胺第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的同的同的同的11，44互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究的方向是通过基的变化，增加确了进一步研究

16、的方向是通过基的变化，增加11，44互变异构体的量。互变异构体的量。互变异构体的量。互变异构体的量。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）将将将将BurimamideBurimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 5 位接上供电位接上供电位接上供电位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪

17、特（子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（MetiamideMetiamide）。）。）。）。生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比BurimamideBurimamide强强强强8-98-9倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃

18、酸分泌作用，强 5 5倍。活倍。活倍。活倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）甲硫咪特被枪毙甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“ “我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公

19、司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。” ”第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转

20、而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的脲结构的脲结构的脲结构的H H2 2受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性

21、太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其

22、中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（CimetidineCimetidine）活性最强，）活性最强，）活性最强，）活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulc

23、er Drugs）西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）化学名为化学名为化学名为化学名为N N- -氰基氰基氰基氰基- -N N- -甲基甲基甲基甲基- -N N-2-2-（5-5-甲基甲基甲基甲基-1-1H H- -咪唑咪唑咪唑咪唑-4-4-基）甲基）甲基）甲基）甲基基基基 硫代硫代硫代硫代 乙基乙基乙基乙基 胍；胍；胍；胍；N N-Cyano-Cyano-N N-methyl-methyl-N N-2-2-（5-methyl-15-methyl-1H H-imidazol-4-imidazol-4-nylnyl）methylthioethylguanidinemethylthioeth

24、ylguanidine 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的H H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是2020美圆美圆/100/100粒，是第一个每年销售额超过粒，是第一个每年销售额超过1010亿美圆的药物，以亿美圆的药物，以后在世界上后在世界上100100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。 本品有本品有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶

25、型。从有机溶剂中可得等多种晶型。从有机溶剂中可得A A型晶，型晶，mp. 139mp. 139144144，其生物利用度及疗效最佳。生产中，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp. 136mp. 136144144，影响产品质量和疗效。影响产品质量和疗效。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西

26、咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1N1和和和和N3N3进行丁进行丁进行丁进行丁酰氧甲基化（酰氧甲基化（酰氧甲基化（酰氧甲基化（n n-Pro-COOCH2-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化

27、（）和烷氧羰基化（-COOEt-COOEt）可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（获得奥美替丁（获得奥美替丁（获得奥美替丁（OxmetidineOxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高

28、（分配系）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系数增加数增加数增加数增加5050倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加1515倍，且维持时间倍，且维持时间倍，且维持时间倍，且维持时间更长，但有更长，但有更长，但有更长，但有H H1 1拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2 . 呋喃类呋喃类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）盐酸雷尼替丁（盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride）化学名

29、为化学名为化学名为化学名为N N-2-5-(-2-5-(二甲氨基二甲氨基二甲氨基二甲氨基) )甲基甲基甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基呋喃基呋喃基 甲基甲基甲基甲基 硫代硫代硫代硫代 乙基乙基乙基乙基- -N N- -甲基甲基甲基甲基-2-2-硝基硝基硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐； N N-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio -2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-ethyl-N N-methyl-2-nitro-1

30、,1-ethenediamine hydrochloride-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride有效无效第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，副作用，副作用，副作用， 与其他药物的相互作用也较小。与其他药物的相互作用也较小。与其他药物的相互作用也较小。与其他药物的相互作用也较小。 对雷尼替丁作结构

31、改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂

32、，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineLupitidine）。）。）。）。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2. 呋喃类呋喃类3. 噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替

33、丁中的呋喃环所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达95%95% 硫替丁硫替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗H H2 2受体作用受体作用受体作用受体作用可提高可提高可提高可提高1010倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分

34、子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine） 3 . 噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 法莫替丁为噻唑类法莫替丁为噻唑类法莫替丁为噻唑类法莫替丁为噻唑类H H2 2受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为受体拮抗剂的代表药，其

35、氢键键合的极性基团为受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选H H2 2受体拮抗剂。无抗雄激素受体拮抗剂。无抗雄激素受体拮抗剂。无抗雄激素受体拮抗剂。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素作用，与肝药酶系统的细胞色素作用，与肝药酶系统的细胞色素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450P450无相互作用，似乎不影响其他药物经无相互作用，似乎不影响其他药物经无相互作用，似乎不影响其他药物经无相互作用，

36、似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反反反反流性食管炎及卓流性食管炎及卓流性食管炎及卓流性食管炎及卓- -艾氏综

37、合征。法莫替丁有艾氏综合征。法莫替丁有艾氏综合征。法莫替丁有艾氏综合征。法莫替丁有A A、B B两种晶型。两种晶型。两种晶型。两种晶型。B B型晶为短小三型晶为短小三型晶为短小三型晶为短小三菱棒状结晶，表观密度为菱棒状结晶，表观密度为菱棒状结晶，表观密度为菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml0.2 g/ml，mp. 150160mp. 150160，A A型晶为长针状结晶，型晶为长针状结晶，型晶为长针状结晶，型晶为长针状结晶，表观密度为表观密度为表观密度为表观密度为0.78 g/ml0.78 g/ml，mp. 167170mp. 167170。B B型晶的活性和疗效均优于型晶的活性和疗效均优

38、于型晶的活性和疗效均优于型晶的活性和疗效均优于A A型晶。型晶。型晶。型晶。A A型晶较稳定，在结晶时若处理不当，型晶较稳定，在结晶时若处理不当，型晶较稳定，在结晶时若处理不当，型晶较稳定，在结晶时若处理不当，B B型可转变为型可转变为型可转变为型可转变为A A型而出现混晶，使产型而出现混晶，使产型而出现混晶，使产型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距变长。品熔点不稳定，熔距变长。品熔点不稳定，熔距变长。品熔点不稳定，熔距变长。3. 噻唑类噻唑类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是具有

39、胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代H H2 2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450P450的结的结的结的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，

40、从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性4. 哌啶甲苯类哌啶甲苯类第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）兰替丁兰替丁兰替丁兰替丁LamtidineLamtidine，抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强8 8倍，倍，倍，倍，作用持续达作用持续达作用持续达作用持续达24 h24

41、h。罗。罗。罗。罗沙替丁沙替丁沙替丁沙替丁RoxatidineRoxatidine是是是是哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好的生物利用度的生物利用度的生物利用度的生物利用度(90%(90%以以以以上上上上) )。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁PifatidinePifatidine，其作用快，其作用快，其作用快，其作用快

42、，用量小、不良反应少，用量小、不良反应少，用量小、不良反应少，用量小、不良反应少，复发率低复发率低复发率低复发率低5. 吡啶类吡啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类是一新的哌啶甲苯醚类H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡

43、用胃炎。十二指肠溃疡用胃炎。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）H H2 2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点

44、，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是是是是4 4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性

45、链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关

46、，影响着疗效和生物利用度。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）1. 氢键键合的极性基团氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。2. 药效基团的连接药效基团的连接 含连接链的H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通

47、过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效

48、拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR） 1970197019701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典H H H H sslesslesslessle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（酰

49、胺（酰胺（酰胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺胺胺胺S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2

50、S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767H-7767H-7767H-7767有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（其硫氧化衍生物替莫拉唑（TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发现用。然而毒理实验发

51、现TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去并咪唑环上引人适当的取代基

52、，可将其副作用除去第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑H-7767H-7767二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑

53、制胃壁细胞H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的酶的作用，是一类新型的酶的作用，是一类新型的酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。抗消化道溃疡药物。抗消化道溃疡药物。抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。氯离子，重吸收钾离子的

54、作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此这种作用是不断循环进行的，因此这种作用是不断循环进行的，因此这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制酶又称为质子泵质子泵抑制酶又称为质子泵质子泵抑制酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸酶，与兴奋胃酸酶，与兴奋胃酸酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考

55、拉唑的结构分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入引入引入引入3,5-3,5-二甲基和二甲基和二甲基和二甲基和4-4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得甲氧基，在苯并咪唑环上

56、用甲氧基置换甲氧甲酰基后得甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（到奥美拉唑（到奥美拉唑（到奥美拉唑（OmeprazoleOmeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5 51010倍，化倍，化倍，化倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基-

57、1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benz-imidazole） 奥美拉唑（奥美拉唑（Omeprazole）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）奥美拉唑的合

58、成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成 OmeprazoleOmeprazole的亚砜基具有手征性，存在有的亚砜基具有手征性，存在有的亚砜基具有手征性，存在有的亚砜基具有手征性，存在有S S和和和和R R两种光学两种光学两种光学两种光学异构体。药理研究表明：异构体。药理研究表明：异构体。药理研究表明：异构体。药理研究表明：OmeprazoleOmeprazole的的的的S S和和和和R R两种光学异两种光学异两种光学异两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别

59、。 R R-(+)-Omeprazole-(+)-Omeprazole的的的的5 5位甲基被药物代谢酶位甲基被药物代谢酶位甲基被药物代谢酶位甲基被药物代谢酶CYP2C19CYP2C19羟基羟基羟基羟基化而失活；化而失活；化而失活；化而失活；S-(-)-S-(-)-异构体则主要被同工酶异构体则主要被同工酶异构体则主要被同工酶异构体则主要被同工酶CYP3A4CYP3A4作用。药作用。药作用。药作用。药理研究指出理研究指出理研究指出理研究指出S-(-)-S-(-)-异构体埃索美拉唑（异构体埃索美拉唑（异构体埃索美拉唑（异构体埃索美拉唑（EsomeprazoleEsomeprazole）的）的）的）的

60、体内清除率大大低于体内清除率大大低于体内清除率大大低于体内清除率大大低于R-(+)-R-(+)-异构体。所以埃索美拉唑的疗效异构体。所以埃索美拉唑的疗效异构体。所以埃索美拉唑的疗效异构体。所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于和作用时间都优于和作用时间都优于和作用时间都优于OmeprazoleOmeprazole。 S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer 第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 奥美拉唑经过结构转化再与奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-A

61、TPH+/K+-ATP酶结合，产生药理活酶结合，产生药理活性。体内胃壁细胞是仅具有低性。体内胃壁细胞是仅具有低 pHpH值酸性环境的特殊细胞。值酸性环境的特殊细胞。OmeprazoleOmeprazole对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排（发生斯迈尔斯重排（Smiles RearrangementSmiles Rearrangement）。转化为螺环）。转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一

62、过程（药酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一过程（药物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于Byk Gulden Byk Gulden 和和 SK&FSK&F的协作小组以及的协作小组以及 H H slleslle研究小组的成果。在盐酸模研究小组的成果。在盐酸模拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（t-Butylthiolt-Butylthiol）作为酶的模）作为酶的模型，将替莫拉唑与其在甲醇型，将替莫拉唑与其在甲醇- -水中反应，冷却得到大量结晶，水中反应，冷却得到大量结晶，经经X-X-衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉

63、唑结构衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉唑结构上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁硫醇生成二硫键化合物。硫醇生成二硫键化合物。质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 现已确定现已确定现已确定现已确定OmeprazaleOmeprazale作用部位是该酶的作用部位是该酶的作用部位是该酶的作用部位是该酶的813813位半胱氨酸。位半胱氨酸。位半胱氨酸。位半胱氨酸。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。以这种

64、共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。该复合物在该复合物在该复合物在该复合物在pHpH6 6时为稳定的状态。时为稳定的状态。时为稳定的状态。时为稳定的状态。Omeprazale-H+/K+-Omeprazale-H+/K+-ATPATP酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈性活性物质还原而复活。所

65、得巯基化合物再经第二次斯迈性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为为为为OmeprazaleOmeprazale。OmeprazaleOmeprazale的体内作用过程表明，它的体内作用过程表明，它的体内作用过程表明，它的体内作用过程表明，它可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有

66、趣而可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义。特殊的现象，具有很重要的理论意义。特殊的现象，具有很重要的理论意义。特殊的现象，具有很重要的理论意义。LansoprazoleLansoprazole、Rabeprazole Rabeprazole 、PantoprazolePantoprazole、的体内过程和作用过程、的体内过程和作用过程、的体内过程和作用过程、的体内过程和作用过程也与之相似。也与之相似。也与之相似。也与之相似。质子泵抑制剂作用机制质子泵抑制剂作用机制 奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍

67、生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（LansoprazoleLansoprazole）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑（PantoprazolePantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验表明清除幽门螺旋

68、杆菌能力提高体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4 4倍，临床上能更倍，临床上能更倍，临床上能更倍，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细

69、胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P450P450相互作用少，配伍应用面相互作用少，配伍应用面相互作用少，配伍应用面相互作用少，配伍应用面广广广广。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs） 2-4-2-4-2-4-2-4-（3-3-3-3-甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）-3-3-3-3-甲基甲基甲基甲基-2- -2- -2- -2- 吡啶基吡啶基吡啶基吡啶基 甲基甲基甲基甲基 亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基-1 1 1 1H H H H- - - -苯并咪唑钠苯并咪唑钠苯并咪唑钠苯并咪唑钠 2-4-2-4-2-4-2-4-（3-methoxypr

70、opoxy3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl sulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodi

71、um salt 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系第二节第二节 止吐药止吐药 antiemeticsantiemetics 人体的本能人体的本能人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排

72、除，将食入胃内的有害物质排除，保护人体保护人体保护人体保护人体 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的医学知识多种神经递质影响多种神经递质影响多

73、种神经递质影响多种神经递质影响呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗 某某某某些些些些疾疾疾疾病病病病引引引引起起起起恶恶恶恶心心心心呕呕呕呕吐吐吐吐，必必必必需需需需进进进进行行行行对对对对症治疗症治疗症治疗症治疗妊娠妊娠妊娠妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：1.1.1.1.多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多

74、巴胺受体拮抗剂2.2.2.2.乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂3.3.3.3.组胺组胺组胺组胺H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂4.5-HT4.5-HT4.5-HT4.5-HT3 3 3 3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂5.5.5.5.神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokinin1neurokinin1neurokinin1neurokinin1，NKNKNKNK1 1 1 1）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。 一、一、5-HT5-HT3 3受体拮抗剂（受体拮抗剂（5-HT

75、5-HT3 3 receptor antagonist receptor antagonist）第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics) 5- 5- 5- 5-羟色胺（羟色胺（羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT5-HT5-HT）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体理

76、功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体- - - -配基亲和力、配基亲和力、配基亲和力、配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT5-HT5-HT5-HT受体分成受体分成受体分成受体分成3 3 3 3个亚型（有学者分为个亚型（有学者分为个亚型（有学者分为个亚型（有学者分为7 7 7 7个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床个亚型）。这期间，七十年代

77、初，在研究临床个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的甲氧甲氧甲氧甲氧氯普胺氯普胺氯普胺氯普胺可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多可对抗抗癌药顺铂引起的动

78、物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多巴胺巴胺巴胺巴胺D D D D2 2 2 2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D D D D2 2 2 2受体的作用无关。深入的研受体的作用无关。深入的研受体的作用无关。深入的研受体的作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体受体受体受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的拮抗

79、剂的对抗药物导致的呕吐的拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。作用机制。作用机制。作用机制。 最先上市的最先上市的最先上市的最先上市的5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3拮抗拮抗拮抗拮抗剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。昂丹司琼分剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。昂丹司琼分剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。昂丹司琼分剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。昂丹司琼分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构子含有的咔唑酮的母核即吲

80、哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与为先导化合物，这与为先导化合物，这与为先导化合物，这与20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关

81、。当时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。 具有抗精神病作用的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics) 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿

82、扎司琼阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetrontropisetron alosetron azasetron昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼 ondansetronondansetronondansetronondansetron化学名：化学名：化学名：化学名：2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-9-9-9-9-甲基甲基甲基甲基-3-3-3-3-（2-2-2-2-甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑-1-1-1-1-基）基）基）基）甲基甲基甲基甲基-4-4-4-4（1 1 1 1H H H H）- - - -咔唑酮咔唑酮咔唑酮咔唑酮9-methyl-3

83、-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one） 昂丹司琼的咔唑环上昂丹司琼的咔唑环上3 3位碳具有手性，其位碳具有手性，其R R 构型的活性较大，临床上使用构型的活性较大，临床上使用外消旋体外消旋体。第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics) 昂丹司琼的代谢：昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%60%，半，半衰期约为衰期约为3h3h。主要自肝脏代谢，。主要自肝脏代谢，50%50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要

84、为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。物。昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体受体受体受体拮抗剂的构效关系拮抗剂的构效关系拮抗剂的构效关系拮抗剂的构效关系 二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics) 神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经

85、激肽（neurokininneurokininneurokininneurokinin，NKNKNKNK）家族包含）家族包含）家族包含）家族包含P P P P物质（物质（物质（物质（substance Psubstance Psubstance Psubstance P，SPSPSPSP）、）、）、）、神经激肽神经激肽神经激肽神经激肽A A A A和神经激肽和神经激肽和神经激肽和神经激肽B B B B。SPSPSPSP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠

86、道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即分为三种，即分为三种，即分为三种，即NK1NK1NK1NK1受体、受体、受体、受体、NK2NK2NK2NK2受体、受体、受体、受体、NK3NK3NK3NK3受体。受体。受体。受体。 SPSPSPSP兴奋兴奋兴奋兴奋NK1NK1NK1NK1受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂阻止受体拮抗剂

87、阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止SPSPSPSP与与与与NK1NK1NK1NK1受体结受体结受体结受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具

88、有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦 casopitantcasopitantcasopitantcasopitant 贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦 befetupitantbefetupitantbefetupitantbefetupitant第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦 netupitantnetupitantnetupitantnetupitant马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦 maropitantmaropitantmaropitantmaropitant维替匹坦维替

89、匹坦维替匹坦维替匹坦 vestipitantvestipitantvestipitantvestipitant第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦 aprepitantaprepitantaprepitantaprepitant化学名化学名化学名化学名:5-2:5-2:5-2:5-2（R R R R）-1-1-1-1（R R R R）-3-3-3-3，5-5-5-5-二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基 乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基-3-3-3-3（S S S S）- - - -（4-4-4-4-氟氟氟氟苯基）吗啉

90、苯基）吗啉苯基）吗啉苯基）吗啉-4-4-4-4-基甲基基甲基基甲基基甲基-3-3-3-3，4-4-4-4-二氢二氢二氢二氢-2-2-2-2H H H H-1-1-1-1，2 2 2 2，4-4-4-4-三唑三唑三唑三唑-3-3-3-3-酮酮酮酮（5-25-25-25-2（R R R R）-1-1-1-1（R R R R）-3-3-3-3，5-bis5-bis5-bis5-bis（trifluoromethyltrifluoromethyltrifluoromethyltrifluoromethyl）phenylethoxy-3phenylethoxy-3phenylethoxy-3phenyl

91、ethoxy-3（S S S S）- - - -（4-fluorophenyl4-fluorophenyl4-fluorophenyl4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3morpholin-4-ylmethyl-3morpholin-4-ylmethyl-3morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-24-dihydro-24-dihydro-24-dihydro-2H H H H-1-1-1-1，2 2 2 2，4-triazol-4-triazol-4-triazol-4-triazol-3-one3-one3-one3-one）

92、 第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%60%65%65%。主要在肝脏经。主要在肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢，代谢，少部分是由少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代谢。代谢时首先发生代谢。代谢时首先发生zaozi002zaozi002嗪环氮原子的脱烷嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而基化反应，进而zaozi002zaozi002嗪环被氧化为嗪环被氧化为5 5位酮基代谢物。位酮基代谢物。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制剂，会增加经的中度抑制剂，会增加经CY

93、P3A4CYP3A4代谢药物的血药浓度，代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。碱、长春新碱等并用要注意。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP2C9CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲

94、、帕罗西汀等。 第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics)福沙吡坦（福沙吡坦（福沙吡坦（福沙吡坦（fosaprepitantfosaprepitantfosaprepitantfosaprepitant） 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药 prokineticsprokinetics第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 促促促促动力药（动力药（动力药（动力药（ProkineticsProkineticsProkineticsProkinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠

95、道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的用于治疗胃肠道动力障碍的用于治疗胃肠道动力障碍的用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如疾病。如疾病。如疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不反流症状，反流性食管炎，消化不反流症状，反流性食管炎，消化不反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是良，肠梗阻等，大都是良，肠梗阻等，大都是良，肠梗阻等，大都是常见病。常见病。常见病。常见病。一、多巴胺一、多巴胺一、多巴胺一、多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（Dopamine Dopamine Dopamine Dopamine D D D D2 2 2 2

96、Receptor Receptor Receptor Receptor AntagonistsAntagonistsAntagonistsAntagonists）甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺 MetoclopramideMetoclopramideMetoclopramideMetoclopramide化学名：化学名：化学名：化学名：N-N-N-N-（2-2-2-2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-4-4-4-氨基氨基氨基氨基-2-2-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-5-5-氯氯氯氯- - - -苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺 4-amin

97、o-5-chloro-4-amino-5-chloro-N N-2-(diethylamino)ethyl-2-(diethylamino)ethyl-o o-anisamine-anisamine 甲甲甲甲氧氯普胺氧氯普胺氧氯普胺氧氯普胺（metoclopramidemetoclopramidemetoclopramidemetoclopramide），），），），是是是是临床上所使用的第一个胃动力药，临床上所使用的第一个胃动力药，临床上所使用的第一个胃动力药，临床上所使用的第一个胃动力药，是是是是20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代问世的年代问世的年代问世的年代问世的，结构

98、与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。但无局部麻醉和抗心率失常的作用。但无局部麻醉和抗心率失常的作用。但无局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲甲甲甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D D D D2 2 2 2受体受体受体受体拮抗剂，具有促动力作用和拮抗剂，具有促动力作用和拮抗剂，具有促动力作用和拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫

99、和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺胺胺胺D D D D2 2 2 2受体和受体和受体和受体和5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3

100、 3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D D D D2 2 2 2受体受体受体受体拮抗剂实际起拮抗剂实际起拮抗剂实际起拮抗剂实际起着着着着5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体受体受体受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。，常见嗜睡和倦怠。，常见嗜睡和倦怠。，常见嗜睡和倦怠。

101、甲甲甲甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状本品易通过血脑屏障和胎

102、盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)多潘立酮多潘立酮多潘立酮多潘立酮 domperidonedomperidonedomperidonedomperidone 化学名：化学名：化学名：化学名：5-5-5-5-氯氯氯氯-1-1-3-1-1-3-1-1-3-1-1-3-（2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-2-2-2-2-氧

103、代氧代氧代氧代-1-1-1-1H H H H- - - -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-1-1-1-1-基）丙基基）丙基基）丙基基）丙基4-4-4-4-哌啶哌啶哌啶哌啶-2-2-2-2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-1-1-1-1H H H H- - - -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-2-2-2-2-酮酮酮酮（5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-（2 2 2 2，3-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-1

104、H H H H-benzimidazol-1-benzimidazol-1-benzimidazol-1-benzimidazol-1-ylylylyl）propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-13-dihydro-13-dihydro-13-dihydro-1H H H H-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one） 第三节第三

105、节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮为一作用较强的外周多潘立酮为一作用较强的外周D D2 2受体受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。上腹闷胀、腹痛、腹胀。 多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少m

106、etoclopramidemetoclopramide的锥体的锥体外系症状。外系症状。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%15%，半衰期约为，半衰期约为8h8h。domperidonedomperidone主要经主要经CYP3A4CYP3A4酶代谢，发生氧化及酶代谢，发生氧化及N N- -去烃基化反应生去烃基化反应生5-5-羟基多潘羟基多潘立酮及立酮及2 2，3-3-二氢二氢-2-2-氧代氧代-1-1H H- -苯并咪唑苯并咪唑-1-1-丙酸和丙酸和5-5-氯氯-4-4-哌啶基哌啶基-1-1，3-3-二氢二氢- -苯并咪唑苯并咪唑-2-2-酮，代谢产

107、物无活性。酮，代谢产物无活性。第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利盐酸伊托必利盐酸伊托必利盐酸伊托必利 itopride hydrochlorideitopride hydrochlorideitopride hydrochlorideitopride hydrochloride化学名：化学名：化学名：化学名：N N N N-4-2-4-2-4-2-4-2-（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基 苯甲基苯甲基苯甲基苯甲基-3-3-3-3，4-4-4-4-二甲氧基苯甲酰胺盐二甲氧基苯甲酰胺盐二甲氧基苯甲酰胺盐二甲氧基苯甲酰胺盐

108、酸盐酸盐酸盐酸盐 （N N N N-4-4-4-4-（2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3phenylmethyl-3phenylmethyl-3phenylmethyl-3，4-4-4-4-dimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzamide hydr

109、ochloride） 盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2 2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2 2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢 依托依托依托依托必利经肝脏黄素单氧化酶（必利经肝脏黄素单氧化酶（必利经肝脏黄素单氧化酶（必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenaseflavine monoxygenas

110、eflavine monoxygenaseflavine monoxygenase，FMOFMOFMOFMO）途径）途径）途径）途径代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生N N N N- - - -去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和N N N N- - - -氧化反应。其中，氧化反应。其中，氧化反应。其中，氧化反应。其中，N N N N- - - -氧化氧化氧化氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用

111、。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。 依托依托依托依托必利不经肝脏细胞色素必利不经肝脏细胞色素必利不经肝脏细胞色素必利不经肝脏细胞色素P450P450P450P450代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4代谢代谢代谢代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢内代谢内代谢内代谢 第三节第三节

112、 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成二、二、二、二、5-HT5-HT5-HT5-HT4 4 4 4受体激动剂（受体激动剂（受体激动剂（受体激动剂（5-HT5-HT5-HT5-HT4 4 4 4 receptor antagonistreceptor antagonistreceptor antagonistreceptor antagonist）第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨

113、基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（cleboprideclebopridecleboprideclebopride）、达佐）、达佐）、达佐）、达佐必利（必利（必利（必利（dazopridedazopridedazopridedazopride）、西沙必利（）、西沙必利（）、西沙必利（）

114、、西沙必利（cisapridecisapridecisapridecisapride）、阿立必利）、阿立必利）、阿立必利）、阿立必利lizapridelizapridelizapridelizapride）、西尼）、西尼）、西尼）、西尼必利（必利（必利（必利（cilitapridecilitapridecilitapridecilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。疗效上未能超过甲氧氯普胺。

115、疗效上未能超过甲氧氯普胺。疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利 cisapridecisapridecisapridecisapride 替加色罗替加色罗替加色罗替加色罗 tegaserodtegaserodtegaserodtegaserod 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)普卡必利普卡必利普卡必利普卡必利 prucaloprideprucaloprideprucaloprideprucalopride 莫沙必利莫沙必利莫沙必利莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经口服吸收迅速，主要经胃肠

116、道吸收，在肝脏中经口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4酶代谢。酶代谢。酶代谢。酶代谢。主要代谢产物脱主要代谢产物脱主要代谢产物脱主要代谢产物脱-4-4-4-4-氟氟氟氟- - - -苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗作用。受体拮抗作用。受体拮抗作用。受体拮抗作用。mosapridemosapridemosapridemosapride主主主主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅要经尿液和粪便排

117、泄，在尿中原形药仅0.1%0.1%0.1%0.1%，脱，脱，脱，脱-4-4-4-4-氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为7.0%.7.0%.7.0%.7.0%.莫沙必利莫沙必利莫沙必利莫沙必利 mosapridemosapridemosapridemosapride 第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利CisaprideCisaprideCisaprideCisapride结构特点结构特点结构特点结构特点: : : :苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体顺式异构体顺式异构

118、体顺式异构体分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶环的同侧环的同侧环的同侧环的同侧4 4 4 4个异构体中的两个个异构体中的两个个异构体中的两个个异构体中的两个（两个反式）（两个反式）（两个反式）（两个反式） 光学活性光学活性光学活性光学活性 哌啶环上的碳原子（哌啶环上的碳原子（哌啶环上的碳原子（哌啶环上的碳原子（C-3C-3C-3C-3，C-C-C-C-4 4 4 4）均有手性）均有手性）均有手性）均有手性 有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体 药用其顺式的两个外消旋体药用其

119、顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)发现发现发现发现: : : : 西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利（CisaprideCisaprideCisaprideCisapride）是从早期的止吐药甲氧氯普胺）是从早期的止吐药甲氧氯普胺）是从早期的止吐药甲氧氯普胺）是从早期的止吐药甲氧氯普胺（MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺）发展起来的，甲氧

120、氯普胺是多巴胺）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺D D D D2 2 2 2受体受体受体受体的拮抗剂，具的拮抗剂，具的拮抗剂，具的拮抗剂，具有中枢锥体外系的副作用。有中枢锥体外系的副作用。有中枢锥体外系的副作用。有中枢锥体外系的副作用。 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-N-C-C-O-N-C-C-O-N-C-C-O-），），），），选择了选择了选择了选择了3 3 3 3位氧代的哌嗪

121、衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺的侧链进行替换的侧链进行替换的侧链进行替换的侧链进行替换 得到一个新的合成子得到一个新的合成子得到一个新的合成子得到一个新的合成子3-3-3-3-羟基（或羟基（或羟基（或羟基（或3-3-3-3-甲氧基）甲氧基）甲氧基）甲氧基）-4-4-4-4，4-4-4-4-二甲氧基二甲氧基二甲氧基二甲氧基-N-N-N-N-苄基哌嗪苄基哌嗪苄基哌嗪苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1 1 1 1位不同取代的位不

122、同取代的位不同取代的位不同取代的3-3-3-3-羟基（或羟基（或羟基（或羟基（或3-3-3-3-甲氧基）甲氧基）甲氧基）甲氧基）-4-4-4-4-哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺的衍生物。得到的衍生物。得到的衍生物。得到的衍生物。得到西沙必利。西沙必利。西沙必利。西沙必利。作用机制作用机制作用机制作用机制 Cisapride Cisapride Cisapride Cisapride不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶不激活乙酰

123、胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺D D D D2 2 2 2受体，受体，受体，受体， a-a-a-a-、b-b-b-b-肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT5-HT5-HT5-HT2 2 2 2受体受体受体受体，组胺，组胺，组胺，组胺H H H H1 1 1 1和和和和H H H H2 2 2 2受体受体受体受体，阿片，阿片，阿

124、片，阿片受体等受体等受体等受体等第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)作用机制作用机制作用机制作用机制 在在在在相当长的时间内，都不清楚相当长的时间内，都不清楚相当长的时间内，都不清楚相当长的时间内，都不清楚CisaprideCisaprideCisaprideCisapride的作用机制，新的研究显示，的作用机制，新的研究显示，的作用机制，新的研究显示，的作用机制，新的研究显示，CisaprideCisaprideCisaprideCisapride的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的5

125、-5-5-5-羟基色胺受体（羟基色胺受体（羟基色胺受体（羟基色胺受体（5-HT45-HT45-HT45-HT4受体）受体）受体）受体）而起作用。而起作用。而起作用。而起作用。作用特点：作用特点：作用特点：作用特点： Cisapride Cisapride Cisapride Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但

126、其作用比多巴胺能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D D D D2 2 2 2受体受体受体受体拮抗剂强，选择性高，少有拮抗剂强，选择性高，少有拮抗剂强，选择性高，少有拮抗剂强，选择性高，少有MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine的椎体外系的的椎体外系的的椎体外系的的椎体外系的副作用。副作用。副作用。副作用。临床应用临床应用临床应用临床应用； Cisapride Cisapride Cisapride Cisapride对绝大多数类型的胃轻

127、瘫有效，对反流病对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛有效。广泛有效。广泛有效。广泛地用地用地用地用于各种以胃肠动力障碍为特征的于各种以胃肠动力障碍为特征的于各种以胃肠动力障碍为特征的于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。疾病。疾病。疾病。警告警告警告警告！在在在在服用其他药物服用其他药物服用其他药物服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了中

128、出现了中出现了中出现了QTQTQTQT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例不良反应监测：不良反应监测：不良反应监测：不良反应监测： 在在在在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QTQTQTQT间隔，可间隔，可间隔，可间隔，可导导导导致罕见的，但危及生命的心室致罕见的，但危及生命的心室致罕见的，但危及生命的心室致

129、罕见的，但危及生命的心室心律失常。心律失常。心律失常。心律失常。 至至至至2000200020002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严的严的严的严重重重重的心血管系统反应的心血管系统反应的心血管系统反应的心血管系统反应386386386386例，其中例，其中例，其中例，其中125125125125例例例例死亡。死亡。死亡。死亡。取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可2000200

130、020002000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，许可，许可，许可，待进一步全面评价后，再重新待进一步全面评价后，再重新待进一步全面评价后，再重新待进一步全面评价后，再重新审查。审查。审查。审查。 我国也把该品限制在医院我国也把该品限制在医院我国也把该品限制在医院我国也把该品限制在医院使用使用使用使用。第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治

131、疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Adjuvant for Hepatic and Biliary Adjuvant for Hepatic and Biliary Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesDiseasesDiseasesDiseases一、肝病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药一、肝病辅助治疗药1.1.1.1.肝脏病变肝脏病变肝脏病变肝脏病变 病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷病毒、细菌、

132、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常 2.2.2.2.导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变联苯双酯联苯双酯联苯双酯联苯双酯 bifendatebifendatebifendatebifendate 降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；降

133、低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于治疗迁延性肝炎及长期治疗迁延性肝炎及长期治疗迁延性肝炎及长期治疗迁延性肝炎及长期SGPTSGPTSGPTSGPT异常患者异常患者异常患者异常患者 双环醇双环醇双环醇双环醇 bicyclolbicyclolbicyclolbicyclol 保护肝细胞核保护肝细胞核保护肝细胞核保护肝细胞核DNADNADNADNA免受损伤；减少细胞免

134、受损伤；减少细胞免受损伤；减少细胞免受损伤；减少细胞凋亡；清除自由基，从而维持生物膜凋亡；清除自由基，从而维持生物膜凋亡；清除自由基，从而维持生物膜凋亡；清除自由基，从而维持生物膜稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高基转移酶升高基转移酶升高基转移酶升高 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Bil

135、iary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases齐墩果酸齐墩果酸齐墩果酸齐墩果酸 oleanolic oleanolic oleanolic oleanolic acidacidacidacid 能降低丙氨酸氨基转移酶；减轻肝能降低丙氨酸氨基转移酶；减轻肝能降低丙氨酸氨基转移酶；减轻肝能降低丙氨酸氨基转移酶；减轻肝细胞坏死，减轻肝组织的炎症和纤细胞坏死，减轻肝组织的炎症和纤细胞坏死，减轻肝组织的炎症和纤细胞坏死，减轻肝组织的炎症和纤维化；促进肝细胞再生，

136、加速修复。维化；促进肝细胞再生，加速修复。维化；促进肝细胞再生，加速修复。维化；促进肝细胞再生，加速修复。用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎 甘草酸甘草酸甘草酸甘草酸glycyrrhizinglycyrrhizinglycyrrhizinglycyrrhizin 抗炎；保护肝细胞膜，增强肝脏的解抗炎；保护肝细胞膜，增强肝脏的解抗炎；保护肝细胞膜，增强肝脏的解抗炎；保护肝细胞膜，增强肝脏的解毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提高

137、肝细胞对化学伤害的抵抗力，促进高肝细胞对化学伤害的抵抗力，促进高肝细胞对化学伤害的抵抗力，促进高肝细胞对化学伤害的抵抗力，促进胆红素代谢。用于转氨酶升高的慢性胆红素代谢。用于转氨酶升高的慢性胆红素代谢。用于转氨酶升高的慢性胆红素代谢。用于转氨酶升高的慢性肝炎肝炎肝炎肝炎 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Bilia

138、ry DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 glutamic acidglutamic acidglutamic acidglutamic acid 中和血中过多的氨，中和血中过多的氨，中和血中过多的氨，中和血中过多的氨，用于治疗肝性脑病用于治疗肝性脑病用于治疗肝性脑病用于治疗肝性脑病 降低肝细胞线粒体中降低肝细胞线粒体中降低肝细胞线粒体中降低肝细胞线粒体中ATPATPATPATP酶活酶活酶活酶活性，改善肝细胞功能；清除自性，改善肝细胞功能；清除自性，改善肝细胞功能；清除自性，改善肝细胞功能；清除自由基；促进

139、坏死肝细胞的再生由基；促进坏死肝细胞的再生由基；促进坏死肝细胞的再生由基；促进坏死肝细胞的再生和修复。用于治疗脂肪肝、肝和修复。用于治疗脂肪肝、肝和修复。用于治疗脂肪肝、肝和修复。用于治疗脂肪肝、肝硬化、急慢性肝炎等硬化、急慢性肝炎等硬化、急慢性肝炎等硬化、急慢性肝炎等 硫普罗宁硫普罗宁硫普罗宁硫普罗宁 tiopronintiopronintiopronintiopronin 水飞蓟宾水飞蓟宾水飞蓟宾水飞蓟宾 silibininsilibininsilibininsilibinin 保护及稳定肝细胞膜，促进肝细胞的修复和再生；保护及稳定肝细胞膜，促进肝细胞的修复和再生；保护及稳定肝细胞膜，促进

140、肝细胞的修复和再生；保护及稳定肝细胞膜，促进肝细胞的修复和再生；阻止转氨酶升高。用于治疗慢性迁延性肝炎、活阻止转氨酶升高。用于治疗慢性迁延性肝炎、活阻止转氨酶升高。用于治疗慢性迁延性肝炎、活阻止转氨酶升高。用于治疗慢性迁延性肝炎、活动性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝损伤等动性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝损伤等动性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝损伤等动性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝损伤等 降低结肠降低结肠降低结肠降低结肠pHpHpHpH使肠黏膜吸收氨减少，使肠黏膜吸收氨减少，使肠黏膜吸收氨减少，使肠黏膜吸收氨减少，从而降低血氨，用于肝性脑病及内从而降低血氨，用于肝性脑病及内从而降低血氨，用于肝性脑病及内从而

141、降低血氨，用于肝性脑病及内毒素血症的治疗毒素血症的治疗毒素血症的治疗毒素血症的治疗 乳果糖乳果糖乳果糖乳果糖 lactuloselactuloselactuloselactulose 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary

142、Diseases联苯双酯联苯双酯联苯双酯联苯双酯 BifendateBifendateBifendateBifendate化学名化学名化学名化学名:4:4:4:4，4-4-4-4-二甲氧基二甲氧基二甲氧基二甲氧基-5-5-5-5，6 6 6 6，5 5 5 5 ，6 6 6 6 - - - -二次甲二氧二次甲二氧二次甲二氧二次甲二氧-2-2-2-2，2 2 2 2 - - - -二甲酸甲酯联苯二甲酸甲酯联苯二甲酸甲酯联苯二甲酸甲酯联苯4 4 4 4，4-dimethoxy-54-dimethoxy-54-dimethoxy-54-dimethoxy-5，6 6 6 6，5 5 5 5 ，6 6

143、 6 6 -dimethylenedioxy-2-dimethylenedioxy-2-dimethylenedioxy-2-dimethylenedioxy-2，2-dimethoxycarboxyl-2-dimethoxycarboxyl-2-dimethoxycarboxyl-2-dimethoxycarboxyl-biphenylbiphenylbiphenylbiphenyl） 刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物子的基础上得到治疗肝炎的药物子的基础

144、上得到治疗肝炎的药物子的基础上得到治疗肝炎的药物 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases五味子蜜丸和粉剂：五味子蜜丸和粉剂：五味子蜜丸和粉剂：五味子蜜丸和粉剂： 中医中医中医中医常用的滋补强壮药，在常用的滋

145、补强壮药，在常用的滋补强壮药，在常用的滋补强壮药，在20202020世纪世纪世纪世纪70707070年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPTSGPTSGPTSGPT）的作用，能改善患者的症状。）的作用，能改善患者的症状。）的作用，能改善患者的症状。）的作用，能改善患者的症状。 五味子水五味子水五味子水五味子水煎剂无效，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均煎剂无效

146、，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均煎剂无效，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均煎剂无效，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无无无无效。效。效。效。 “ “五仁醇五仁醇五仁醇五仁醇” ”片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转氨酶的有降谷丙转氨酶的有降谷丙转氨酶的有降谷丙转氨酶的作用。作用。作用。作用。化学化学化学化学研究研究研究研究五味子乙醇提

147、取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物甲素甲素甲素甲素 乙素乙素乙素乙素 丙素丙素丙素丙素 醇甲醇甲醇甲醇甲第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Bili

148、ary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases 五味子五味子五味子五味子甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，五味子五味子五味子五味子乙素乙素乙素乙素含量最高。含量最高。含量最高。含量最高。7 7 7 7例慢性肝炎的试验，疗效较好，为开发合成新的抗肝炎药物提供了例慢性肝炎的试验，疗效较好，为开发合成新的抗肝炎药物提供了例慢性肝炎的试验，疗效较好，为开发

149、合成新的抗肝炎药物提供了例慢性肝炎的试验，疗效较好，为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨先导化合物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨先导化合物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨先导化合物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占酶作用，含量仅占酶作用，含量仅占酶作用，含量仅占0.08%0.08%0.08%0.08% 。 确证确证确证确证了五味子丙素的结构为五味子丙素了五味子丙素的结构为五味子丙素了五味子丙素的结构为五味子丙素了五味子丙素的

150、结构为五味子丙素a a a a体，不是最初认定的结构，后命名为体，不是最初认定的结构，后命名为体，不是最初认定的结构，后命名为体，不是最初认定的结构，后命名为五味子丙素五味子丙素五味子丙素五味子丙素体的结构，进行药理研究。体的结构，进行药理研究。体的结构，进行药理研究。体的结构，进行药理研究。 五味子五味子五味子五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究 （10101010步），把全合成步），把全合成步），把全合成步），把全合成中得的中间体和类似物共中得的中间体和

151、类似物共中得的中间体和类似物共中得的中间体和类似物共31313131个，进行初步的药理研究。个，进行初步的药理研究。个，进行初步的药理研究。个，进行初步的药理研究。 有有有有16161616个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占15151515个个个个。选择选择选择选择五味子丙素五味子丙素五味子丙素五味子丙素体的中间体体的中间体体的中间体体的中间体BifendateBifendateBifend

152、ateBifendate及二苯乙烯作了进一步的及二苯乙烯作了进一步的及二苯乙烯作了进一步的及二苯乙烯作了进一步的研究。研究。研究。研究。 Bifendate Bifendate Bifendate Bifendate，发展为保肝药物，化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒，发展为保肝药物，化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒，发展为保肝药物，化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒，发展为保肝药物，化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性，性，性，性，尽管尽管尽管尽管生物活性不是最高，于八十年代初在我国上市，供临床生物活性不是最高，于八十年代初在我国上市，供临床生物活性不是最高，于八十

153、年代初在我国上市，供临床生物活性不是最高，于八十年代初在我国上市，供临床使用。使用。使用。使用。 五味子丙素五味子丙素五味子丙素五味子丙素a a体体体体五味子丙素五味子丙素五味子丙素五味子丙素 体体体体第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and

154、 Biliary Diseases二、胆病辅助治疗药（二、胆病辅助治疗药（二、胆病辅助治疗药（二、胆病辅助治疗药（adjuvant for biliary diseasesadjuvant for biliary diseasesadjuvant for biliary diseasesadjuvant for biliary diseases） 胆胆胆胆病辅助治疗药物也称作利胆药（病辅助治疗药物也称作利胆药（病辅助治疗药物也称作利胆药（病辅助治疗药物也称作利胆药（cholereticscholereticscholereticscholeretics），具有促进胆汁分泌及），具有促进胆汁分泌

155、及），具有促进胆汁分泌及），具有促进胆汁分泌及排泄的作用，有利于胆病的治疗。一些胆病辅助治疗药物还可用于急慢性肝排泄的作用，有利于胆病的治疗。一些胆病辅助治疗药物还可用于急慢性肝排泄的作用，有利于胆病的治疗。一些胆病辅助治疗药物还可用于急慢性肝排泄的作用，有利于胆病的治疗。一些胆病辅助治疗药物还可用于急慢性肝炎的炎的炎的炎的治疗。治疗。治疗。治疗。 熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸ursodeoxycholic acidursodeoxycholic acidursodeoxycholic acidursodeoxycholic acid 增加胆汁酸的分泌，降低人胆汁中胆增加胆汁酸的分

156、泌，降低人胆汁中胆增加胆汁酸的分泌，降低人胆汁中胆增加胆汁酸的分泌，降低人胆汁中胆固醇及胆固醇酯的摩尔数和胆固醇的固醇及胆固醇酯的摩尔数和胆固醇的固醇及胆固醇酯的摩尔数和胆固醇的固醇及胆固醇酯的摩尔数和胆固醇的饱和指数，溶解结石中胆固醇。用于饱和指数，溶解结石中胆固醇。用于饱和指数，溶解结石中胆固醇。用于饱和指数，溶解结石中胆固醇。用于治疗胆固醇型胆结石，预防药物性结治疗胆固醇型胆结石，预防药物性结治疗胆固醇型胆结石，预防药物性结治疗胆固醇型胆结石，预防药物性结石形成石形成石形成石形成 去氢胆酸去氢胆酸去氢胆酸去氢胆酸dehydrocholic dehydrocholic dehydrocho

157、lic dehydrocholic acidacidacidacid 促进胆汁分泌，对消化脂肪也有一促进胆汁分泌，对消化脂肪也有一促进胆汁分泌，对消化脂肪也有一促进胆汁分泌，对消化脂肪也有一定的促进作用。用于胆囊及胆道功定的促进作用。用于胆囊及胆道功定的促进作用。用于胆囊及胆道功定的促进作用。用于胆囊及胆道功能失调、胆囊切除后综合征和慢性能失调、胆囊切除后综合征和慢性能失调、胆囊切除后综合征和慢性能失调、胆囊切除后综合征和慢性胆囊炎的治疗胆囊炎的治疗胆囊炎的治疗胆囊炎的治疗 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant

158、 for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases197019751980198519901995载入中国药典载入中国药典开始研究五味子开始研究五味子临床试用临床试用合成合成Bifendate并发现并发现该化合物的保肝作用该化合物的保肝作用研制滴丸成功研制滴丸成功上市上市研究开发历程研究开发历程研究开发历程研究开发历程第四节肝胆疾病辅助

159、治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases联苯双酯的合成联苯双酯的合成联苯双酯的合成联苯双酯的合成 联苯双酯的代谢联苯双酯的代谢联苯双酯的代谢联苯双酯的代谢 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助

160、治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases 双双双双环醇（环醇（环醇（环醇（bicyclolbicyclolbicyclolbicyclol）是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新）是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新）是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝

161、炎新）是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药。药。药。药。bicyclolbicyclolbicyclolbicyclol与与与与bifendatebifendatebifendatebifendate的结构区别很小，它将的结构区别很小，它将的结构区别很小，它将的结构区别很小，它将bifendatebifendatebifendatebifendate中的一个甲氧羰基换中的一个甲氧羰基换中的一个甲氧羰基换中的一个甲氧羰基换成了羟甲基。本品的极性较联苯双酯大，药代动力学性质与联苯双酯有较大的差成了羟甲基。本品的极性较联苯双酯大，药代动力学性质与联苯双酯有较大的差成了羟甲基。本品的极性较

162、联苯双酯大，药代动力学性质与联苯双酯有较大的差成了羟甲基。本品的极性较联苯双酯大，药代动力学性质与联苯双酯有较大的差异。异。异。异。bicyclolbicyclolbicyclolbicyclol具有显著的肝保护作用和一定的抗乙肝病毒活性，可用于治疗慢性具有显著的肝保护作用和一定的抗乙肝病毒活性，可用于治疗慢性具有显著的肝保护作用和一定的抗乙肝病毒活性，可用于治疗慢性具有显著的肝保护作用和一定的抗乙肝病毒活性，可用于治疗慢性肝炎，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能，使升高的丙氨酸氨基转移酶肝炎，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能，使升高的丙氨酸氨基转移酶肝炎，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能

163、，使升高的丙氨酸氨基转移酶肝炎，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能，使升高的丙氨酸氨基转移酶（ALTALTALTALT）和天门冬酸氨基转移酶（）和天门冬酸氨基转移酶（）和天门冬酸氨基转移酶（）和天门冬酸氨基转移酶（ASTASTASTAST）降低，对乙型肝炎病毒）降低，对乙型肝炎病毒）降低，对乙型肝炎病毒）降低，对乙型肝炎病毒e e e e抗原（抗原（抗原（抗原（HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg）和）和）和）和乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒DNADNADNADNA（HBV-DNAHBV-DNAHBV-DNAHBV-DNA）转阴亦有较好的疗效，且停止服药后疗效较巩固，）转

164、阴亦有较好的疗效，且停止服药后疗效较巩固，）转阴亦有较好的疗效，且停止服药后疗效较巩固，）转阴亦有较好的疗效，且停止服药后疗效较巩固，反跳率低，亦无明显反跳率低，亦无明显反跳率低，亦无明显反跳率低，亦无明显不良反应不良反应不良反应不良反应。 bifendate bicyclol bifendate bicyclol第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant

165、 for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases曲匹布通曲匹布通曲匹布通曲匹布通trepibutonetrepibutonetrepibutonetrepibutone 选择性地松弛胆道平滑肌，选择性地松弛胆道平滑肌，选择性地松弛胆道平滑肌，选择性地松弛胆道平滑肌，并直接抑制胆道口括约肌并直接抑制胆道口括约肌并直接抑制胆道口括约肌并直接抑制胆道口括约肌收缩，具有解痉止痛作用；收缩，具有解痉止痛作用；收缩，具有解痉止痛作用；收缩，具有解痉止痛作用；促进胆汁和胰液的分泌。促进胆汁和胰液的分泌。促进胆

166、汁和胰液的分泌。促进胆汁和胰液的分泌。用于治疗胆石症、胆囊炎用于治疗胆石症、胆囊炎用于治疗胆石症、胆囊炎用于治疗胆石症、胆囊炎和胆道运动障碍等和胆道运动障碍等和胆道运动障碍等和胆道运动障碍等 非布丙醇非布丙醇非布丙醇非布丙醇 febuprol febuprol febuprol febuprol 用于治疗胆囊炎、胆石症及其术后用于治疗胆囊炎、胆石症及其术后用于治疗胆囊炎、胆石症及其术后用于治疗胆囊炎、胆石症及其术后高脂血症、脂性消化不良、肝炎等高脂血症、脂性消化不良、肝炎等高脂血症、脂性消化不良、肝炎等高脂血症、脂性消化不良、肝炎等 苯丙醇苯丙醇苯丙醇苯丙醇 benzenepropanolbe

167、nzenepropanolbenzenepropanolbenzenepropanol 促进胆汁分泌。用于治疗胆囊炎、促进胆汁分泌。用于治疗胆囊炎、促进胆汁分泌。用于治疗胆囊炎、促进胆汁分泌。用于治疗胆囊炎、胆道感染、胆道感染、胆道感染、胆道感染、胆石症胆石症胆石症胆石症、胆道手术后、胆道手术后、胆道手术后、胆道手术后综合征、消化不良、高胆固醇血综合征、消化不良、高胆固醇血综合征、消化不良、高胆固醇血综合征、消化不良、高胆固醇血症等症等症等症等 第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases