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1、第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论武汉大学根底医学院药理学系神经系统中枢神经周围神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传出神经系统药传入神经：局麻药传出神经：感受器 中枢神经 效 应 器传入神经传出神经局麻药传出药物 交感副交感 运动神经目前将周围神经分自主神经非自主神经：动动神经副交感神经交感神经传入神经一、传出神经的解剖分类l 传出神经分类方式图l Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素二、传出神经突触的超微构造l交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有延续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒
2、体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,储存递质。 l突触：节前纤维与次一级神经元的衔接；神突触：节前纤维与次一级神经元的衔接；神经末梢与效应器的衔接。突触是传出神经系经末梢与效应器的衔接。突触是传出神经系统完成传送信息的重要构造。突触由突触前统完成传送信息的重要构造。突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。l突触前膜：神经末梢接近间隙的细胞膜称突突触前膜：神经末梢接近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、储存、释放触前膜，前膜是神经递质合成、储存、释放的部位，前膜存在受体。的部位，前膜存在受体。l突触后膜突触后膜: : 效应器或次
3、一级神经元接近的效应器或次一级神经元接近的l细胞膜称突触后膜细胞膜称突触后膜, ,后膜上有与递质相结合后膜上有与递质相结合l受体。受体。l突触间隙突触间隙(synaptic cleft): (synaptic cleft): 前膜与后前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有膜间的空隙，间隙宽约有151000nm,151000nm,间间隙内存在有递质及灭活递质的酶。隙内存在有递质及灭活递质的酶。l 三、 传出神经系统的递质l递质(transmitter):当神经激动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传送物称为递质.递质传送神经的激动和信号,与受体结合产生效应。l递质是由神经末梢膨体内合成、储存、前膜释放，释
4、放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。l l l l l l乙酰胆碱(Ach)l去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质(一、NA的生物合成、储存、释放和消逝过程l1.NA的合成l l 囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAd苯乙胺-N-甲基转移酶l2.NA的储存lNA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,储存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。l3.NA的释放l(1) 胞裂外排(exocytosis)：当神经激动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜挪动，囊泡与前膜交融，构成裂孔，NA排入突触间隙。l(2) 量子化释放(quanta
5、l release)：每一个“量子相当一个囊泡的释放量，一个“量子释放不引起动作电位，数百个“量子释放才引起动作电位的产生及效应。l(3) 从囊泡中溢出、置换出NA。l4.NA的消逝l(1) 摄取(uptake)l 摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取储存型。释放到间隙的NA约有7590%被神经末梢摄取到囊泡内储存重新利用。自动转运机制。l 摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取non- neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。l(2).灭活l 摄取-1的NA，部分末
6、进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏。l摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏。l(3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。(二)、Ach的生物合成、储存、释放及消逝过程l1.Ach1.Ach的合成的合成l l2.Ach的储存l lAch合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，储存于囊泡中。每一个囊泡内约含100050000分子的Ach。3.Ach的释放胞裂外排和量子化释放。4.Ach的消逝Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(ac
7、etylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。四、传出神经按递质分类l根据神经末梢所释放的递质不同，将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。l1、胆碱能神经(cholinergic nerve)：兴奋时神经末梢能释放Ach的神经。l(1) 全部交感和副交感神经节前纤维；l(2) 全部副交感神经节后纤维；l(3) 运动神经；l(4) 极少数交感神经节后纤维：汗腺、肾上腺l 髓质。l l2、去甲肾上腺素能神经l l兴奋时神经末梢能释放NA的神经。l l包括：绝大部分交感神经节后纤维五、传出神经系统的受体l l(一、受体命名l l
8、 根据递质选择性与受体结合的不同而命名。l l1、胆碱受体(acetylcholine receptor)：能选择性与Ach相结合的受体。l l2、肾上腺素受体(adrenoceptor) ：能选择性与NA、AD相结合的受体。l l( (二二) )、受体分型、受体分型l l1 1、胆碱受体、胆碱受体l l(1) M (1) M 胆碱受体胆碱受体( (毒蕈碱受体，毒蕈碱受体，Muscarine Muscarine receptor,Mreceptor,M受体受体) )l l用药理学方法用药理学方法, ,以配体对不同组织以配体对不同组织M M受体相对亲和力受体相对亲和力不同不同, ,将将M M受体
9、分为五种亚型受体分为五种亚型, ,称为称为M1M1、M2M2、M3M3、M4M4、M5M5。而用分子生物基因技术发现。而用分子生物基因技术发现l lM M受体也有五种亚型，分别用受体也有五种亚型，分别用m1m1、m2m2、m3m3、m4m4、m5m5命名。这两种亚型命名。这两种亚型M M受体的分布、效应根本相对应。受体的分布、效应根本相对应。l l l lM1M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。：中枢皮质、海马：中枢兴奋。l l 突触前膜：激动时抑制突触前膜：激动时抑制AchAch释放。释放。l l 神经节：神经节除极化。神经节：神经节除极化。l l 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。胃粘膜壁细胞
10、：胃酸分泌；胃肠活动。 l l 瞳孔括约肌、睫状肌。瞳孔括约肌、睫状肌。l lM2M2：中枢、突触前膜：中枢、突触前膜: :激动时抑制激动时抑制AchAch释放。释放。l l 心脏：窦房结、心房，房室结、心室，心脏：窦房结、心房，房室结、心室，l l 激动时抑制。激动时抑制。l lM3: M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌添加外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌添加l l 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿 l l 肌兴奋收缩。肌兴奋收缩。l l 血管平滑肌扩张血管平滑肌扩张l l 中枢抑制中枢抑制l lM4: M4: 外分泌腺、平滑肌、中枢神经外分泌腺、平滑肌、中枢神
11、经l lM5: M5: 中枢神经中枢神经lM受体小结lM受体：l心脏：抑制，四负。l腺体：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。l 分泌添加。l眼睛：瞳孔、睫状肌收缩。l胃肠平滑肌：兴奋时收缩，蠕动添加，括约肌 l 松弛。l膀胱逼尿肌：兴奋时收缩，蠕动添加，括约肌 l 松弛。l支气管平滑肌：兴奋时收缩。l l(2) N 胆碱受体烟碱受体，Nicotine receptor)l lN1(NN)受体：神经节N受体l lN2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体 l l2、肾上腺素受体l l(1) 受体l l1 受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管， 1受体激动时血管收缩。l l冠状血管收缩。l l胃肠平滑肌松弛
12、。l l 突触前膜：激动时负反响抑制突触前膜：激动时负反响抑制NANA的释放。的释放。 l l l l l l2 2受体受体l l l l l l 突触后膜突触后膜20%20%: :皮肤、粘膜血管收缩，皮肤、粘膜血管收缩，l l 胃、肠平滑肌松弛胃、肠平滑肌松弛, ,脂肪分解。脂肪分解。 l l l l l l l l l(2) 受体l1受体：心脏， 1受体激动时心脏兴奋性添加，l心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量l添加。l l 2 2受体：受体：l l支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的 2 2受受体激动时均表现为扩张。体激动时均表现为扩张。l l
13、骨骼肌收缩。骨骼肌收缩。 糖原分解、糖异生、脂肪分解。糖原分解、糖异生、脂肪分解。l突触前膜受体：激动时促进NA释放。l中枢受体：激动时交感神经活性添加。l3、多巴胺受体、多巴胺受体DA)l(1)中枢中枢DAl(2)外周外周DA：肠系膜血管、肾血管、冠：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。状血管扩张。l l三、受体反响的分子机制三、受体反响的分子机制l l 递质、药物与受体结合后，如何产生物效递质、药物与受体结合后，如何产生物效应，至今了解较少。目前以为存在几种偶联方应，至今了解较少。目前以为存在几种偶联方式。式。l l1 1、受体与离子通道的偶联、受体与离子通道的偶联l l N2 N2受体属于
14、配体门控离子通道受体。受体属于配体门控离子通道受体。N2N2受受体是一种脂蛋白，分子量为体是一种脂蛋白，分子量为2525万，由万，由4 4种种5 5个亚个亚基组成，包括两个基组成，包括两个亚基，分子量为亚基，分子量为40,00040,000；一个一个亚基，分子量为亚基，分子量为50,00050,000；一个；一个亚基，亚基，分子量为分子量为57,00057,000和一个和一个亚基，其陈列方式是：亚基，其陈列方式是：。l l这这5 5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间构成个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间构成离子通道，在两个离子通道，在两个 亚基上各有一个亚基上各有一个AchAch结合位
15、点，结合位点，当当AchAch与与 亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞外外Na+Na+、Ca2+Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。缩。l 图5-5 N2烟碱受体l5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链构成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如亚单位剖面所示)。肽链在胞外被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个单位各有一个Ach结合点，两者都结合1分子Ach后，钠离子通道开放，细胞除极兴奋。l l2、受体与酶的偶联l l(1) M受体与G-蛋白鸟苷酸结合调理蛋
16、白偶联M受体激动后，经过G-蛋白 激活 磷脂酶C(phospha- Lipase C) 添加 三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG )的构成 产生 一系列的生物效应。l磷脂酰肌醇系统l l G- G-蛋白位于细胞膜内侧，由蛋白位于细胞膜内侧，由、l l 三个亚单位组成的三聚体。三个亚单位组成的三聚体。l l 兴奋性兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)：激活腺苷酸环化酶：激活腺苷酸环化酶(AC) (AC) ，l l 使使cAMPcAMP添加。添加。l l G- G-蛋白蛋白l l 抑制性抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi)(Gi)：抑制：抑制AC,AC,使使cAMPcAMP减少。减少。l l l
17、 l M M受体激动时，抑制受体激动时，抑制ACAC，激活，激活K+K+通道而抑制通道而抑制Ca2+Ca2+通道产生效通道产生效l l 应。应。l l l l(2) (2) 1 1受体与兴奋性受体与兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)偶联偶联1 1受体，经过受体，经过GsGs激激活磷脂酶活磷脂酶C C，添加第二信使，添加第二信使IP3IP3和和DGADGA的构成，而产生作用。的构成，而产生作用。l l(3)(3)2 2受体与抑制性受体与抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi)(Gi)偶联偶联2 2受体，经过受体，经过GiGi抑抑制腺苷酸环化酶，使制腺苷酸环化酶，使cAMPcAMP减少而产生作用。减少而
18、产生作用。l l(4) 2受体与(Gs) 偶联2受体，经过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP添加，而产生作用。l 细胞间的信息传送有许多信息分子参与。细胞外的信息分子，将信息从某一细胞传送至另一细胞，即为第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，那么承当将细胞接受的外来信息转导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信息传送过程普通为：l第一信使 受体 第二信使 效应蛋白质l l 生物效应l 六、传出神经系统的生理功能l 去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋心脏： 兴奋 抑制血管： 收缩 扩张胃肠平滑肌： 舒张 收缩支气管
19、平滑肌： 舒张 收缩膀胱逼尿肌： 舒张 收缩瞳孔： 散大 缩小唾液： 稠 稀汗腺： 手心脚心分泌 全身分泌骨骼肌： 收缩( 2受体) 收缩七、传出神经系统药物的根本作用及分类l一根本作用l1.直接作用于受体：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应类似，称为激动药。药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而 产生递质相反的作用，称为阻断药或拮抗药。l2.影响递质l(1)影响递质释放l促进递质释放如麻黄素，间羟胺等。l抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。l(2)影响递质转运和储存如利舍平，去甲丙咪嗪等。l(3)影响递质的转化如AchE抑
20、制药：新斯的明，l有机磷酸酯类等。l(二、分类l拟似药 拮抗药l1、胆碱受体激动药 1、 胆碱受体阻断药l(1)M,N受体激动药 :卡巴胆碱 (1) M受体阻断药l(2)M受体激动药:毛果芸香碱 非选性M受体阻断药:阿托品l(3) N受体激动药:烟碱 M1受体阻断药:哌仑西平l2、抗AchE药:新斯的明 M2受体阻断药:拉碘胺l3、肾上腺受体激动药 M3受体阻断药:l(1) 受体激动药 hexahydrosiladifenidoll 1 2 受体激动药:去甲肾上腺素 2、AchE复活药:解磷定l 1受体激动药:去氧肾上腺素 3、肾上腺受体阻断药 l l 2 受体激动药:可乐定 (1) 受体阻断药 l(2) 、受体激动药:肾上腺素 1 2 受体阻断药: 酚妥拉l(3) 受体激动药明 1 受体阻断药:哌唑嗪l 1受体激动药:多巴酚丁胺 2 受体阻断药:育亨宾l 1、2受体激动药:异丙肾上腺素 (2) 受体阻断药l 2 受体激动药:沙丁胺醇 1、2受体阻断药: 普萘洛尔l 1 受体阻断药：阿替洛尔l 2 受体阻断药:布他沙明l (3) 1、 2 、 1、2受体阻 l 断药:拉贝洛l l l
