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1、卫生学一般研究方法卫生学一般研究方法劳动与环境卫生学教研室劳动与环境卫生学教研室张张进进教授教授基础理论性研究基础理论性研究探索发病原因、致病机制探索发病原因、致病机制在细胞水平相互作用（行为、功能、信息传递和调控）在细胞水平相互作用（行为、功能、信息传递和调控）在蛋白质水平相互作用（应急蛋白形成、功能、代谢的多态性）在蛋白质水平相互作用（应急蛋白形成、功能、代谢的多态性）在基因水平相互作用（应答、损伤、修复调控、多态性）在基因水平相互作用（应答、损伤、修复调控、多态性）确认性研究确认性研究确认多种环境介质中有害物对健康影响，研究单一因素和确认多种环境介质中有害物对健康影响，研究单一因素和多因
2、素对机体的联合作用；揭示明显、潜在、早期、远期危多因素对机体的联合作用；揭示明显、潜在、早期、远期危害；寻找生物标志物害；寻找生物标志物一、卫生学的主要研究内容一、卫生学的主要研究内容一、卫生学的主要研究内容一、卫生学的主要研究内容新技术方法研究新技术方法研究环境因素环境因素环境因素环境因素：生物因素：生物因素化学、物理因素化学、物理因素调查内容调查内容调查内容调查内容：环境调查、监测：环境调查、监测环境与健康效应环境与健康效应研究手段研究手段研究手段研究手段：宏观流行病学调查：宏观流行病学调查宏观与微观研究宏观与微观研究研究水平研究水平研究水平研究水平：整体、器官、系统：整体、器官、系统细胞
3、、蛋白、基因细胞、蛋白、基因 蛋白质组学、基因组学、代谢组学等卫生监督体系的理论研究卫生监督体系的理论研究国家颁布的法律、法规、条例、规定、办法、规国家颁布的法律、法规、条例、规定、办法、规范、规程、标准等需要卫生学提出具体卫生要求和卫范、规程、标准等需要卫生学提出具体卫生要求和卫生基准，或科学的理论依据生基准，或科学的理论依据有关有关有关有关“ “卫生标准卫生标准卫生标准卫生标准” ”中的几个关系中的几个关系中的几个关系中的几个关系卫生标准与卫生基准、最大无作用剂量卫生标准与卫生基准、最大无作用剂量卫生标准与规范、规程卫生标准与规范、规程 规范：规范：对行为、条件的要求和规定。（因无法精准定
4、量而形成标准）对行为、条件的要求和规定。（因无法精准定量而形成标准） 军队食堂卫生管理规范军队食堂卫生管理规范 规程：规程：对过程的要求和规定。（技术专业要求强）对过程的要求和规定。（技术专业要求强） 士兵体能训练卫生规程士兵体能训练卫生规程 标准：标准：对结果对结果( (终点终点) )的要求和规定。的要求和规定。 军队战时饮用水卫生标准军队战时饮用水卫生标准卫生标准与卫生法（规定、条例）卫生标准与卫生法（规定、条例） 卫生法是行政立法，能确保卫生标准执行；卫生标准是卫生执法的科卫生法是行政立法，能确保卫生标准执行；卫生标准是卫生执法的科学依据。学依据。二、卫生调查研究方法二、卫生调查研究方法
5、现况调查现况调查( (横断面调查横断面调查) )在短的时间内，对环境暴露水平和人群健康效应一在短的时间内，对环境暴露水平和人群健康效应一次调查、评价。次调查、评价。特点：特点： 客观反映特定时间内疾病客观反映特定时间内疾病“三间三间”分布分布评价采取卫生措施前、后的效果评价采取卫生措施前、后的效果描述环境与疾病关联情况，不能确定因果关系，但描述环境与疾病关联情况，不能确定因果关系，但可为进一步调查提供基础资料可为进一步调查提供基础资料回顾性调查回顾性调查（病例对照）病例对照） 在危害发生后，追溯可能病因或有关危险因素的调查在危害发生后，追溯可能病因或有关危险因素的调查方法。方法。方法方法：把病
6、例组与对照组调查资料分开进行比较，推：把病例组与对照组调查资料分开进行比较，推断两者之间有无可疑环境病因暴露的差异。断两者之间有无可疑环境病因暴露的差异。特点特点： 由结果由结果探讨病因，时间顺序逆向、回顾探讨病因，时间顺序逆向、回顾 对象确定、分组依据对象确定、分组依据 根据历史性资料根据历史性资料 调查时间短、成本低，资料可靠性、真实性差调查时间短、成本低，资料可靠性、真实性差前瞻性调查前瞻性调查（定群研究） 据据已已知知病病因因，长长期期向向前前随随访访，进进行行由由因因到到果果的的调查。调查。方方法法：将将人人群群分分成成暴暴露露和和非非暴暴露露组组，追追踪踪各各自自发发病病结结局局，
7、比比较较两两组组发发病病结结局局差差异异，确确定定暴暴露露与与发发病病的关系的关系。特点：特点： 检验假设明确，检验因素准确检验假设明确，检验因素准确 准备充分，受试对照、分组明确，影响因素小准备充分，受试对照、分组明确，影响因素小 需要前瞻观察一段时间，时间长、成本高需要前瞻观察一段时间，时间长、成本高 调查结果明显，可靠性强，偏倚小调查结果明显，可靠性强，偏倚小调查内容调查内容 （因果同时（因果同时) () (果果因因) () (因因果果) )现状调查现状调查回顾回顾性调查性调查前瞻性调查前瞻性调查内容：内容：人人 群群 环境因素环境因素健康状况健康状况临床表现临床表现环境环境效应效应来源
8、、性质来源、性质分布、强度分布、强度途径、方式途径、方式作用时间作用时间 是否相关？是否相关？有因果有因果关系？关系？机体环境效应调查机体环境效应调查内容内容发病率：发病率：某时段新病例数与同期平均人口数比值某时段新病例数与同期平均人口数比值患病率：患病率：特定时段内某病新旧病例数占总人口的比值特定时段内某病新旧病例数占总人口的比值死亡率：死亡率：每年每千人口中死亡人数每年每千人口中死亡人数相对危险度：相对危险度：暴露组与非暴露组发病（死亡）率比值暴露组与非暴露组发病（死亡）率比值生物标志物：生物标志物：接触、效应、接触、效应、易感易感剂剂量量- -效效应应：化化学学物物接接触触剂剂量量与与某
9、某一一生生物物个个体体呈呈现现某某种种 生物效应强度生物效应强度之间的关系。计量单位表示。之间的关系。计量单位表示。 （CO HbCO ）剂剂量量- -反反应应：不不同同剂剂量量的的有有害害因因素素对对生生物物群群体体产产生生某某一一特定效应特定效应的发生的发生频数频数。百分率表示。百分率表示。 （SO2 咳嗽）生物标志生物标志物物生生物物标标志志：生生物物体体内内发发生生的的与与发发病病机机制制有有关关联联的的关关键键事件事件的指示物。的指示物。暴暴露露生生物物标标志志物物：机机体体接接触触污污染染物物后后，在在体体内内能能测测定定到的外来物及代谢产物。到的外来物及代谢产物。如血铅、血镉、加
10、合物效应生物标志物效应生物标志物：在体内可测定的生化、生理改变。：在体内可测定的生化、生理改变。如尿素氮、转氨酶、微核、HbCO 。 易感生物标志物易感生物标志物：因遗传因素产生特异的生理、生：因遗传因素产生特异的生理、生化改变。化改变。如红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷氨基喹啉血管内溶血有无因果关系判断条件有无因果关系判断条件因果关系的因果关系的时序性时序性; ;（暴露在前，结局在后）观察结果的观察结果的相似性相似性; ;（患者临床表现、暴露水平）关联强度的关联强度的显著性显著性; ;（有无剂量-效应，显著否；RR3）生物学解释的生物学解释的合理性合理性; ;（能用现代医学理论解释） 因果关系
11、的因果关系的稳定性稳定性; ;（阳性结果能否在异地重复） 暴露效应的暴露效应的特异性特异性; ;（暴露因素与特定形态结构、生理、生化改变） 分分布布的的符符合合性性；（环境因子与发病在时间、空间、人群分布是否符合）现场流行病学调查的局限性现场流行病学调查的局限性环境暴露因素不易确定；环境暴露因素不易确定；暴露水平（剂量）定量困难；暴露水平（剂量）定量困难；混杂偏倚因素较多；混杂偏倚因素较多；生物弱效应难于发现与评价；生物弱效应难于发现与评价；产生效应潜隐期太长，暴露产生效应潜隐期太长，暴露- -反应难建立；反应难建立；获取资料受道德、法律、隐私的限制。获取资料受道德、法律、隐私的限制。三、实验
12、室研究方法三、实验室研究方法特点：特点：暴露因素暴露因素单一、准确；环境条件单一、准确；环境条件一致一致观观察察对对象象和和指指标标根根据据需需要要选选择择，有有利利于于探探讨毒作用机制讨毒作用机制目的：目的：毒作用大小（剂量）、靶器官毒作用大小（剂量）、靶器官毒物在体内吸收、分布、代谢、排出毒物在体内吸收、分布、代谢、排出毒作用基本特征、蓄积性、剂量毒作用基本特征、蓄积性、剂量-反应反应毒作用机制，主要生物学效应毒作用机制，主要生物学效应机体出现特异敏感指标（生物标志物）机体出现特异敏感指标（生物标志物）是否有特殊毒作用（三致作用）是否有特殊毒作用（三致作用）一般毒性实验一般毒性实验 急性毒
13、性试验急性毒性试验时间：时间：实验期实验期7d7d（14d14d）以内）以内特特点点：以以一一次次（或或24h24h内内多多次次）大大剂剂量量染染毒毒，测测定定LDLD5050 和和急急性性阈阈剂剂量量；观观察察毒毒作作用用特特征征；确确定定靶靶器器官官；为为亚亚急急性性或或慢慢性性毒毒性性实实验验提提供供必必要要资资料。料。 急性阈剂量:一次染毒使一组动物中多数开始出现某种效应（生理、生化改变）的最小剂量。蓄积性试验蓄积性试验概念概念：检测毒物有无蓄积作用及蓄积毒性大小的试验：检测毒物有无蓄积作用及蓄积毒性大小的试验方法：方法：（蓄积系数法）小剂量多次染毒动物，引起动蓄积系数法）小剂量多次染
14、毒动物，引起动物死亡半数的总剂量与物死亡半数的总剂量与LDLD5050的比值。的比值。 LDLD5050（n n）蓄积系数蓄积系数 K=-K=- LDLD5050（1 1）按蓄积系数对蓄积作用分级按蓄积系数对蓄积作用分级按蓄积系数对蓄积作用分级按蓄积系数对蓄积作用分级蓄积系数蓄积系数 分分 级级 1 1 极强蓄积极强蓄积 1 13 3 强蓄积强蓄积 3 35 5 中等蓄积中等蓄积 5 5 弱蓄积弱蓄积亚急性或亚慢性毒性试验亚急性或亚慢性毒性试验 时间：时间：实验期实验期30309090天，剂量天，剂量LDLD5050 的的1/51/51/301/30特点：特点：多次重复染毒（中毒但不死亡）多次
15、重复染毒（中毒但不死亡） ，观察中毒，观察中毒症状及病理变化特点；有无过敏反应或耐受性；选症状及病理变化特点；有无过敏反应或耐受性；选择敏感观察指标；确定是否需要进行慢性毒性实验，择敏感观察指标；确定是否需要进行慢性毒性实验，并为慢性实验提供资料并为慢性实验提供资料慢性毒性试验慢性毒性试验时间：时间：实验期实验期6 61212个月，剂量个月，剂量LDLD50 50 的的1/101/101/10001/1000 特点：特点：长期低剂量多次重复染毒，观察有无病理、长期低剂量多次重复染毒，观察有无病理、生理、生化和解剖学的改变；确定主要慢性毒效应生理、生化和解剖学的改变；确定主要慢性毒效应和剂量反应
16、关系；确定和剂量反应关系；确定慢性阈剂量慢性阈剂量和和最大无作用剂最大无作用剂量量，为制定，为制定最高容许浓度最高容许浓度提供依据提供依据最大无作用剂量与最高容许浓度最大无作用剂量与最高容许浓度动物动物最大无作用剂量最大无作用剂量(mg/kg)(mg/kg)不稳定系数（不稳定系数（101010001000）= =人人最大无作用剂量最大无作用剂量(mg/kg) (mg/kg) 标准人体重标准人体重人最大无作用剂量人最大无作用剂量= =人体每日容许摄入量人体每日容许摄入量不同途径摄入量百分比确定不同途径摄入量百分比确定 D D最最=D=D食物食物+ D+ D饮水饮水+ D+ D空气空气据以上百分比
17、计算人体每日从饮水容许摄入总量据以上百分比计算人体每日从饮水容许摄入总量据每人每日饮水量计算暴露物每升水据每人每日饮水量计算暴露物每升水最高容许浓最高容许浓度度致敏性试验致敏性试验 迟发型变态反应实验迟发型变态反应实验速发型变态反应实验速发型变态反应实验 光感作用实验光感作用实验（光毒、光变应）繁殖试验繁殖试验 使使染染毒毒动动物物连连续续繁繁殖殖两两代代或或三三代代，观观察察后后代代生生长长发发育育有有变变化化（隔隔代代遗遗传传） 。观观察察指指标标：一一般般状状态、体重、受孕率、活产率、态、体重、受孕率、活产率、出生存活率等）。出生存活率等）。特殊毒性实验特殊毒性实验致突变实验：致突变实验
18、：观察毒物对体细胞和生殖细胞有无观察毒物对体细胞和生殖细胞有无基基因突变因突变（AmesAmes）、）、DNADNA损伤损伤（彗星实验）和（彗星实验）和染色体染色体（微核、（微核、SCESCE）数目与结构改变的影响。）数目与结构改变的影响。致癌实验：致癌实验：研究毒物对细胞或整体动物有无致癌或研究毒物对细胞或整体动物有无致癌或促癌作用。促癌作用。致畸实验：致畸实验：观察毒物对胚胎有无可传递或非传递性观察毒物对胚胎有无可传递或非传递性致先天性畸形作用。致先天性畸形作用。内分泌干扰作用实验内分泌干扰作用实验 ：观察毒物有无模拟或干扰观察毒物有无模拟或干扰动物内分泌机能的作用。动物内分泌机能的作用。
19、 四、医学统计学方四、医学统计学方法法 实验设计与调查设计实验设计与调查设计处理因素处理因素的标准化和对非处理因素控制；的标准化和对非处理因素控制；受试对象受试对象的同质性、的同质性、敏感性敏感性和可比性要求；和可比性要求；实验效应实验效应的关联性、客观性、灵敏性、稳定性、精确的关联性、客观性、灵敏性、稳定性、精确性和特异性选择；性和特异性选择；遵循遵循均衡、对照、随机、重复均衡、对照、随机、重复的原则。的原则。实验动物选择实验动物选择举例举例气体刺激粘膜作用气体刺激粘膜作用猫猫致敏作用致敏作用豚鼠、家兔豚鼠、家兔研究实质器官危害研究实质器官危害小白鼠、家兔小白鼠、家兔对皮肤刺激作用对皮肤刺激
20、作用豚鼠、家兔豚鼠、家兔呕吐作用呕吐作用猫、狗猫、狗高血压模型高血压模型家兔、狗家兔、狗体温调节变化体温调节变化家兔、猫家兔、猫数据处理、资料分析数据处理、资料分析确定频数分布规律确定频数分布规律正态性检验正态性检验两组人群发病率的比较两组人群发病率的比较卡方检验卡方检验两组或两组以上平均数比较两组或两组以上平均数比较t检验或检验或F检验检验环境暴露因素与健康效应关系环境暴露因素与健康效应关系相关性检验相关性检验一个应变量与多个自变量的线性关系一个应变量与多个自变量的线性关系多元线性多元线性回归分析回归分析卫生调查研究与实验室研究关系卫生调查研究与实验室研究关系采采用用流流行行病病学学调调查查
21、方方法法从从宏宏观观调调查查中中找找出出病病因因，经统计学分析经统计学分析初步确定因果关系初步确定因果关系根根据据宏宏观观调调查查结结果果指指导导实实验验室室微微观观研研究究阐阐明明有有害害因因素素作作用用机机理理；确确定定剂剂量量-效效应应、剂剂量量-反反应应；实实验验结结论论可可以以补补充充、验验证证流流病病调调查查结结果果；为为确确定定安安全全接触限量提供科学依据接触限量提供科学依据小小结结什什么么时时候候采采调调查查研研究究？实实验验室室研研究究？调调查查与与实实验验室室相相互结合研究？互结合研究？调调查查与与实实验验研研究究关关系系：流流行行病病学学方方法法找找出出病病因因，指指导导
22、实实验验室室进进行行微微观观研研究究，实实验验结结论论补补充充、验验证证流流病病调调查查结果。结果。确定环境暴露对机体产生有害效应，应按照卫生学研确定环境暴露对机体产生有害效应，应按照卫生学研究方法进行，究方法进行，不要轻易下结论不要轻易下结论！环境有害因素对人群影响，具有复杂性、长期性、潜环境有害因素对人群影响，具有复杂性、长期性、潜隐性隐性难发现病因！难发现病因！复杂性的表现方面复杂性的表现方面复杂性的表现方面复杂性的表现方面环境环境多因素多因素暴露暴露多形式多形式进入机体进入机体多途径多途径人群表现人群表现弱效应弱效应临床症状临床症状多样性多样性个体基因个体基因多态性多态性思考题思考题问答题问答题卫生学主要有哪些研究方法？卫生学主要有哪些研究方法？判断环境对健康影响的无因果关系，需要具备那些判断环境对健康影响的无因果关系，需要具备那些条件？条件？现场调查与实验室研究的关系如何？现场调查与实验室研究的关系如何？
