抗高血压药物和利尿药ppt课件

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1、第十三章第十三章 抗高血抗高血压药和利尿和利尿药Antihypertensive Agents and Antihypertensive Agents and DiureticsDiuretics引言引言 高血高血压是常是常见的心血管的心血管系系统疾病。疾病。 世界世界卫生生组织建建议高血高血压诊断断规范范为： 成人血成人血压超越超越 (140/90mmHg)。 血压的高低取决于循环血量、外周血管阻力和心排出量，主要经过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进展调理。 传出神经是将中枢发出的神经激动传至外传出神经是将中枢发出的神经激动传至外周，包括自主神经系统交感神经和副交周，包括自主神经系统

2、交感神经和副交感神经系统和运动神经系统感神经系统和运动神经系统交感神经是植物性神经的一部分，交感神交感神经是植物性神经的一部分，交感神经调理心脏及其他内脏器官的活动。经调理心脏及其他内脏器官的活动。刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、疲惫的肌肉任务才干添加等。疲惫的肌肉任务才干添加等。交感神经的活动主要保证人体紧张形状时交感神经的活动主要保证人体紧张形状时的生理需求，人体在正常情况下，功能相的生理需求，人体在正常情况下，功能相反的副交感神经处于相互平衡制约中。反的副交感神经处于相互平衡制

3、约中。肾上腺素受体的分类、分布、效应肾上腺素受体的分类、分布、效应肾上腺素受体上腺素受体受体受体受体受体受体受体亚型受体型受体12123主要分布主要分布心心脏效效应细胞、胞、血管平滑肌、血管平滑肌、扩瞳肌、毛瞳肌、毛发运运动平滑肌平滑肌突触前膜和后突触前膜和后膜、血小板、膜、血小板、血管平滑肌、血管平滑肌、脂肪脂肪细胞胞心心脏、肾脏、脑干干子子宫肌、气肌、气管、胃管、胃肠道、道、血管壁、肝血管壁、肝脏效效应细胞胞脂肪脂肪组织激激动后效后效应收收缩平滑肌，平滑肌，添加心收添加心收缩力，力，升升压，缩瞳，瞳，毛毛发竖立。立。临床上用于：升床上用于：升高血高血压、抗休、抗休克。克。抑制去甲抑制去甲肾

4、上上腺素腺素释放，降放，降压，血小板凝，血小板凝集，抑制脂肪集，抑制脂肪分解。分解。临床上床上用于：降低血用于：降低血压。加加强强心心脏功能，功能，升升压。临床上床上用于：用于：强强心、心、抗休克、升抗休克、升压。舒舒张支气管、支气管、子子宫和血管和血管平滑肌，平平滑肌，平喘，加喘，加强强糖糖原分解。原分解。临床上用于：床上用于：平喘、改善平喘、改善微循微循环。分解脂肪，分解脂肪，添加氧耗。添加氧耗。临床上用于：床上用于：治治疗肥胖症、肥胖症、糖尿病。糖尿病。激激动剂去氧去氧肾上腺素上腺素可可乐定定多巴酚丁胺多巴酚丁胺特布他林特布他林BRL 37344阻断阻断剂哌唑嗪育亨育亨宾美托洛美托洛尔尔

5、ICI 118551LGP 20712A乙酰胆碱受体分型及其性质乙酰胆碱受体分型及其性质亚型亚型分布分布生理功能生理功能激动剂作用激动剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用M M1神经节、神经节、分泌腺体分泌腺体调理大脑各种功能，调调理大脑各种功能，调理汗腺、消化腺的分泌理汗腺、消化腺的分泌治疗早老性治疗早老性痴呆症痴呆症治疗消化道治疗消化道溃疡溃疡M2心肌、平心肌、平滑肌滑肌引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢治疗冠心病治疗冠心病和心动过速和心动过速治疗心动徐缓治疗心动徐缓性心率失常性心率失常M3分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、

6、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔减少、括约肌松弛、瞳孔减少、腺体分泌添加腺体分泌添加治疗痉孪性治疗痉孪性血管病、手血管病、手术后腹气胀、术后腹气胀、尿潴留尿潴留治疗慢性阻治疗慢性阻塞性呼吸道塞性呼吸道疾病、尿失疾病、尿失禁等禁等M4分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基N N1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性治疗早老性痴呆症药物痴呆症药物的开发的开发治疗高血压治疗高血压N2神经骨骼神经骨骼肌接头肌接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌各种抗高血压药的作用部位各种

7、抗高血压药的作用部位抗高血抗高血压药物按其作用机理分物按其作用机理分为作用于交感神作用于交感神作用于交感神作用于交感神经药经药物物物物血管血管血管血管扩张药扩张药物物物物作用于作用于作用于作用于肾肾素素素素- - - -血管血管血管血管紧张紧张素系素系素系素系统统的的的的药药物物物物钙钙离子通道拮抗离子通道拮抗离子通道拮抗离子通道拮抗剂剂利尿利尿利尿利尿药药抗高血抗高血压药物物第一第一节 抗高血抗高血压药物物Antihypertensive Agents作用于交感神作用于交感神作用于交感神作用于交感神经药经药物物物物血管血管血管血管扩张药扩张药物物物物作用于作用于作用于作用于肾肾素素素素- -

8、 - -血管血管血管血管紧张紧张素系素系素系素系统统的的的的药药物物物物钙钙离子通道拮抗离子通道拮抗离子通道拮抗离子通道拮抗剂剂抗高血抗高血压药物物作用于中枢神作用于中枢神经系系统的的药物物作用于神作用于神经末稍的末稍的药物物神神经节阻断阻断药一、交感神一、交感神经药物物Sympatholytic Drugs一作用于中枢神一作用于中枢神经系系统的的药物物 中枢中枢肾上腺素神上腺素神经元可以元可以调理血理血压，激活，激活肾上上腺素腺素2受体，抑制去甲受体，抑制去甲肾上腺素上腺素释放，降放，降压。上。上章章P207，并引，并引见了以下了以下药物：物：特点：具有高度脂溶性，透特点：具有高度脂溶性，透

9、过血血脑屏障屏障 BBB, 中等程度降中等程度降压。盐酸可酸可乐定定(Clonidine)、胍那、胍那苄(Guanabenz)和胍法辛和胍法辛(Guanfacine)为中枢中枢-肾上腺素受体和上腺素受体和脑内咪内咪唑啉受体啉受体激激动剂，经过抑制交感神抑制交感神经激激动的的传出，出，导致血致血压下降。下降。具有口干、具有口干、镇静、心静、心动过缓等副作用。等副作用。莫索尼定莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定和利美尼定(Rilmenidine)选择性地作用于性地作用于脑内咪内咪唑啉受体啉受体-I，产生降生降压。没有可没有可乐定定样的副作用。的副作用。新一代中枢抗高血新一代中枢抗高血压药物

10、。物。二作用于神二作用于神经末稍的末稍的药物物 发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍平等具有降压的作用：平等具有降压的作用：化化学学名名为11,17-二二甲甲氧氧基基-18-(3,4,5-三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲酰)氧氧-3，20-育育亨亨烷-16-甲甲酸酸甲甲酯。又名蛇根碱、利血平。又名蛇根碱、利血平。利舍平利舍平Reserpine利舍平利舍平Reserpine是第一个在中医中运是第一个在中医中运用的有效抗高血用的有效抗高血压药物。物。 作用机制：抑制作用机制：抑制转运运Mg-ATP酶的活性，使的活性，使神神经递质去甲去甲肾上腺素等不被重吸收，

11、囊泡上腺素等不被重吸收，囊泡内的神内的神经递质逐逐渐减少而耗竭，至使交感神减少而耗竭，至使交感神经激激动的的传导受阻，而表受阻，而表现出降出降压作用。作用。特点：特点：缓慢、温暖而耐久慢、温暖而耐久利舍平的不利舍平的不稳定性定性1在在光光和和热的的影影响响下下，利利舍舍平平的的3-H能能发生差向异构化，生成无效的生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。异利舍平。2 2 2 2在酸、碱条件下，水溶液可在酸、碱条件下，水溶液可在酸、碱条件下，水溶液可在酸、碱条件下，水溶液可发发生水解，碱性水解生水解，碱性水解生水解，碱性水解生水解，碱性水解时时两个两个两个两个酯酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血基断

12、裂，生成利舍平酸，仍有抗高血基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压压活性。活性。活性。活性。3 3 3 3在光和氧的作用下在光和氧的作用下在光和氧的作用下在光和氧的作用下发发生氧化，生成无效的生氧化，生成无效的生氧化，生成无效的生氧化，生成无效的3,4-3,4-3,4-3,4-二去二去二去二去氢氢利利利利舍平及舍平及舍平及舍平及3,4,5,6-3,4,5,6-3,4,5,6-3,4,5,6-四去四去四去四去氢氢利血平。利血平。利血平。利血平。 故故故故应应在避光、密在避光、密在避光、密在避光、密闭闭和枯燥的条件下保管。和枯燥的条件下保管。和枯燥的条件下保管。和枯燥的

13、条件下保管。(2)(3)利利舍舍平平的的逆逆合合成成分分析析吲哚环吲哚环十氢萘十氢萘利舍平分子中有利舍平分子中有6个手性碳，且集中在个手性碳，且集中在C、D环，其全合成，其全合成难度度较大，大，1958年年被有机合成巨匠被有机合成巨匠Woodward合成。合成。本品的全合成被以本品的全合成被以为天然天然产物合成的物合成的范例。范例。P233胍乙胍乙啶Guanethidine机制：将囊泡中的去甲机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置上腺素置换出来，出来，使其耗尽。作用使其耗尽。作用较强， 用于中度和重度舒用于中度和重度舒张压高的高血高的高血压。三神三神经节阻断阻断药 主要主要主要主要为为具有位阻的胺具有

14、位阻的胺具有位阻的胺具有位阻的胺类类或季胺或季胺或季胺或季胺类类化合物，如美卡化合物，如美卡化合物，如美卡化合物，如美卡拉明拉明拉明拉明MecamylamineMecamylamine，潘必，潘必，潘必，潘必啶啶PempidinePempidine。机制：与乙机制：与乙机制：与乙机制：与乙酰酰胆碱胆碱胆碱胆碱竞竞争受体，切断神争受体，切断神争受体，切断神争受体，切断神经经激激激激动动的的的的传传导导，引起血管舒，引起血管舒，引起血管舒，引起血管舒张张，血，血，血，血压压下降。下降。下降。下降。 分布于神分布于神分布于神分布于神经节经节的乙的乙的乙的乙酰酰胆碱胆碱胆碱胆碱N1N1受体的拮抗受体的

15、拮抗受体的拮抗受体的拮抗剂剂可以可以可以可以治治治治疗疗高血高血高血高血压压。参。参。参。参见见P161P161、176176。二、血管二、血管扩张药物物Vasodilators本本类药物物直直接接作作用用于于外外周周小小动脉脉平平滑滑肌肌，扩张血管，降低外周阻力，使血血管，降低外周阻力，使血压下降。下降。按作用机理可分按作用机理可分为两两类： 钾通道通道调理理剂 NO供体供体药物物一一钾通道通道调理理剂 钾钾通通道道调调理理剂剂有有苯苯并并肽肽嗪嗪类类衍衍生生物、米物、米诺诺地地尔尔和吡那地和吡那地尔尔。 苯苯并并肽肽嗪嗪类类衍衍生生物物的的代代表表为为肼肼屈屈嗪嗪 Hydralazine

16、。肼屈屈嗪 (Hydralazine)具具有有中中等等强度度的的降降压作作用用，舒舒张压下下降降较显著著，并并能能添添加加血血流流量。量。前前药为托屈托屈嗪 (Todralazine), 副作用减小。副作用减小。 类似似物物双双肼屈屈嗪 (Dihydralazine)作作用用缓慢慢耐久，适用于耐久，适用于肾不全高血不全高血压。 布布屈屈嗪 (Budralazine)用用于于原原发性性高高血血压，作用作用时间长，对心心脏的刺激作用弱。的刺激作用弱。 苯胼苯胼肽嗪类药物在胃物在胃肠道吸收道吸收较好，好，其代其代谢反响有乙反响有乙酰化、化、羟基化和葡萄基化和葡萄糖糖醛酸酸结合。合。乙乙酰化受基因化受

17、基因调控，分控，分为快乙快乙酰化和化和慢乙慢乙酰化两化两类，因此需根据代，因此需根据代谢调整整运用运用剂量。量。肼肼屈屈屈屈嗪嗪 米米米米诺诺诺诺地地地地尔尔尔尔本身无本身无本身无本身无药药药药理活理活理活理活性，但在胃性，但在胃性，但在胃性，但在胃肠肠肠肠道被吸收后，道被吸收后，道被吸收后，道被吸收后，在肝在肝在肝在肝脏经脏经脏经脏经磺基磺基磺基磺基转转转转移移移移酶酶酶酶代代代代谢谢谢谢生生生生成活性代成活性代成活性代成活性代谢谢谢谢物物物物米米米米诺诺诺诺地地地地尔尔尔尔硫酸硫酸硫酸硫酸酯酯酯酯。 该该该该代代代代谢谢谢谢物物物物使血管平滑肌使血管平滑肌使血管平滑肌使血管平滑肌细细细细胞

18、上的胞上的胞上的胞上的ATPATP敏感性敏感性敏感性敏感性钾钾钾钾通道通道通道通道开放，开放，开放，开放，发扬发扬发扬发扬降降降降压压压压作用。作用。作用。作用。吡那地吡那地尔Pinacidil化学名化学名N-氰基基-N1-(4-吡吡啶基基)-N11-(1,2,2-三甲基丙三甲基丙级)胍胍单结晶水。晶水。特点：口服吸收迅速，特点：口服吸收迅速，1h后血后血药浓度达峰度达峰值，与血与血浆蛋白蛋白结合率合率约50%，生物利用度，生物利用度约60%，半衰期，半衰期T1/2=3h。吡那地吡那地尔的合成的合成合成：以合成：以4-吡吡啶氨基荒酸氨基荒酸为原料，在原料，在DCC的的存在下与存在下与3,3-二

19、甲基二甲基-2-丁胺反响，再与氨丁胺反响，再与氨氰缩合制得。合制得。二二NO供体供体药物物NO供体供体药药物的代表物的代表为为硝普硝普钠钠 Sodium Nitroprussid 。 作用机理：在体内被代作用机理：在体内被代谢为谢为NO，激活血，激活血管平滑肌管平滑肌细细胞及血小板的胞及血小板的鸟鸟苷酸苷酸环环化化酶酶，使使环环化化鸟鸟苷酸苷酸 cGMP 的构成添加，的构成添加，导导致血致血管管扩张扩张。 用以治用以治疗疗高血高血压压危象和危象和难难治性心力衰竭。治性心力衰竭。三、血管三、血管紧张素素转换酶抑制抑制剂和血管和血管紧张素素II受体拮抗受体拮抗剂Angiotensin Conver

20、ting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists一一肾素素- -血管血管紧张素素- -醛固固酮系系统 肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统是一种复是一种复杂、高、高效效调理血流量，理血流量，电解解质平衡以及平衡以及动脉血脉血压所必需所必需的高效系的高效系统，这个系个系统的两个主要部分是的两个主要部分是肾素和素和血管血管紧张素素转移移酶。 肾素是一种蛋白素是一种蛋白酶，它能使在肝，它能使在肝脏产生血管生血管紧张素原素原转化血管化血管紧张素素，血管，血管紧张素素在血管在血管紧张素素转化化酶(ACE)的作用下生成血管的作

21、用下生成血管紧张素素，最后最后转化化为能促能促进醛固固酮分泌的血管分泌的血管紧张素素并并灭活。血管活。血管紧张素素是一种作用极是一种作用极强的的肽类血血管收管收缩剂并能促并能促进去甲去甲肾上腺素从神上腺素从神经末梢末梢释放，放，在高血在高血压病中病中产生重要的作用。生重要的作用。血管血管紧张素原存在于血素原存在于血浆，由肝由肝脏合成和分泌。合成和分泌。肾素素可以催化将可以催化将Leu10-Val11肽键断开，生成非断开，生成非活性的血管活性的血管紧张素素I，然，然后，后，ACE催化血管催化血管紧张素素I的的Phe8-His9肽键断开，断开，生成活性的血管生成活性的血管紧张素素，氨，氨肽酶可以可

22、以经过去掉去掉N-端的天冬氨酸残基，端的天冬氨酸残基，进一步使血管一步使血管紧张素素转化成血管化成血管紧张素素，最，最后，后，经过羧肽酶、氨、氨肽酶以及以及肽链内切内切酶的的进一步一步作用，作用，导致非活性致非活性肽片段片段的生成。的生成。 肾素素对血管血管紧张素素的生成速率起决的生成速率起决议作用，其主作用，其主要功能是切断血管要功能是切断血管紧张素素酶原中的原中的Leu10-Val11肽键, 肾素的素的释放受血液放受血液动力学信号、神力学信号、神经元信号以及体元信号以及体液信号准确地控制。液信号准确地控制。 血管血管紧张素素转化化酶ACE是一种是一种锌蛋白蛋白酶，可以催，可以催化血管化血管

23、紧张素素生成。生成。ACE对缓激激肽通道也通道也显其作用，其作用，缓激激肽是一种非是一种非肽，它能引起部分血管舒，它能引起部分血管舒张、产生疼痛、添生疼痛、添加血管浸透性以及刺激前列腺素的合成。在加血管浸透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，的作用下，缓激激肽被降解，生成非活性被降解，生成非活性肽，因此，因此ACE也称也称为激激肽酶，它不，它不仅可可产生血管收生血管收缩作用，而且作用，而且还可以使血管舒可以使血管舒张物物质失活。失活。 影响影响肾素素- -血管血管紧张素素- -醛固固酮系系统药物物 近年来开展近年来开展较较快的两快的两类药类药物：物： 血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑

24、抑制制剂剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI) 血血管管紧紧张张素素受受体体拮拮抗抗剂剂(Angiotensin receptor antagonists ) 这这两两类类药药物物均均能能有有效效地地降降低低血血压压，已已作作为为目前目前临临床运用的一床运用的一线线抗高血抗高血压药压药物。物。二血管二血管紧张素素转化化酶抑制抑制剂(ACEI)此类药物有三类：此类药物有三类：含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril) 含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂 依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril

25、 Maleate含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利(Fosinpril) 含含巯基的基的ACE抑制抑制剂 从巴西巧蝮蛇的毒液中的能加从巴西巧蝮蛇的毒液中的能加从巴西巧蝮蛇的毒液中的能加从巴西巧蝮蛇的毒液中的能加强缓强缓激激激激肽肽作用效果的因子作用效果的因子作用效果的因子作用效果的因子BPFsBPFs中分中分中分中分别别出出替普出出替普出出替普出出替普罗肽罗肽， 对对ACEACE具有具有具有具有较较大的抑制造用，大的抑制造用，大的抑制造用，大的抑制造用，能有效地降低能有效地降低能有效地降低能有效地降低继发继发性高血性高血性高血性高血压压患者的血患者的血患者的血患者的血压压

26、。 但但但但肽类肽类化合物口服活性差，替普化合物口服活性差，替普化合物口服活性差，替普化合物口服活性差，替普罗肽罗肽并没有表并没有表并没有表并没有表现现出良好出良好出良好出良好的的的的临临床价床价床价床价值值。根据根据酶对底物底物结合的特异性并借助于合的特异性并借助于对ACE具有具有类似的性似的性质的的羧肽酶A的研的研讨，提出此提出此酶活性位点的假想模型。活性位点的假想模型。 在此根底上，一系列琥珀酸衍生物被在此根底上，一系列琥珀酸衍生物被设计合成，合成，经构造修构造修饰改造，卡托普利成改造，卡托普利成为第一个上市的第一个上市的ACE竞争性抑制争性抑制剂。 卡托普利卡托普利Captopril化

27、学名化学名化学名化学名为为1-(3-1-(3-巯巯基基基基-2-D-2-D-甲基甲基甲基甲基-1-1-氧丙基氧丙基氧丙基氧丙基)-L-)-L-脯氨酸脯氨酸脯氨酸脯氨酸构造中有两个手性中心都是构造中有两个手性中心都是构造中有两个手性中心都是构造中有两个手性中心都是S, SS, S构型。构型。构型。构型。具酸性，有两个具酸性，有两个具酸性，有两个具酸性，有两个pKapKa值值，一个，一个，一个，一个为羧为羧基的基的基的基的pKa1 3.7pKa1 3.7，另一个另一个另一个另一个为巯为巯基的基的基的基的pKa2pKa2为为9.89.8。 由由于于巯巯基基的的存存在在，卡卡托托普普利利易易被被氧氧化

28、化，可可以以发发生生二二聚聚反反响响而而构构成成二二硫硫键键，体体内内代代谢谢有有40%50%的的药药物物以以原原药药方方式式排排泄泄，而而剩剩下下的的以以二二巯巯聚聚合合物物体体或或卡卡托托普普利利-半半胱胱氨氨酸酸二二硫硫化化物物方式排泄。方式排泄。 体内代体内代谢卡托普利的合成卡托普利的合成卡托普利的合成卡托普利的合成1 1 以硫代乙酸与甲基丙以硫代乙酸与甲基丙以硫代乙酸与甲基丙以硫代乙酸与甲基丙烯烯酸加成得酸加成得酸加成得酸加成得-甲基甲基甲基甲基-乙乙乙乙酰酰硫代丙硫代丙硫代丙硫代丙酸；酸；酸；酸；2 2经氯经氯代制代制代制代制备酰氯备酰氯，在，在，在，在氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠存在

29、下与脯氨酸存在下与脯氨酸存在下与脯氨酸存在下与脯氨酸缩缩合得非合得非合得非合得非对对映异构体混合物映异构体混合物映异构体混合物映异构体混合物(R(R，S+SS+S，S)S)；3 3与二与二与二与二环环己胺成己胺成己胺成己胺成盐盐分分分分别获别获得得得得S, S-S, S-体；体；体；体；4 4用氨用氨用氨用氨- -甲醇溶液脱去乙甲醇溶液脱去乙甲醇溶液脱去乙甲醇溶液脱去乙酰酰基制得。基制得。基制得。基制得。含二含二羧基的基的ACE抑制抑制剂依那普利依那普利 (Enalapril Maleate) 为为依依依依那那那那普普普普利利利利那那那那 (Enalaprilat)(Enalaprilat)的

30、的的的乙乙乙乙酯酯，口口口口服服服服后后后后在在在在体体体体内内内内水水水水解解解解为为依依依依那那那那普普普普利利利利那那那那，依依依依那那那那普普普普利利利利那那那那是是是是长长效效效效的的的的ACEACE抑抑抑抑制制制制剂剂，能能能能剧剧烈烈烈烈抑抑抑抑制制制制ACEACE，降降降降低低低低AIIAII的的的的含含含含量量量量，使使使使全全全全身身身身血血血血管管管管舒舒舒舒张张，血血血血压压下下下下降。降。降。降。 依那普利那只能注射，不能口服。依那普利那只能注射，不能口服。依那普利那只能注射，不能口服。依那普利那只能注射，不能口服。 本本本本品品品品是是是是其其其其前前前前药药，可可

31、可可用用用用于于于于原原原原发发性性性性、肾肾性性性性、肾肾血血血血管管管管性性性性及及及及恶恶性高血性高血性高血性高血压压。 ACE抑制抑制剂剂构效关系的研构效关系的研讨讨 1 1 与与与与锌锌锌锌离离离离子子子子结结结结合合合合的的的的部部部部位位位位可可可可以以以以分分分分为为为为A A部部部部分分分分、B B部部部部分、分、分、分、C C部分；部分；部分；部分； 2 2 A A部分的部分的部分的部分的巯巯巯巯基有利于与基有利于与基有利于与基有利于与锌锌锌锌离子离子离子离子结结结结合；合；合；合； 3 3 B B部部部部分分分分和和和和C C部部部部分分分分是是是是模模模模拟拟拟拟水水水

32、水解解解解的的的的过过过过渡渡渡渡态态态态，经经经经过过过过羧羧羧羧基或磷基或磷基或磷基或磷酰酰酰酰基与基与基与基与锌锌锌锌离子离子离子离子结结结结合。合。合。合。 将将将将羧羧羧羧基或磷基或磷基或磷基或磷酰酰酰酰基基基基酯酯酯酯化可制得其口服的前化可制得其口服的前化可制得其口服的前化可制得其口服的前药药药药； 4 4 X X部分通常部分通常部分通常部分通常为为为为与丙氨酸与丙氨酸与丙氨酸与丙氨酸侧链类侧链类侧链类侧链类似的甲基；似的甲基；似的甲基；似的甲基； 5 5 含含含含N N的的的的环环环环上上上上必必必必需需需需具具具具有有有有与与与与ACEACE底底底底物物物物C-C-端端端端羧羧

33、羧羧酸酸酸酸类类类类似似似似的的的的羧羧羧羧基；基；基；基； 6 6 当当当当含含含含N N的的的的环环环环上上上上连连连连有有有有较较较较大大大大的的的的疏疏疏疏水水水水基基基基团团团团时时时时有有有有利利利利于于于于加加加加强强强强药药药药效和改善效和改善效和改善效和改善药药药药代代代代动动动动力学参数；力学参数；力学参数；力学参数； 7 7 ACEACE抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂的的的的立立立立体体体体化化化化学学学学与与与与L-L-氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸的的的的立立立立体体体体化化化化学学学学一致一致一致一致时时时时，活性最正确；，活性最正确；，活性最正确；，活性最正确； 8 8 改改

34、改改动动动动含含含含N N的的的的环环环环或或或或X X部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。三血管三血管紧张素素IIII受体拮抗受体拮抗剂 ACEI作用无作用无选择选择性使其性使其产产生咳嗽及神生咳嗽及神经经血管性水血管性水肿肿等副作用。等副作用。 氯氯沙坦作沙坦作为为第一个第一个AII受体拮抗受体拮抗剂剂具有口具有口服、高效、服、高效、选择选择性好等特点，且没有性好等特点，且没有ACEI抑抑制制剂剂的副作用。的副作用。 近年来，近年来，该类药该类药物的研物的研讨获讨获得了很大的开得了很大的开展，目前已有展，目前已有7个新个新药药运用于运用于临临床。

35、床。 氯沙坦沙坦Losartan pKapKa为为为为5656，是是是是中中中中等等等等强强强强度度度度的的的的酸酸酸酸，能能能能与与与与氢氢氢氢氧氧氧氧化化化化钾钾钾钾成成成成盐盐盐盐，通常，通常，通常，通常药药药药用用用用氯氯氯氯沙坦的沙坦的沙坦的沙坦的钾盐钾盐钾盐钾盐。 口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收较较较较好好好好，蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合率率率率达达达达99%99%，经经经经肝肝肝肝脏脏脏脏代代代代谢谢谢谢为为为为活性代活性代活性代活性代谢谢谢谢物物物物EXP-3174EXP-3174及另外两种无活性代及另外两种无活性代及另外两种无活性代及另外两种无活性代谢谢谢谢物。物。物

36、。物。 氯沙坦的合成沙坦的合成联苯联苯咪唑咪唑四氮唑四氮唑氯沙坦的构效关系沙坦的构效关系 1 1 咪咪咪咪唑唑唑唑环环环环2-2-位位位位上上上上取取取取代代代代基基基基为为为为长长长长度度度度2424个个个个碳碳碳碳原原原原子子子子的的的的正正正正烷烃烷烃烷烃烷烃基，它与受体的第一疏水区相基，它与受体的第一疏水区相基，它与受体的第一疏水区相基，它与受体的第一疏水区相结结结结合；合；合；合； 2 2 咪咪咪咪唑唑唑唑环环环环4-4-位位位位上上上上以以以以吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基团团团团或或或或亲亲亲亲酯酯酯酯性性性性基基基基团团团团取取取取代代代代最最最最好好好好，也也也也可可可可以

37、以以以是是是是螺螺螺螺环环环环、芳芳芳芳香香香香环环环环和和和和稠稠稠稠环环环环，与与与与受受受受体体体体的第二疏水区相作用；的第二疏水区相作用；的第二疏水区相作用；的第二疏水区相作用； 3 3 5-5-位位位位可可可可以以以以是是是是羧羧羧羧酸酸酸酸、醚醚醚醚、醇醇醇醇和和和和醛醛醛醛等等等等小小小小的的的的氢氢氢氢键键键键受受受受体体体体，与与与与受受受受体体体体正正正正电电电电荷荷荷荷中中中中心心心心或或或或质质质质子子子子供供供供体体体体作作作作用用用用，构构构构成成成成氢键氢键氢键氢键； 4 4 咪咪咪咪唑唑唑唑环环环环的的的的4-4-位位位位、5-5-位位位位对对对对取取取取代代代

38、代基基基基的的的的立立立立体体体体和和和和电电电电性要求不高，性要求不高，性要求不高，性要求不高，经经经经常是构造改造的部位常是构造改造的部位常是构造改造的部位常是构造改造的部位 5 5 联联联联苯构造苯构造苯构造苯构造赋赋赋赋予化合物良好的口服活性：予化合物良好的口服活性：予化合物良好的口服活性：予化合物良好的口服活性： 一一一一方方方方面面面面联联联联苯苯苯苯经经经经过过过过范范范范德德德德华华华华力力力力与与与与AA受受受受体体体体的的的的第第第第三三三三个疏水区个疏水区个疏水区个疏水区结结结结合，合，合，合， 另另另另一一一一方方方方面面面面作作作作为为为为模模模模板板板板将将将将杂杂

39、杂杂环环环环和和和和酸酸酸酸性性性性基基基基团团团团正正正正确确确确陈陈陈陈列。列。列。列。 7 7 联联联联苯苯苯苯可可可可被被被被一一一一些些些些能能能能满满满满足足足足上上上上述述述述两两两两个个个个条条条条件件件件的的的的基基基基团团团团替替替替代代代代 如：如：如：如：吲哚吲哚吲哚吲哚、萘环萘环萘环萘环、N-N-苯基吡咯等。苯基吡咯等。苯基吡咯等。苯基吡咯等。 8 8 联联联联苯苯苯苯构构构构造造造造的的的的2-2-位位位位酸酸酸酸性性性性基基基基团团团团 如如如如CO2HCO2H，CN4HCN4H等是活性的必需基等是活性的必需基等是活性的必需基等是活性的必需基团团团团。四、四、钙拮

40、抗拮抗剂 Calcium Blockers 钙钙拮抗拮抗剂剂能抑制能抑制细细胞外胞外钙钙离子的内离子的内流，使心肌和血管平滑肌流，使心肌和血管平滑肌细细胞内缺乏足胞内缺乏足够够的的钙钙离子，离子，导导致心肌收致心肌收缩缩力减弱，心力减弱，心率减慢，同率减慢，同时时血管松弛，血血管松弛，血压压下降，减下降，减少心肌耗氧量。少心肌耗氧量。钙拮抗拮抗剂按照化学构造可分按照化学构造可分为二二氢吡吡啶类(Dihydropyridines，DHP)芳芳烷基胺基胺类(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮苯并硫氮杂卓卓类(Benzothiazepine derivatives)其他其他类

41、1二二氢氢吡吡啶类啶类 作作为钙拮抗拮抗剂是目前是目前临床上运用最广床上运用最广泛的一泛的一类，也是作用最，也是作用最强的一的一类钙通道阻滞通道阻滞剂。硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)具有具有较强的的扩张血管血管作用，用于心作用，用于心绞痛、高血痛、高血压的治的治疗。 尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平 (Nicardipine) (Nicardipine) 扩张扩张扩张扩张血管血管血管血管作用作用作用作用较较较较硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平强强强强，对脑对脑对脑对脑血管和血管和血管和血管和脑组织脑组织脑组织脑组织具有具有具有具有选择选择选择选择性地作用，治性地作用，治性地作用，治性

42、地作用，治疗疗疗疗轻轻轻轻、中度高血、中度高血、中度高血、中度高血压压压压和心和心和心和心绞绞绞绞痛有良效。痛有良效。痛有良效。痛有良效。 尼群地平尼群地平尼群地平尼群地平 (Nitrendipine) (Nitrendipine)选择选择选择选择性地性地性地性地作用于外周血管，降作用于外周血管，降作用于外周血管，降作用于外周血管，降压继续时间压继续时间压继续时间压继续时间长长长长，主要用于高血，主要用于高血，主要用于高血，主要用于高血压压压压和冠心病的和冠心病的和冠心病的和冠心病的治治治治疗疗疗疗。 尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 (Nimodipine) (Nimodipine)选择选择

43、选择选择性地性地性地性地扩扩扩扩张脑张脑张脑张脑血管和添加血管和添加血管和添加血管和添加脑脑脑脑血流，血流，血流，血流，为脑为脑为脑为脑血血血血管管管管扩张药扩张药扩张药扩张药，也可防治偏，也可防治偏，也可防治偏，也可防治偏头头头头痛。痛。痛。痛。非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平 (Felodipine) (Felodipine)对对原原原原发发性高血性高血性高血性高血压压和充血性心和充血性心和充血性心和充血性心衰有效，也可用于心衰有效，也可用于心衰有效，也可用于心衰有效，也可用于心绞绞痛痛痛痛的治的治的治的治疗疗。氨氨氨氨氯氯地平地平地平地平 (Amlodipine) (Amlodipine

44、)主要主要主要主要扩张扩张冠脉和外周血管，冠脉和外周血管，冠脉和外周血管，冠脉和外周血管，用于治用于治用于治用于治疗疗中、中、中、中、轻轻度原度原度原度原发发性性性性高血高血高血高血压压，作用，作用，作用，作用缓缓慢耐久，慢耐久，慢耐久，慢耐久，治治治治疗稳疗稳定型心定型心定型心定型心绞绞痛效果明痛效果明痛效果明痛效果明显显。它的半衰期。它的半衰期。它的半衰期。它的半衰期为为35453545小小小小时时，日服一次即可。，日服一次即可。，日服一次即可。，日服一次即可。 二二氢吡吡啶类的的钙通道阻滞通道阻滞剂构造和活性的关系构造和活性的关系 1, 1, 4-4-二二二二氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶为为

45、为为活活活活性性性性必必必必需需需需构构构构造造造造，假假假假设设设设氧氧氧氧化化化化为为为为吡吡吡吡啶啶啶啶或或或或复复复复原原原原为为为为六六六六氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶，那么活性消逝。那么活性消逝。那么活性消逝。那么活性消逝。 二二二二氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶的的的的氮氮氮氮原原原原子子子子上上上上没没没没有有有有取取取取代代代代基基基基或或或或有有有有在在在在代代代代谢谢谢谢中中中中易易易易离离离离去去去去的的的的基基基基团团团团，活活活活性最正确。性最正确。性最正确。性最正确。 二二二二氢氢氢氢吡吡吡吡啶啶啶啶的的的的2, 2, 6 6位位位位最最最最适适适适宜宜宜宜的的的的取取取取

46、代基代基代基代基为为为为低低低低级烃级烃级烃级烃。 3, 3, 5 5位位的的羧羧酸酸酯酯为为活活性性必必需需基基团团，两两个个酯酯基基不不同同时时，活活性性优优于于一一样样的化合物。的化合物。 C-4C-4位位是是苯苯基基或或取取代代苯苯基基时时活活性性佳佳，且且苯苯环环邻邻位位或或间间位位上上的的取取代代基基为为吸吸电电子基子基时时活性活性较较好。好。 具具有有手手性性中中心心，其其S S型型对对映映体体常常有有较较强强的的活活性性，临临床床上上大大多多用用外外消消旋体。旋体。硝苯地平硝苯地平 Nifedipine本品具有本品具有较强的的扩张血管作用，用于心血管作用，用于心绞痛。痛。硝苯地

47、平的合成了解硝苯地平的合成了解 硝硝苯苯地地平平具具有有剧烈烈地地血血管管扩张作作用用，特特别适用于冠脉适用于冠脉痉挛所致的心所致的心绞痛。痛。临床床用用于于预防防和和治治疗冠冠心心病病，也也适适用用于于患有呼吸道阻塞性疾病的心患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人。痛病人。治治疗高高血血压急急症症的的有有效效药物物，其其优点点是是降降压较快，作用快，作用时间长，副作用，副作用较小。小。2芳芳烷烷基胺基胺类类维拉帕米拉帕米Verapamil具有明具有明显立体立体选择性，其性，其S异构体的平滑肌松弛和降异构体的平滑肌松弛和降压作用比作用比R异构体异构体强。此此类药物都具有手性中心，其光学异构体物都具有

48、手性中心，其光学异构体的活性略有不同。的活性略有不同。如依莫帕米的左旋体如依莫帕米的左旋体较右旋体的活性大，右旋体的活性大，戈洛帕米在戈洛帕米在临床上运用床上运用为左旋体。左旋体。3、苯并硫氮、苯并硫氮杂杂卓卓类类 70年代初，人年代初，人们们在研在研讨讨抗抗忧忧郁、安定郁、安定和冠脉和冠脉扩张扩张的苯的苯骈骈硫氮硫氮杂杂卓卓类类衍生物衍生物时时，发现发现了一了一类类高高选择选择性的性的钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂。 代表代表药药物地物地尔尔硫卓硫卓 (Diltiazem)用用于治于治疗疗冠心病中的各种心冠心病中的各种心绞绞痛，也用于降痛，也用于降低血低血压压。 盐酸地酸地尔硫卓硫卓 (Dilti

49、azem Hydrochloride) 化学名化学名为 顺-(+)-5-2-(二甲氨基二甲氨基)乙基乙基-2-(4-甲甲氧苯基氧苯基)-3-乙乙酰氧基氧基-2,3-二二氢-1,5-苯并硫氮苯并硫氮杂卓卓-4-(5H)-酮盐酸酸盐。又名硫氮卓。又名硫氮卓酮。 地地尔硫硫卓卓分分子子构构造造中中有有2个个手手性性碳碳原原子子，具具有有4个个立立体体异异构构体体。2S，3S异异构构体体冠冠脉脉扩张作用作用较强。 临床床仅用用2S，3S异构体异构体115120 口口服服吸吸收收快快而而完完全全，经经首首过过效效应应，部部分分药药物物在在肝肝脏脏被被代代谢谢，生生物物利利用用度度仅仅为为2040%，经经

50、肾肾排排泄泄，其其消消除除半半衰期衰期为为45小小时时。 地地尔尔硫硫卓卓经经肝肝肠肠循循环环，主主要要代代谢谢途途径径为为脱脱乙乙酰酰基基，O-脱脱甲甲基基化化和和N-脱脱甲基。甲基。 地地尔硫卓的代硫卓的代谢4、其他、其他类类 主要有二苯基主要有二苯基哌嗪类哌嗪类，它，它们们是是对对血管平血管平滑肌滑肌钙钙通道有抑制造用的通道有抑制造用的钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂。 常常见见的的药药物有桂利物有桂利嗪嗪(Cinnarizine)，氟桂利氟桂利嗪嗪 (Flunarizine)，利多氟，利多氟嗪嗪 (Lidoflazine)等，是非等，是非选择选择性性钙钙离子拮抗离子拮抗剂剂。 用于用于脑脑血管

51、和血管和脑细脑细胞的疾病，胞的疾病，对对缺血性缺血性脑脑缺氧引起的缺氧引起的脑损伤脑损伤和代和代谢谢异常，能异常，能显显著改著改善善脑脑循循环环和冠状循和冠状循环环，减，减轻脑轻脑水水肿肿。 桂利桂利嗪 (Cinnarizine) 化化学学名名为L-反反式式-肉肉桂桂基基-4-二二苯苯甲甲基基哌嗪。又名又名脑益益嗪，肉桂苯，肉桂苯哌嗪。第二第二节 利尿利尿药 Diuretics 利利尿尿药药主主要要影影响响对对原原尿尿中中Na+、Cl-等等电电解解质质和和水水的的重重吸吸收收，添添加加肾肾脏脏对对尿尿的的排排泄泄速速度度，减减少少血血容容量量，到到达达抗抗高高血血压压的的治治疗疗目目的。的。

52、利利尿尿药药经经过过使使患患者者排排出出过过多多的的体体液液，消消除除水水肿肿，用用于于治治疗疗慢慢性性充充血血性性心心衰衰并并发发的的水水肿肿、急性肺水、急性肺水肿肿、脑脑水水肿肿等疾病。等疾病。根据利尿根据利尿药的作用部位和作用机制，的作用部位和作用机制，可将其分可将其分为四大四大类：1碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂；2Na-Cl协转运抑制运抑制剂；3Na+-K+-2Cl-协转运抑制运抑制剂；4盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断药。 1、碳酸、碳酸酐酐酶酶抑制抑制剂剂 碳碳酸酸酐酶是是体体内内广广泛泛存存在在的的酶，主主要要作作用用是是催催化化二二氧氧化化碳碳和和水水结合合生生成成碳碳酸酸，碳碳酸酸

53、可可迅迅速速解解离离为H+和和HCO3-，在在肾小小管管中中H+可与可与Na+交交换，使，使Na+被吸收。被吸收。 碳碳酸酸酐酶被被抑抑制制时，碳碳酸酸构构成成减减少少，肾小小管管内内H+减减少少，结果果使使Na+、HCO3-的的重重吸吸收收减减少少，Na+的的排排出出量量添添加加，尿尿液液添添加加，同同时由由于于HCO3-的的排排出出，使使尿尿液液的的pH值升升高。高。 对对磺胺磺胺进进展构造改造的展构造改造的结结果，果，开展了以乙开展了以乙酰唑酰唑胺胺为为代表的一代表的一类类碳酸碳酸酐酐酶酶抑制抑制剂剂。 碳酸碳酸酐酐酶酶抑制抑制剂长剂长期运用后，期运用后，尿液碱化，体液酸性添加，会呵斥酸

54、尿液碱化，体液酸性添加，会呵斥酸中毒，此中毒，此时时将失去利尿作用，将失去利尿作用，产产生耐生耐药药性。性。 目前在目前在临临床上已床上已较较少作少作为为利尿利尿药药运用，主要用于青光眼的治运用，主要用于青光眼的治疗疗。 乙乙酰唑胺胺为非非典典型型的的磺磺胺胺衍衍生生物物，其其磺磺酰胺胺基基的的氢离离子子可可以以解解离离，故故呈呈弱弱酸酸性性，pK a为7.2。可构成可构成钠盐，并能与重金属，并能与重金属盐构成沉淀。构成沉淀。 临床床用用于于治治疗青青光光眼眼、脑水水肿，与与汞汞剂合合用用治治疗心衰性水心衰性水肿，口服作用，口服作用时间可达可达812小小时。 乙乙酰唑胺胺Acetazolami

55、de 2、Na-Cl协转协转运抑制运抑制剂剂 在研在研在研在研讨讨苯磺苯磺苯磺苯磺酰酰胺胺胺胺类类化合物的利尿作用中，化合物的利尿作用中，化合物的利尿作用中，化合物的利尿作用中，发发如今苯磺如今苯磺如今苯磺如今苯磺酰酰胺的胺的胺的胺的间间位再引入一个磺位再引入一个磺位再引入一个磺位再引入一个磺酰酰胺基后，其排胺基后，其排胺基后，其排胺基后，其排Na+ Na+ 和和和和Cl- Cl- 的作的作的作的作用用用用显显著加著加著加著加强强， 在苯核上引入在苯核上引入在苯核上引入在苯核上引入氯氯原子和氨基，利尿活性添加，氨基被原子和氨基，利尿活性添加，氨基被原子和氨基，利尿活性添加，氨基被原子和氨基，利

56、尿活性添加，氨基被脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸酰酰化后，使得利尿活性化后，使得利尿活性化后，使得利尿活性化后，使得利尿活性进进一步加一步加一步加一步加强强， 当以甲酸当以甲酸当以甲酸当以甲酸酰酰化化化化时时，不，不，不，不测测地得到了一个关地得到了一个关地得到了一个关地得到了一个关环环的的的的l,2,4-l,2,4-苯并苯并苯并苯并噻噻二二二二嗪类嗪类的化合物的化合物的化合物的化合物氯噻嗪氯噻嗪ChlorothiazideChlorothiazide。氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide化学名化学名为6-氯-3,4-二二氢-2H-l,2,4-苯苯骈噻二二嗪-7-磺磺酰胺胺-1,l-二氧

57、化物。又名双二氧化物。又名双氢克尿塞。克尿塞。 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 本本品品由由于于分分子子中中含含两两个个磺磺酰酰氨氨基基，故故具具有有弱弱酸酸性性，pKa为为7.0和和9.2，2位位氮氮上上的的氢氢酸性酸性较较强强。 本本品品为为利利尿尿药药，能能抑抑制制肾肾小小管管对对Na+、Cl- 离离子子的的重重吸吸收收，促促进进肾肾脏脏对对NaCl的的排排泄泄；降降压压作作用用温温暖暖，常常与与其其他他降降压压药药合合用用以加以加强强降降压压效果。效果。氢氯噻嗪的合成的合成 以以间氯间氯苯胺苯胺 I 为为原料，在三原料，在三氯氯化磷催化下与化磷催化下与氯氯磺酸反响生成双磺磺酸反响生成双磺酰氯酰氯衍生

58、物衍生物 II ， II 氨化后氨化后得得3-氯氯-4,6-双磺双磺酰酰胺苯胺胺苯胺 III ， III 与甲与甲醛缩醛缩合直接得合直接得氢氯噻嗪氢氯噻嗪 IV 。 氢氯噻嗪在碱性溶液中易在碱性溶液中易发生水解，生成生水解，生成3-氯-4,6-双磺双磺酰胺苯胺和甲胺苯胺和甲醛。 3、Na-K-2Cl协转协转运抑制运抑制剂剂 构构造造中中都都含含有有苯苯磺磺酰酰氨氨基基，是是从从磺磺胺胺类类碳碳酸酸酐酐酶酶抑抑制制剂剂衍衍生生得得到到的的，作作用用机机制制是是抑抑制制肾肾髓髓襻襻(pan)升升支支皮皮质质、髓髓质质部部Na+、K+、2Cl-的的共共同同转转运运系系统统，从从而而发发扬扬强强大的利

59、尿作用。大的利尿作用。 如：如：氯噻酮氯噻酮、呋呋塞米、布美他尼等。塞米、布美他尼等。氯噻酮Chlorthalidone 化化学学名名为3-(4-氯-3-磺磺酰胺胺苯苯基基)-3-羟基基-1-羟基异基异吲哚满。 构构构构造造造造与与与与噻噻噻噻嗪嗪嗪嗪类类类类利利利利尿尿尿尿药药药药类类类类似似似似，为为为为临临临临床床床床运运运运用用用用最最最最广广广广的利尿降的利尿降的利尿降的利尿降压药压药压药压药，具有，具有，具有，具有长长长长效作用。效作用。效作用。效作用。 口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收缓缓缓缓慢慢慢慢且且且且不不不不完完完完全全全全，由由由由于于于于与与与与红红红红细细细细胞胞胞

60、胞严严严严密密密密结结结结合，半衰期可达合，半衰期可达合，半衰期可达合，半衰期可达35503550小小小小时时时时。 氯氯氯氯噻噻噻噻酮酮酮酮能能能能添添添添加加加加Na+Na+、Cl-Cl-的的的的排排排排泄泄泄泄，在在在在较较较较大大大大剂剂剂剂量量量量时时时时可可可可添添添添加加加加K+K+和和和和HCO3-HCO3-的的的的排排排排出出出出量量量量，故故故故长长长长期期期期运运运运用用用用易呵斥缺易呵斥缺易呵斥缺易呵斥缺钾钾钾钾，应应应应适当适当适当适当补钾补钾补钾补钾。呋塞米塞米Furosemide 又名速尿、利尿磺胺。又名速尿、利尿磺胺。 pKa为3.9，可溶于碱性溶液。将其溶，可

61、溶于碱性溶液。将其溶于于氢氧化氧化钠和和氯化化钠的水溶液可制得注射的水溶液可制得注射剂，pH为8.09.3。 本品的本品的钠盐水溶液不水溶液不稳定，易定，易发生水解，生水解，分解分解产物物为2-氨基氨基-4-氯-5-氨磺氨磺酰基苯甲基苯甲酸和酸和呋喃甲酸。喃甲酸。 水解水解水解水解 本品是一个本品是一个强强效利尿效利尿药药，其主要作用部位，其主要作用部位在在肾肾髓髓质质升支部位，升支部位，经过经过抑制管腔膜上的抑制管腔膜上的Na+- K+-2Cl-同向同向转转运系运系统统，从而抑制，从而抑制Na+、Cl-的的重吸收，其作用重吸收，其作用为噻嗪类为噻嗪类利尿利尿药药的的8到到10倍。倍。 主要副

62、作用：体液和主要副作用：体液和电电解解质质的失衡，高尿酸的失衡，高尿酸症和胃症和胃肠肠道反响、耳毒症等。道反响、耳毒症等。 呋呋塞米塞米塞米塞米依他尼酸依他尼酸Ethacrynic Acid 又名利尿酸。又名利尿酸。又名利尿酸。又名利尿酸。 具有酸性，具有酸性，具有酸性，具有酸性， pKa pKa为为3.53.5。 其其其其钠盐钠盐水溶液在水溶液在水溶液在水溶液在pH7pH7和室温和室温和室温和室温时时相相相相对稳对稳定，在定，在定，在定，在较较高高高高的的的的pHpH值值或或或或较较高温度下不高温度下不高温度下不高温度下不稳稳定。通常其定。通常其定。通常其定。通常其钠盐钠盐注射注射注射注射剂

63、剂需需需需临临用用用用时时配制。配制。配制。配制。 本品本品本品本品为为高效利尿高效利尿高效利尿高效利尿剂剂，利尿作用，利尿作用，利尿作用，利尿作用强强而迅速。而迅速。而迅速。而迅速。长长期服用期服用期服用期服用或用量或用量或用量或用量过过大大大大时时会引起低血会引起低血会引起低血会引起低血钾钾，需同，需同，需同，需同时补时补充充充充氯氯化化化化钾钾。4、盐盐皮皮质质激素受体阻断激素受体阻断药药 盐皮皮质激素是由激素是由肾上腺皮上腺皮质分泌的激素，分泌的激素，主要生理作用是主要生理作用是维持人体内水和持人体内水和电解解质的平的平衡。衡。 盐皮皮质激素的主要生理作用是促激素的主要生理作用是促进肾

64、小管小管重吸收重吸收钠而保管水，并排泄而保管水，并排泄钾。 在天然皮在天然皮质激素中，激素中，醛固固酮是作用最是作用最强的的一种一种盐皮皮质激素。如因某种情况引起激素。如因某种情况引起醛固固酮分泌分泌过多，其多，其显著的著的钠水潴留及排水潴留及排钾效效应那那么可引起低血么可引起低血钾、组织水水肿、高血、高血压。 盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断药作用于作用于远曲小管，曲小管，经过抑制抑制Na+-K+ 的交的交换而而发扬利尿作用，利尿作用，为低效低效利尿利尿药。 主要主要药物螺内物螺内酯Spironolactone是是醛固固酮的完全拮抗的完全拮抗剂。 螺内螺内酯等等醛固固酮拮抗拮抗剂在在远曲小管

65、和集合管曲小管和集合管的皮的皮质段部位段部位竞争性地与争性地与醛固固酮受体受体结合，促合，促进Na+排泄和排泄和K+的保管，的保管，导致利尿作用。致利尿作用。螺内螺内酯Spironolactone 又名安体舒通。又名安体舒通。 螺内螺内酯为甾体的构造，其甾体的构造，其3-酮-4-烯的的A环是拮抗活性的根本构造，内是拮抗活性的根本构造，内酯环翻开，活性将翻开，活性将大大降低。大大降低。A螺内螺内酯代代谢 代代代代谢谢谢谢脱脱脱脱去去去去乙乙乙乙酰酰酰酰巯巯巯巯基基基基，生生生生成成成成坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮是是是是其其其其活活活活性性性性代代代代谢谢谢谢物。物。物。物。 坎坎坎坎利利利利酮酮酮

66、酮的的的的内内内内酯酯酯酯环环环环易易易易水水水水解解解解生生生生成成成成坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮酸酸酸酸，坎坎坎坎利利利利酮酮酮酮酸酸酸酸是是是是无无无无活活活活性的代性的代性的代性的代谢谢谢谢物。物。物。物。 主主要要副副作作用用：高高血血钾钾症症，兼兼有有抗抗雄雄激激素素作作用用，常常引引起起阳阳痿痿和和男男性性雌雌性性化化。为为了了减减少少不不良良反反响响，常常与与固固定定剂剂量的量的氢氯噻嗪氢氯噻嗪合用。合用。 螺螺内内酯酯的的作作用用较较慢慢和和弱弱，而而氢氢氯氯噻噻嗪嗪的的作作用用相相对对快快而而强强，二二者者合合用用时时螺螺内内酯酯的的保保钾钾作作用用抵抵销销了了氢氢氯氯噻噻嗪嗪缺缺钾钾的副作用，并使的副作用，并使疗疗效添加。效添加。