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1、 第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导2019 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell cycle2019 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P ApoptosisNobel prizes awarded for research Nobel prizes awarded for research in signal transductionin signal transductionApathyMarvelousUncontrollabl
2、esignalcellchange增殖增殖分化分化代谢代谢功能功能应激应激凋亡凋亡cellular signal transduction or or lostdisease跨膜信号转导跨膜信号转导transmembrans signal transductiontransmembrans signal transductionb 不能穿过细胞膜的信息分子与膜受体结合，激活细胞内信息分子级联反响，引起细胞的功能反响过程GTPGDP效应蛋白通道载体PLC核受体EDNA跨膜信号转导受体跨膜信号转导受体Transmembranes signal Transmembranes signal trans
3、ductiontransductionintroduced by menbrane receptorintroduced by menbrane receptorDNAUpstreamDownEndeffector细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径G G蛋白蛋白鸟苷酸环化酶GC酪氨酸蛋白激酶核受体核受体第一节一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 G G蛋白蛋白与鸟嘌呤核苷酸可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的逆性结合的 蛋白质家族蛋白质家族G G GTPGTP激活态开激活态开G G GDPGDP失活态关失活态关“大G：由 三个亚基组成 G能与GTP或GDP结合，有内在的GTP酶活性，起“分子开关
4、作用 “ 小G 2100028000位于细胞内只需G功能Ras,微管蛋白亚基 在将信号从细胞膜外传送至细胞核的过程中，在将信号从细胞膜外传送至细胞核的过程中，RasRas蛋白起着非常重要的作用。整个过程开蛋白起着非常重要的作用。整个过程开始于生长因子如始于生长因子如EGFEGF或或PDFGPDFG等与各自等与各自受体的细胞外功能域结合受体的细胞外功能域结合 G 蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶钙调蛋白激酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACDG-蛋白激酶蛋白激酶CPLCG蛋白介导的细胞信号转导途径经三 种途径下传 -R 2-R -R 2-R，M-R 1-RM-R 1-R，
5、ET-RET-R Gs Gi Gq Gs Gi Gq AC PLC AC PLC cAMP PIP2 IP3 cAMP PIP2 IP3 PKA DAG(DG) Ca2+ PKA DAG(DG) Ca2+释释放放 靶蛋白靶蛋白 靶基因靶基因转录转录 PKC PKC 靶蛋白的磷酸化靶蛋白的磷酸化 磷酸化磷酸化-+二、二、TPKTPK介导的信号传导途径介导的信号传导途径一 受体TPK途径TPKRas-MAPKPLC-PIP2PI3K增殖分化 PI3K PI3KGFTPK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化Grb2SosRafMEKERK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化转录因子转录因子磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录P
6、LC PIP2DAGPKCIP3Ca2+50kindsRas二非受体二非受体TPKTPK信号转导途径信号转导途径 IL IL IL IL、IFNIFNIFNIFN、促红素多数细胞因子、促红素多数细胞因子、促红素多数细胞因子、促红素多数细胞因子 FAK FAK FAK FAK Src Src Src Src家族中家族中家族中家族中PTK PTKPTK PTKPTK PTKPTK PTK磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化 激活激活激活激活 诱导转录诱导转录诱导转录诱导转录 DNA DNA DNA DNA 核内调理基因表达核内调理基因表达核内调理基因表达核内调理基因表达 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 应对
7、元件应对元件应对元件应对元件 细胞表型改动细胞表型改动细胞表型改动细胞表型改动 JAKJAK-STAT通路JAKJAKSTATCa2+精精aaNOGTPcGMPRcytokinesPKG血管舒张血管舒张Ach-RGCGCNONO合酶合酶Vascular endothelial cellVascular smooth musclecell血管血管GCGC信号转导系统信号转导系统三、GC信号通路?COCa2+argNOGTPcGMPRcytokinescytokinesPKGVascular dilationGCsGCNONO synthaseVascular GC signal transduc
8、tion systemVascular GC signal transduction system?VECVSMCAch-RCOHHSPHHHHHRE核转录因子mRNAproteinRRRRHSPHSPcellmembrane四、核受体及其信号转导系统细胞内受体细胞内受体位于胞浆或位于胞浆或核内，本质核内，本质上都是配体上都是配体调控的转录调控的转录因子，分为因子，分为两类两类类固醇激素受体家族甲状腺激素受体家族糖盐性糖盐性激素受体，激素受体，胞浆胞浆受体受体与与HSP结结合合T3VitD维维甲酸，不与甲酸，不与HSP结合，同源结合，同源或异源二聚或异源二聚体与体与DNA或或其它蛋白其它蛋白质
9、结合质结合不同信号转导通路中相互 调理交叉对话交叉对话CROSS-TALKCROSS-TALK细胞信号转导妨碍与疾病signalRDNAmRNAprotein?pathway细胞信号转导 的主要途径G蛋白蛋白GCTPK核受体核受体受体病受体下调或减敏受体上调或增敏一、受体异常与疾病遗传性受体病遗传性受体病本身免疫受体病本身免疫受体病继发性受体异常继发性受体异常家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症*家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征*重症肌无力重症肌无力本身免疫性甲状腺病本身免疫性甲状腺病损伤性：膜磷脂分解代偿性：ligand家族性高胆固醇血症(familial
10、hypercholesterolemia,FH)LDL-R1、合成妨碍、合成妨碍2、转运妨碍、转运妨碍3、与配体结合妨碍、与配体结合妨碍4、内吞缺陷、内吞缺陷数目二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道载体PLCGTPGDPGs+GTPACcAMP1 1、 霍乱霍乱 Cholera Cholera toxin , CTXtoxin , CTX外毒素使外毒素使GsGs精精aa201aa201核糖化核糖化ATPCl-、H2O2、假性甲状旁腺功能减退症 ( PHP 、psudohypoparathyroidism ) 1A型: Gs等位基因的单个基因突变; 有AC相连的激素抵抗症TSH、LH、F
11、SH等1B型：Gs正常、仅对PTH抵抗3、 肢端肥大症和巨人症 GHGH释放激素释放激素 Gs AC cAMP Gs AC cAMPGHGHGHGH分泌分泌分泌分泌 Adult?child+三、细胞内信号转导分子、转三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病录因子异常与疾病bb一一NONO与缺血与缺血- -再灌注损伤再灌注损伤bb心肌缺血心肌缺血 NO NO合酶合酶 NO NO cGMP cGMP PKGPKG二核因子- B与炎症bb最先从最先从B B淋巴细胞中发现淋巴细胞中发现, ,与与IgIg 轻链轻链基因的基因的 B B序列特异结合核因子序列特异结合核因子bb B B序列存在于多种基因的
12、启动子和序列存在于多种基因的启动子和加强子中加强子中DNAIgIg 轻链基因的轻链基因的 B B序列序列NF-BRTNFa酸性神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkB IkBNF-kB基因转录细胞因子,炎症介质CD14TLRLPS-LBPMyd88TRAF6IRAKNIKIKKIkBP65 P50NF-kBP65 P50mRNACytokineadhesionmolchemotacticFNOthynthase?IL-1RTNF-R1IL-1bTNFa四、多个环节细胞信号转导妨碍bb一非胰岛素依赖性糖尿病一非胰岛素依赖性糖尿病NIDDM, II NIDDM, II 型型bb 受
13、体前受体前bb 胰岛素胰岛素 受体受体 异常异常 对胰岛素反响性对胰岛素反响性 bb 受体后受体后1、胰岛素受体异常 遗传性数量亲和力TPK活性甘a.a1008突变为颉a.a本身免疫性继发性高胰岛素血症继发性下调2、受体信号转导异常bbPI3K抑制bbIRS-1,IRS-2下调丝/苏aa激酶活性二高血压病bb生物化学要素bb机械性要素VSMC二细胞信号转导妨碍与肿瘤bb细胞癌变：高增长，低分化，多要素，多环节，多基因。bb机制：bb1、表达GF样物质bb sis基因 PDGF链高度同源 bb Int-2 成纤维细胞生长因子类似2、表达GF-R类蛋白 erb- 编码变异型EGF-R ,无配体结合
14、区却继续激活下游增殖信号3、表达蛋白激酶类编码非受体编码非受体TPK或丝或丝/苏苏aa激酶激酶 Src产物有较高产物有较高TPK活性活性 酪酪aa磷酸化磷酸化mos.raf 丝丝/苏苏aa蛋白激酶产物蛋白激酶产物 MAPK磷酸化磷酸化4、表达信号转导分子类bbras : 21000,ras : 21000,小分子小分子G G蛋白蛋白,ras,ras在在SosSos催化下与催化下与GTPGTP结合结合 激活下游转导信激活下游转导信号分子号分子bb变异的变异的rasras与与GDPGDP解离速率添加或解离速率添加或GTPGTP酶活性降低酶活性降低, ras, ras继续活化继续活化 膀胱癌膀胱癌5
15、、表达核内蛋白类bbmyc,fos,junmyc,fos,jun的表达产物位于核内，转的表达产物位于核内，转录因子作用录因子作用 ，如，如 jun jun 与与fosfos蛋白与蛋白与DNADNA上的上的AP-1AP-1位点结合位点结合抑癌基因 负信号 G1期细胞信号转导调控与疾病防治b 信号转导治疗 b以信号转导蛋白为靶分子 1、单抗阻断配体与受体 TPK结合：抗EGF 2、抑制TPK的催化活性3、抑制ras向膜转移，阻断ras信号转导4 4、糖皮质激素、糖皮质激素( GC )( GC )bbGC GC 与胞浆内受体结合与胞浆内受体结合bb激活受体入核与激活受体入核与NF-KBNF-KB直接偶联直接偶联bb 阻止阻止NF-NF- B B与与bb 炎症介质或细胞因子基因结合炎症介质或细胞因子基因结合bb 加强加强I I -B-B基因转录基因转录: I: I -B-B
