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1、中药比较药代动力学研究思路与应用中药比较药代动力学研究思路与应用 1中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏中药研究现状中药研究现状中药研究热点：质量控制、药效物质基础质量控制：DNA分子标记技术建立部分动物药的鉴别方法采用生物自显影技术、细胞膜技术、生物活性测定等生物方法建立药材的定性鉴别和定量分析方法采用“一标多测”技术建立多成分含量测定方法；采用指纹图谱分析法建立部分药材的整体质量控制方法 -逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡 2中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏v中药药代动力学药效物质基础研究目前，研究手段大多与化学药物相类似，针对已知活性成分单体进行研
2、究，但单味中药即是一个化学分子库，且有效成分不甚明确，相互间可能存在的影响关系不明确。the kava extract increased the oral bioavailability of kawain in rat which was also the main cause of the adverse drug reaction Pharmacokinetics and disposition of the kavalactone kawain:interaction with kava extract and kavalactones in vivo and invitro. Dr
3、ug. Metab. Dispos. 2005, 33, 15551563.中药药代动力学研究现状中药药代动力学研究现状3中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏v中药药代动力学药效物质基础研究中药中化学成分存在相互影响The coexisting ingredients in Gentiana manshurica had remarkable influence on the pharmacokinetics of gentiopicrinStudies on pharmacokinetics of gentiopicrin in longdan and its compound prepar
4、ation in rats. Chin. Pharm. J. 2003, 40, 212215.中药药代动力学研究现状中药药代动力学研究现状4中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏中药药代动力学中药药代动力学v有效成份单体与其在中药提取物中的体内过程并不一致，势必在药理作用上得以体现Such as dihydrotanshinone and cryptotanshinone were less active in acetylcholinesterase inhibitory when isolatedRen, Y.H., Peter, J.H., Robert, C.H., Melanie-J
5、ayne, R.H., 2004. Novel diterpenoid acetylcholinesterase inhibitors from Salvia miltiorrhiza. Planta Med. 2004, 70, 201204.5中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏中药药代动力学中药药代动力学v药理作用差异salvinolic acid B, which is the main hydrophilic component in S. miltiorrhiza Bge., showed lower effective concentration in in vitro angi
6、ogenesis study than the crude extract Crude extract of Salvia miltiorrhiza and salvianolic acid B enhance in vitro angiogenesis in murine SVR endothelial cell line. Planta Med. 2003, 69, 26-32v中草药间的相互配伍反应及与其他药物的相互作用日益得到重视，但仍需进一步研究6中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏 挖掘丹参药材中共存组份之间可能存在的相互影响情况，认识丹参药效物质基础，为临床用药提供指导，为新药开
7、发提供理论依据。第一部分第一部分丹参提取物有效成分比较药代动力学丹参提取物有效成分比较药代动力学7中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏第一部分第一部分丹参提取物有效成分比较药代动力学丹参提取物有效成分比较药代动力学v丹参水溶性成分v丹参酯溶性成分8中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏丹参水溶性成分丹参水溶性成分:丹酚酸丹酚酸B和原儿茶醛和原儿茶醛丹酚酸B：丹参水溶性成分中含量最高和药典规定的含量测定指标成分。原儿茶醛：丹酚酸B在体外可能的降解产物。 9中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏实验条件实验条件vThermo Finnigan Surveyor LC-TSQ Quantum Ultra
8、 AM液相色谱串联四极质谱系统(美国菲尼根质谱公司)。v色谱柱：Waters-C18 250mm4.6mm, 5m (预柱为C18,10mm4.6mm, 5m)；v流动相：甲醇(A)1冰乙酸(B) 为流动相，梯度洗脱：0min(40A)-4min(40A)-4.1min(80A)-10min(80A) ；v流速：1.0mLmin-1，柱后分流，0.3 mLmin-1进入质谱检测器 ；v进样量：20l。一、原儿茶醛的药动学研究一、原儿茶醛的药动学研究一、原儿茶醛的药动学研究一、原儿茶醛的药动学研究 10中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏质谱图质谱图 Mass spectra of protoc
9、atechualdehyde (A) and internal guaiacol (B) AB11中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏A: Blank plasmaB: Protocatechualdehyde added to blank plasma, C protocatechualdehyde =200.0ngml-1 (tR=4.90min)C: Rat plasma sample taken 20min after ig of protocatechualdehyde, C protocatechualdehyde =1002.7ngml-1 (tR=4.89min)ABC12中药
10、比较药代动力学研究思路与应用宋敏药动学试验设计药动学试验设计vSprague-Dawley大鼠6只，雌雄各半，体重25010g，由南京医科大学动物实验中心提供。大鼠于受试的前晚起禁食，不禁水，于灌药4小时后给食。大鼠灌胃给药原儿茶醛62 mgkg-1。分别于给药后2、5、10、15、20、30、40min和 1.0、1.5、2.0、3.0h从眼底静脉丛取血0.5mL，置肝素钠抗凝处理过的试管中，3000 rmin-1离心10min，转移血浆，置-20保存待测。13中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏原儿茶醛药时曲线原儿茶醛药时曲线Mean plasma concentration-time c
11、urve after ig protocatechualdehyde 62mgkg-1 in rat 达峰时间在达峰时间在101015min15min，而后以极快的速度消，而后以极快的速度消除，除，180min180min后只能测到少数大鼠的血药浓度。后只能测到少数大鼠的血药浓度。14中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏色谱条件与质谱条件色谱条件与质谱条件 v质谱条件 丹酚酸B是三分子丹参素和一分子咖啡酸的缩合物，虽然在负离子监测模式下也可生成m/z717的M-H-，继而经二级碰撞脱去一分子丹参素产生子离子m/z519M-198-H-，但在相同的碰撞能量下也可生成脱去两分子丹参素的子离子m/z
12、321，两者丰度相差不大，不够稳定如图所示；相比较正离子监测模式下M+Na峰m/z741较稳定，且其子离子m/z561为脱去一分子咖啡酸后生成，丰度较强，因此被选用。 ABA. Negative mode;B. Positive mode二、丹酚酸二、丹酚酸二、丹酚酸二、丹酚酸B B B B的药动学研究的药动学研究的药动学研究的药动学研究 15中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏丹酚酸丹酚酸B在大鼠体内的药时曲线在大鼠体内的药时曲线Mean plasma concentration-time curve of salvianolic acid B Mean plasma concentrati
13、on-time curve of salvianolic acid B after ig. salvianolic acid B 260mgafter ig. salvianolic acid B 260mgkgkg-1-1 in rat in rat 16中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏三、丹参水溶性提取物的中三、丹参水溶性提取物的中丹酚酸丹酚酸B和原儿茶醛的药动学和原儿茶醛的药动学灌胃试液的配制：v取丹参干燥药材粉末500g，水1000mL提取三次，每次1hour，过滤后滤液浓缩，再分别用60%, 85%和95%的乙醇沉淀鞣质，过滤，滤液减压浓缩至干，用适量生理盐水溶液即得，HPLC-
14、UV测定其中丹酚酸B含量为26mg/mL，原儿茶醛为6.2mg/mL。17中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏血药浓度经时过程血药浓度经时过程 大鼠灌胃给药丹参水提物 （其中相当于丹酚酸B 260mgkg-1和原儿茶醛62mgkg-1）后的丹酚酸B和原儿茶醛的药时曲线。Mean plasma concentration-time profiles of Mean plasma concentration-time profiles of salvianolic acid B and protocatechualdehyde in rat salvianolic acid B and proto
15、catechualdehyde in rat after ig of Danshen water soluble extract after ig of Danshen water soluble extract 18中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏小结与讨论小结与讨论v原儿茶醛：大鼠灌胃给药原儿茶醛单体后的AUC为64754.0 ng/mlmin，而灌胃给药含有相同含量原儿茶醛的丹参水提物后，其AUC只有25067.9 ng/mlmin，即单体给药的AUC为提取物给药的2.6倍，Cmax为5.1倍，MRT为0.4倍，可见原儿茶醛单体给药时吸收较好，而消除快；以提取物方式给药后的原儿茶醛呈
16、一房室模型，即只在中央室少量吸收，未向周边室分布就开始消除。 Comparison of the plasma concentration-time profiles of protocatechualdehyde 19中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏小结与讨论小结与讨论v丹酚酸B：以提取物方式给药后的丹酚酸B的AUC为98904.3 ng/mlmin，是单体方式给药后的AUC(为22569.4 ng/mlmin)的4.4倍，Cmax为3.4倍，MRT为1.5倍，即提取物方式给药使丹酚酸B的吸收变好了，消除减慢了。可能的原因包括提取物中的并存成分促进了丹酚酸B的吸收并减缓其消除，或其它成分
17、的代谢转化。 Comparison of the plasma concentration-time profiles of salvianolic acid B 20中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏小小 结结 经过大鼠原儿茶醛和丹酚酸B的药动学比较研究可知，丹参药材水溶性提取物中的其他组份可直接影响原儿茶醛和丹酚酸B的吸收及消除，分别对它们产生抑制和促进作用。因此，利用中药中含有的“标志成分”的纯品（或标准品）进行药动学研究是必要的，这也是目前中药药动学研究的重要方法，可以提供较好的参考，但却不能以此代替中药材提取物或中药复方制剂（更复杂）的药动学研究。21中药比较药代动力学研究思路与应
18、用宋敏丹参脂溶性成分的大鼠药代动力学研究丹参脂溶性成分的大鼠药代动力学研究同时分析检测同时分析检测7个活性成分，个活性成分，获得其中获得其中5个成分的大鼠体内个成分的大鼠体内的经时过程的经时过程Mean ratio-time profile of several compounds in Danshen acetic ether extract 22中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏药代动力学试验设计药代动力学试验设计 Sprague-Dawley大鼠18只，平分为3组，每组雌雄各半，体重25010g，大鼠于受试的前晚起禁食，不禁水，于给药4小时后进食。3组大鼠分别灌胃给药丹参酮A单体8.0
19、mgkg-1 隐丹参酮单体5.7mgkg-1丹参脂溶性提取物（相当于分别含隐丹参酮、丹参酮A为5.7和8.0 mgkg-1） 分别于给药后5、10、15、20、30、40min和 1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24.0h从眼底静脉丛取血0.5mL，置肝素钠抗凝处理过的试管中，3000 rmin-1离心10min，转移血浆，置-20保存待测。23中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏药代动力学结果药代动力学结果-1Mean concentrationtime profiles of cryptotanshinone in rat plasma Mean concentrationtim
20、e profiles of cryptotanshinone in rat plasma after intra-gavage of cryptotanshinone (5.7 mg/kg) and tanshinones after intra-gavage of cryptotanshinone (5.7 mg/kg) and tanshinones extract (23.3 mg/kg) (meanS.D., extract (23.3 mg/kg) (meanS.D., n n = 6). The = 6). The C Cmax and AUC were max and AUC w
21、ere significantly different (significantly different (P P 0.001). 0.001).24中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏 Mean concentrationtime profiles of tanshinone IIA in rat plasma after intra-gavage of cryptotanshinone (5.7 mg/kg), tanshinone IIA (8.0 mg/kg) and tanshinones extract (23.3 mg/kg) (meanS.D., n = 6). 药代动力学结果
22、药代动力学结果-225中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏结果分析与讨论结果分析与讨论u1. 灌胃丹参酮灌胃丹参酮A 或隐丹参酮单体后丹参酮或隐丹参酮单体后丹参酮A 的药动学结果比较：的药动学结果比较： 根根据据隐隐丹丹参参酮酮的的代代谢谢物物丹丹参参酮酮ATmax为为25min可可以以发发现现，隐隐丹丹参参酮酮在在大大鼠鼠体体内内很很快快就就发发生生脱脱氢氢反反应应被被代代谢谢丹丹参参酮酮A，灌灌胃胃丹丹参参酮酮A 8mg/kg时时AUC为为499.37ng/mlmin还还没没有有灌灌胃胃隐隐丹丹参参酮酮5.7mg/kg时时代代谢谢产产生生的的丹丹参参酮酮A的的AUC为为560.68ng/m
23、lmin高高，说说明明丹丹参参酮酮A的的口口服服吸收很不好。吸收很不好。 比比较较灌灌胃胃丹丹参参酮酮A和和灌灌胃胃隐隐丹丹参参酮酮后后丹丹参参酮酮A的的消消除除半半衰衰期期，经经方差分析（方差分析（P=0.460.05）结果表明两者无明显差异。）结果表明两者无明显差异。丹参酮丹参酮A 隐丹参酮隐丹参酮26中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏结果分析与讨论结果分析与讨论u2. 灌胃隐丹参酮单体或丹参脂溶性提取物后隐丹参酮灌胃隐丹参酮单体或丹参脂溶性提取物后隐丹参酮 的药动学结果比较：的药动学结果比较：cryptotanshinonecompartment modelCmaxTmaxt1/2AU
24、C(Tn)ng/mLminminng/mlminig. cryptotanshinoneOne9.7833.3172.662346.60ig. extractTwo51.4535.00464.928822.31P0.0080.050.7340.050.0820.050.0270.05 灌灌胃胃丹丹参参酮酮提提取取物物后后所所测测得得的的隐隐丹丹参参酮酮的的Cmax和和AUC(Tn)分分别别提提高高了了5.3倍倍和和3.8倍倍。说说明明，丹丹参参酮酮提提取取物物中中的的其其他他成成份份可可促促进进药药效效成成份份隐隐丹丹参参酮酮的的吸吸收收从从而而对对其其药动学行为产生明显的影响。药动学行为产生
25、明显的影响。 大大鼠鼠分分别别灌灌胃胃给给予予隐隐丹丹参参酮酮单单体体和和丹丹参参酮酮提提取取物物后后，隐隐丹丹参参酮酮的的药药时时曲曲线线分分别别符符合合一一、二二房房室室模模型型，Tmax无无差差异异。说说明明提提取取物物中中的的其其他他成成份份对对使使隐隐丹丹参参酮酮在在大大鼠鼠体内的吸收速度加快，同时使其从中央室向周边室分布。体内的吸收速度加快，同时使其从中央室向周边室分布。 27中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏tanshinoneAcompartment modelCmaxTmaxt1/2AUC(Tn)ng/mLminminng/mlminig. cryptotanshinone
26、Two3.5825.0331.22560.68ig. tanshinoneATwo3.4019.2293.16499.37ig. extractTwo34.0438.3462.629257.19P0.0030.051.23E-60.050.3570.050.0040.05结果分析与讨论结果分析与讨论u3. 灌胃丹参酮灌胃丹参酮A单体或丹参脂溶性提取物后丹参酮单体或丹参脂溶性提取物后丹参酮A的药动学结果比较：的药动学结果比较： 灌灌胃胃丹丹参参酮酮提提取取物物后后所所测测得得的的丹丹参参酮酮A的的Cmax和和AUC(Tn) 分分别别提提高高了了10.0倍倍和和18.5倍倍。说说明明，丹丹参参酮酮
27、提提取取物物中中的的其其他他成成份份可可促促进进药药效效成成份份丹丹参参酮酮A的的吸吸收收、影影响响其其代代谢谢消消除、或存在转化，从而对其药动学行为产生明显的影响。除、或存在转化，从而对其药动学行为产生明显的影响。 对对于于大大鼠鼠分分别别灌灌胃胃给给予予丹丹参参酮酮A、隐隐丹丹参参酮酮单单体体和和丹丹参参酮酮提提取取物物后后，丹丹参参酮酮A的的药药动动学学参参数数比比较较可可以以发发现现，在在丹丹参参酮酮提提取取物物中中的的其其他他组组份份可可协协同同促促进进丹丹参参酮酮A在在大大鼠鼠体体内内的的吸吸收收的的同同时时，隐隐丹丹参参酮酮也也脱脱氢氢反反应应代代谢谢产产生生丹丹参参酮酮A，两两
28、种种作作用用的的加加合合致致使使丹丹参参酮酮提提取取物物组组丹丹参参酮酮A的的AUC为为丹丹参参酮酮A组组的的18.5倍倍，Tmax的的显显著著性性差差异异也也说说明明这这一一点点，与与文献报道从十二指肠给药情况相一致。文献报道从十二指肠给药情况相一致。 28中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏第一部分第一部分 结结 论论 丹参提取物比较药代动力学研究结果表明，中药材中的其他成分对其“标志成分”或“药效成分”的体内过程有较大的影响。拮抗：原儿茶醛；协同：丹酚酸B、丹参酮A及隐丹参酮；促进转化：隐丹参酮代谢为丹参酮A。29中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏第二部分第二部分 复方中药药代动力学复
29、方中药药代动力学v有效成份单体与其在中药提取物中的体内过程并不一致，复方中药成分更加复杂，是否也存在相互作用some ingredients in the HuangLianJieDuTang had pharmacokinetic interaction with baicalin and wogonosideComparative pharmacokinetics of baicalin after oral administration of pure baicalin, Radix Scutellariae extract and HuangLianJieDuTang to rats.
30、 J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 412418. 30中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏第二部分第二部分复方丹参制剂比较药代动力学复方丹参制剂比较药代动力学丹参和三七配伍后主要活性丹参和三七配伍后主要活性成分药代动力学相互作用，探讨成分药代动力学相互作用，探讨它们的配伍机制它们的配伍机制 31中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏复方丹参方的药代动力学研究复方丹参方的药代动力学研究v复方丹参方由复方丹参方由丹参丹参、三七三七和和冰片冰片三味药三味药材组成。材组成。v是是活血化瘀活血化瘀的名方，广泛用于治疗冠心的名方，广泛用于治疗冠心病、心肌梗塞、心绞痛、抗血栓等心血
31、病、心肌梗塞、心绞痛、抗血栓等心血管疾病。管疾病。v来源于丹参的来源于丹参的酚酸类酚酸类成分和成分和二萜醌类二萜醌类成成分及来源于三七的分及来源于三七的皂苷类皂苷类成分是复方丹成分是复方丹参方中的主要药效物质。参方中的主要药效物质。 32中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏复方丹参方主要活性成分结构复方丹参方主要活性成分结构三七皂苷R1人参皂苷Rg1人参皂苷Rb1酚酸类成分二萜醌类成分皂苷成分33中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏受试灌胃混悬液的制备和含量测定受试灌胃混悬液的制备和含量测定受试灌胃混悬液的制备和含量测定受试灌胃混悬液的制备和含量测定 丹参灌胃液：丹参灌胃液：丹参片丹参片303
32、0片，片，CMC-NaCMC-Na制制备备三七灌胃液：三七灌胃液：三七片三七片2020片，同法制备片，同法制备丹参丹参- -三七配伍灌胃液：三七配伍灌胃液：丹参片丹参片3030片片+ +三七片三七片2020片，片，同法制备同法制备含量测定含量测定(mgmL(mgmL-1-1) )丹参丹参三七三七丹参丹参- -三七三七丹参素丹参素0.210.21紫草酸紫草酸 0.440.44迷迭香酸迷迭香酸 0.270.27丹酚酸丹酚酸B 4.054.05丹酚酸丹酚酸 A 0.160.16丹参丹参酮A 0.190.19隐丹参丹参酮 0.200.20三七皂苷三七皂苷R10.460.46人参皂苷人参皂苷Rg1 1.
33、751.75人参皂苷人参皂苷Rb1 2.022.0234中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏药代动力学试验设计药代动力学试验设计v三周期自身对照试验设计 v健康比格犬8只，雌雄各半，给药剂量均为1ml/kgv周期1 丹参混悬液：相当于丹参素0.21 mgkg-1，丹参酮A0.19 mgkg-1，隐丹参酮0.20 mgkg-1 v周期2 三七混悬液 ：相当于三七皂苷R10.46 mgkg-1，人参皂苷Rg11.75 mgkg-1和人参皂苷Rb12.02 mgkg-1v周期3 丹参-三七配伍混悬液 灌服前及灌服后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96和1
34、20 h分别经前肢静脉取血约3.5mL，置肝素化离心管中，900 g离心10 min分取血浆，于-80避光保存供血药浓度测定用。 比格犬经过足够长的清洗期后开始下一周期试验。 35中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏血药浓度测定结果血药浓度测定结果配伍前后药动学行为有显著差异：配伍前后药动学行为有显著差异：丹参素、三七皂苷丹参素、三七皂苷R R1 1、人参皂苷、人参皂苷RgRg1 1、人参皂苷、人参皂苷RbRb1 1配伍后，配伍后， AUCAUC减少减少44%44%， CmaxCmax显著降显著降低，低，t t1/21/2缩短，清除缩短，清除速率加快。速率加快。配伍后，配伍后， AUCAUC显
35、著显著降低降低 ，C Cmaxmax显著减显著减小，小，CLz/FCLz/F增大增大 配伍后，配伍后， AUCAUC显著显著降低降低 ，C Cmaxmax显著减显著减小，小，T Tmaxmax延后，延后，CLz/FCLz/F未见明显变化未见明显变化 36中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏血药浓度测定结果血药浓度测定结果配伍前后药动学行为无显著差异：配伍前后药动学行为无显著差异：丹参酮丹参酮A A 、隐丹参酮、隐丹参酮37中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏小结与讨论小结与讨论v药动与药效：配伍对于丹参素和三个皂苷成分的药代动力学行为有较大影响。但这并不一定意味着中药配伍后整体药效的下降。丹参
36、、三七配伍作为经典的药对，其活血化瘀的疗效优于单味药已久经考验。文献报道，人参皂苷Rb1对于心肌细胞长时程增强的活性在5nmol时出现最大值；人参皂苷Rg1和Rb1均在浓度为40 gmL-1时有最强的神经保护作用，而在更高剂量时无作用甚至出现反作用 v肠道菌群作用：皂苷成分口服进入体内后，大部分在肠道菌群的作用下水解生成其代谢产物，仅有小部分能进入体内循环。38中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏PublicationsvMin Song, Tai-jun Hang, Zhengxing Zhang, Hong-Yuan Chen. Effects of the coexsting diter
37、penoid tanshinones on the pharmacokinetics of cryptotanshinone and tanshinone A in rat. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007(32): 247-253. (IF 3.127）v宋敏，杭太俊，张正行. 隐丹参酮及丹参酮提取物在大鼠体内药动学比较研究。中国药学杂志，2008，43（1）：5154vMin Song, Tai-jun Hang, Zheng-xing Zhang, et al. Determination of cryptotanshi
38、none and its metabolite in rat plasma by liquid chromatographytandem mass spectrometry J. Journal of Chromatography B. 2005, 827: 205209 (IF 2.77)v宋敏，杭太俊，张正行. 丹参提取物有效成分在大鼠体内的药代动力学和相互影响研究。药学学报，2007，42（3）：301307v张丝韵，宋敏，卢俊刚，杭太俊.丹参与三七配伍对主要活性成分药代动力学行为的影响。药学学报，in print.vMin Song, Siyun Zhang, Xiaoyan Xu, Taijun Hang, Lee Jia. Simultaneous determination by LC-MS/MS of three Panax notoginseng saponins at sub-nanograms in dogs from oral Compound Danshen Tablets. Journal of Chromatography B. in print. 39中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏谢谢 谢！谢！40中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏中药比较药代动力学研究思路与应用宋敏
