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1、 第四章、循环系统用药第四章、循环系统用药 (Cardiovascular Drugs)(Cardiovascular Drugs) 心脑血管系统疾病死亡人数占各心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。这类药物用于冠心种疾病死亡之首。这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病相关的高血压、病相关的高血压、心率失常、心衰、心率失常、心衰、心绞痛以及产生这些疾病的病因如高心绞痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化等具有防治作用血脂、动脉硬化等具有防治作用。 第一节、第一节、 b- b-受体阻滞剂受体阻滞剂 全称是肾上腺能全称是肾上腺能b-b-受体。尤
2、其受体。尤其是一些选择性高的是一些选择性高的b b1 1- -受体阻滞剂，受体阻滞剂，临床上用于高血压，心率失常，心临床上用于高血压，心率失常，心绞痛的治疗。绞痛的治疗。主要普萘洛尔主要普萘洛尔（ProparnololProparnolol）为代表的芳氧丙）为代表的芳氧丙醇胺类等。醇胺类等。 代表药物：代表药物：普萘洛尔普萘洛尔 1- 1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙丙醇盐酸盐，又名心得安，萘得安。临床醇盐酸盐，又名心得安，萘得安。临床上用其消旋体，但左旋体上用其消旋体，但左旋体1-1-（1-methyl-1-methyl-ethylethyl）amino-
3、3-amino-3-（1-naphthalenyloxy1-naphthalenyloxy）- -2-propanol hydrochloride2-propanol hydrochloride的活性强于右旋的活性强于右旋体。要求命名。体。要求命名。有些国家已开发上市了它的单一异构有些国家已开发上市了它的单一异构体。主要用于治疗心率失常，心绞痛体。主要用于治疗心率失常，心绞痛和高血压。和高血压。普萘洛尔普萘洛尔(Propranolol)(Propranolol)的的 发现历史发现历史 兴奋兴奋b1b1受体的药物（肾上腺素类）受体的药物（肾上腺素类）可用于升高血压和抗休克，如果阻断可用于升高血压
4、和抗休克，如果阻断b-b-受体，势必可阻断交感神经，减少受体，势必可阻断交感神经，减少心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的N N异丙基可增强一般的异丙基可增强一般的b-b-受体激动作用，受体激动作用，故，故，BlackBlack从此结构出发来寻找从此结构出发来寻找b-b-受受体阻断剂。体阻断剂。第一个第一个b-b-受体阻断剂是受体阻断剂是3,4-3,4-二氯异丙基二氯异丙基肾上腺素（肾上腺素（19571957年），但有很强的内源年），但有很强的内源性拟交感活性。性拟交感活性。19621962年，用二氯用碳桥取代（芳环）成年，用二氯用碳桥取代（芳环）成丙萘洛尔，动物实验中
5、发现有致癌倾向。丙萘洛尔，动物实验中发现有致癌倾向。 后来，又引入了氧亚甲基，发现后来，又引入了氧亚甲基，发现了了普萘洛尔普萘洛尔(Propranolol)(Propranolol)，19641964年年上市，至今仍然使用。它是非选择性上市，至今仍然使用。它是非选择性b-b-受体阻断剂。后相继合成了一系列受体阻断剂。后相继合成了一系列洛尔洛尔类药物（芳氧丙醇胺类）。有的类药物（芳氧丙醇胺类）。有的是是b b1 1- -的选择性药物。的选择性药物。BlackBlack因此获诺因此获诺贝尔奖。贝尔奖。代谢代谢 本品口服后在本品口服后在肝脏中代谢，生肝脏中代谢，生成成a-a-萘酚和相应的芳香氧基丙酸
6、。萘酚和相应的芳香氧基丙酸。合成：合成：a-a-萘酚与氯代环氧丙烷反应，萘酚与氯代环氧丙烷反应，产物再与异丙胺缩合。产物再与异丙胺缩合。 两个重要的两个重要的方向：超短效药物方向：超短效药物的开发，的开发，艾司洛尔艾司洛尔(Esmolol) (Esmolol) ，用，用于心率失常紧急状态的治疗，一旦于心率失常紧急状态的治疗，一旦发现副反应，停药后立即消失。发现副反应，停药后立即消失。易水解另一个就是另一个就是长效阻滞剂长效阻滞剂的开发，的开发，适合高血压患者长期给药的特点，适合高血压患者长期给药的特点，如纳多洛尔如纳多洛尔(Nadolol) (Nadolol) ，吲哚洛，吲哚洛尔尔(bopin
7、dolol) (bopindolol) 等。等。SAR: SAR: a. b- a. b-受体阻滞剂的基本结构要受体阻滞剂的基本结构要求与求与b-b-受体激动剂异丙基肾上腺素受体激动剂异丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，但其亚甲氧基，但其构象构象仍与苯乙胺类仍与苯乙胺类相似，因此也符合相似，因此也符合b-b-受体结合的空受体结合的空间要求。间要求。b. b-b. b-受体阻滞剂对芳环的要求不受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、芳杂环或严格，可以为苯、萘、芳杂环或稠环。稠环。c. c. 立体选择性与激动剂相似，芳立体选择性与激动剂相似，芳氧
8、丙醇胺类氧丙醇胺类S S-form-form活性较高。活性较高。 d. d. 侧链胺基常为仲胺，叔胺则侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是异丙基或叔丁基。无效；取代基通常是异丙基或叔丁基。 e. e. 芳氧芳氧”中的氧被其电子中的氧被其电子等排体更换，活性下降。等排体更换，活性下降。选择性选择性b-b-受体阻滞剂受体阻滞剂美托洛尔美托洛尔。为排除为排除b2-b2-的副作用，开发了的副作用，开发了选择性选择性b-b-受体阻滞剂。自从发现受体阻滞剂。自从发现4-4-取代的取代的苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺普拉洛尔（普拉洛尔（PractololPractolol）具有选择性抑制心脏兴奋后，对具有选择性抑制心脏兴奋后，对4-4-取代物进行结构改造，形成取代物进行结构改造，形成选择性选择性b1-b1-受体阻滞剂。受体阻滞剂。4-4-醚取代物，作用强，维持时间长，是醚取代物，作用强，维持时间长，是治疗高血压的理想药物，酒石酸盐为倍治疗高血压的理想药物，酒石酸盐为倍他乐克（他乐克（metaoprolol tartratemetaoprolol tartrate）。）。
