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1、人卫版药理学第人卫版药理学第8 8版版 016 016 抗癫痫药抗癫痫药【目的要求】【目的要求】掌握苯妥英钠的药理作用及临床应用、作掌握苯妥英钠的药理作用及临床应用、作用机制和不良反应；用机制和不良反应；熟悉卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊熟悉卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠及苯二氮卓类的抗癫痫作用特点与应酸钠及苯二氮卓类的抗癫痫作用特点与应用；用；了解癫痫的分类发病机制、抗癫痫药的作了解癫痫的分类发病机制、抗癫痫药的作用机制。用机制。一、癫痫的发病机制与临床表现一、癫痫的发病机制与临床表现l l发病机制：发病机制：发病机制：发病机制： 脑神经元突发性异常高频放电，并向周围正常脑神经元突发
2、性异常高频放电，并向周围正常脑组织扩散。脑组织扩散。l l临床表现：临床表现：临床表现：临床表现： 反复发作的反复发作的突发性的、短暂的运动、感觉、突发性的、短暂的运动、感觉、意识或精神等失常。意识或精神等失常。EpilepsyThe cause of most cases of epilepsy is unknown, although some people develop epilepsy as the result of brain injury, stroke, brain tumor, and drug and alcohol misuse.Seizures are control
3、lable with medication in about 70% of cases.About 1% of people worldwide (65 million) have epilepsy, and nearly 80% of cases occur in developing countries.2013 it resulted in 116,000 deaths up from 111,000 deaths in 1990. Epilepsy becomes more common as people age. In the developed world, onset of n
4、ew cases occurs most frequently in infants and the elderly in the developing world this is in older children and young adults.二二、癫痫的发作类型、癫痫的发作类型（一）全身性发作：（一）全身性发作：（二）局限性发作：（二）局限性发作： l 强直阵挛性发作强直阵挛性发作( (大发作大发作) )l 失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）(30s) (30s) l 肌阵挛性发作（肌阵挛性发作（1s1s）l 癫痫持续状态癫痫持续状态l 单纯性局限性发作（单纯性局限性发作（20
5、-60s20-60s）l 复合性局限性发作（复合性局限性发作（0.5-2min0.5-2min）三、癫痫的治疗方法三、癫痫的治疗方法l目前主要是长期口服抗癫痫药，一般用至完全目前主要是长期口服抗癫痫药，一般用至完全无发作无发作2-32-3年，然后在数月或年，然后在数月或1-21-2年内逐渐减量年内逐渐减量停药。停药。l开始时选一种适当药物，从小剂量开始，逐渐开始时选一种适当药物，从小剂量开始，逐渐增量至控制发作而不产生毒性反应。增量至控制发作而不产生毒性反应。l突然停药突然停药/ /换药可加重发作或引起癫痫持续态换药可加重发作或引起癫痫持续态。四、抗癫痫药的作用机制四、抗癫痫药的作用机制l作用
6、方式：作用方式：1. 1. 作用于病灶神经元，抑制异常放电；作用于病灶神经元，抑制异常放电；2. 2. 作用于病灶周围正常脑组织作用于病灶周围正常脑组织, , 阻止异常放电扩散。阻止异常放电扩散。l作用基础：作用基础：1. 阻滞阻滞Na、K、Ca通道通道, 抑制神经元的持续重复放电，抑制神经元的持续重复放电，如苯妥英钠。如苯妥英钠。2. 增强脑内增强脑内GABA介导的突触抑制效应，如介导的突触抑制效应，如BZ类。类。第二节第二节 常用的抗癫痫药常用的抗癫痫药l 苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium) l 卡马西平卡马西平(carbamazepine)l 苯巴比妥苯巴比妥(phen
7、obarbital, luminal)l 丙戊酸钠丙戊酸钠(sodium valproate)l 苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines)l 乙琥胺乙琥胺(primidone）氟桂利嗪）氟桂利嗪(flunarizine)l 拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine) 托吡酯托吡酯(topiramate) l 加巴喷丁加巴喷丁(gabapentin) 扑米酮扑米酮(primidone) 苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin sodium）【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1.1.抗癫痫：大发作、局限性发作（抗癫痫：大发作、局限性发作（首选）；首选）； 对小发作、肌阵挛发作无效
8、，或加重小发作。对小发作、肌阵挛发作无效，或加重小发作。2.2.抗外周神经痛抗外周神经痛: :三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨神经痛神经痛3.3.抗心律失常：强心苷中毒性快速型心律失常。抗心律失常：强心苷中毒性快速型心律失常。4.4.抗高血压抗高血压: : 轻症高血压，尤其伴癫痫的患者轻症高血压，尤其伴癫痫的患者。【Mechanism of Action】作用方式：作用方式：阻止异常放电向外周脑组织扩散。阻止异常放电向外周脑组织扩散。作用基础：作用基础：1.1.膜稳定作用膜稳定作用: : 与阻滞与阻滞Na+、Ca2+通道、抑制钙通道、抑制钙调素激酶的活性有关。调素激酶的
9、活性有关。2.2.抑制突触传递的强直后增强。抑制突触传递的强直后增强。3.3.抑制抑制K+外流，延长外流，延长APD和和ERP( (较高浓度较高浓度) )。4.4.增强增强GABA能神经功能能神经功能( (较高浓度抑制神经末较高浓度抑制神经末梢对梢对GABA的摄取、诱导的摄取、诱导GABA-R增加增加) )。APD：动作电位时程； 【体内过程体内过程】1.1.POPO吸收慢慢而不规则；强碱性；不宜吸收慢慢而不规则；强碱性；不宜im.im.不同不同制剂制剂F F显著不同，个体差异大；显著不同，个体差异大；2.2.为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢，如为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢，如皮质激素
10、、奎尼丁、左旋多巴、环孢素、茶皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、环孢素、茶碱、口服抗凝药碱、口服抗凝药 等。等。【不良反应不良反应】1.1.局部刺激局部刺激: : 胃肠反应；静脉炎。胃肠反应；静脉炎。2.2.急性毒性急性毒性: : 小脑前庭功能失调、心血管抑制。小脑前庭功能失调、心血管抑制。3.3.慢性毒性慢性毒性: :1)1)牙龈增生牙龈增生 2)2)外周神经炎外周神经炎 3)3)精神异常精神异常 4)4)巨幼巨幼RCRC贫血贫血( (甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸+B+B1212) ) 5) 5)低血钙、佝偻病、软骨症低血钙、佝偻病、软骨症( (补补VitD) VitD) 4.4.其他：其他：过敏反应
11、、致畸反应、停药反应过敏反应、致畸反应、停药反应 等。等。 卡马西平卡马西平(carbamazepine, 酰胺咪嗪酰胺咪嗪)1.1.抑制异常放电向外周神经元扩散；抑制异常放电向外周神经元扩散；2.2.广谱广谱抗癫痫，是大发作、单纯性局限性发作、抗癫痫，是大发作、单纯性局限性发作、精神运动性发作的精神运动性发作的首选药首选药；3.3.抗外周神经痛疗效抗外周神经痛疗效优于优于苯妥英钠；苯妥英钠；4.4.抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。5.5.严重不良反应：严重不良反应：骨髓抑制骨髓抑制（少见）。（少见）。 苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)1.
12、1.抑制病灶异常放电，并阻止异常放电扩散；抑制病灶异常放电，并阻止异常放电扩散；2.2.对大多数惊厥动物模型及癫痫发作有效对大多数惊厥动物模型及癫痫发作有效, ,但缺但缺乏选择性乏选择性, ,主用于癫痫大发作及持续状态；主用于癫痫大发作及持续状态；3.3.中枢抑制作用明显，不作为首选药中枢抑制作用明显，不作为首选药。4.4.戊巴比妥钠静注可治疗癫痫持续状态戊巴比妥钠静注可治疗癫痫持续状态。丙戊酸钠丙戊酸钠（valproate sodium）1. 1. 广谱广谱抗癫痫抗癫痫，对各型发作均有效。对各型发作均有效。2. 2. 对大发作疗效苯妥英钠、苯巴比妥；对大发作疗效苯妥英钠、苯巴比妥； 对精神运
13、动性发作疗效卡马西平；对精神运动性发作疗效卡马西平； 对小发作疗效乙琥胺。对小发作疗效乙琥胺。3. 3. 肝毒性大肝毒性大严重致肝衰竭、死亡，对小发作严重致肝衰竭、死亡，对小发作首选乙琥胺首选乙琥胺。4. 4. 大发作合并小发作的首选药。大发作合并小发作的首选药。 扑米酮扑米酮(primidone) 又名又名 抗痫灵抗痫灵(antiepilepsirin) 1.1.广谱抗癫痫，对大发作疗效显著。广谱抗癫痫，对大发作疗效显著。2.2.与苯巴比妥相比无特殊优点，且价贵，只用与苯巴比妥相比无特殊优点，且价贵，只用于其他药物不能控制的癫痫。于其他药物不能控制的癫痫。3.3.中枢抑制明显，但大剂量不引起
14、麻醉中枢抑制明显，但大剂量不引起麻醉。 苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepine, BZ)地西泮地西泮(diazepam)： 氯硝西泮氯硝西泮(clonazepam)： 硝西泮硝西泮(nitrazepam)： 癫痫持续状态首选药（癫痫持续状态首选药（iv）。）。广谱抗癫痫，对小发作、肌阵挛性发作最佳广谱抗癫痫，对小发作、肌阵挛性发作最佳。主用于小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛。主用于小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛。 其他抗癫痫药其他抗癫痫药乙琥胺乙琥胺(ethosuximide): 小发作小发作首选首选, , 对其他类型对其他类型无效。疗效无效。疗效氯硝西泮，但副作用小。氯硝西泮，但副作用
15、小。氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)： 广谱抗癫痫广谱抗癫痫, ,尤其对局限发作、大发作效好。尤其对局限发作、大发作效好。拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine)： 广谱广谱, ,疗效似卡马西平疗效似卡马西平, ,主用于局限发作大发作主用于局限发作大发作托吡酯托吡酯(topiramate)： 广谱广谱, ,主用于局限发作、大发作、难治性癫痫。主用于局限发作、大发作、难治性癫痫。应用抗癫痫药注意事项应用抗癫痫药注意事项1 1 症状性癫痫应去除病因结合药物治疗。症状性癫痫应去除病因结合药物治疗。2 2 根据发作类型选药。根据发作类型选药。3 3 选择适当的治疗方案。选择适当的治疗方案。
16、4 4 注意毒副作用：定期查血象、肝功等。注意毒副作用：定期查血象、肝功等。5 5 孕妇服用抗癫痫药畸胎和死胎几率较高。孕妇服用抗癫痫药畸胎和死胎几率较高。根据发作类型选药根据发作类型选药大发作：大发作：苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥小发作：小发作：首选首选乙琥胺乙琥胺，次选氯硝西泮、丙戊酸钠，次选氯硝西泮、丙戊酸钠单纯局限性：单纯局限性：首选首选卡马西平卡马西平/ /苯妥英钠苯妥英钠复杂局限性：复杂局限性：苯妥英钠、卡马西平苯妥英钠、卡马西平或或+ +扑米酮扑米酮肌阵挛发作：肌阵挛发作：首选首选丙戊酸钠丙戊酸钠，次选氯硝西泮，次选氯硝西泮癫痫持续状态
17、：癫痫持续状态：首选首选地西泮静脉注射地西泮静脉注射癫痫药物治疗方案癫痫药物治疗方案1 1 单纯性癫痫最好先用一种药物，自小剂量开始，单纯性癫痫最好先用一种药物，自小剂量开始，获得理想效果后维持治疗；若一种药难以奏效或获得理想效果后维持治疗；若一种药难以奏效或混合型癫痫可联合用药。混合型癫痫可联合用药。2 2 换药时采用过渡方式。换药时采用过渡方式。3 3 治疗中不可突然停药，在完全无发作治疗中不可突然停药，在完全无发作2-32-3年后年后方可停药，而且应在半年甚至方可停药，而且应在半年甚至1-21-2年内逐渐减量年内逐渐减量停药；有些案例需终生用药。停药；有些案例需终生用药。第二节抗惊厥药第
18、二节抗惊厥药l惊厥是各种原因引起的惊厥是各种原因引起的CNS过度兴奋的一种症过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩（强状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩（强直直/ /阵挛）。多见于小儿高热、子痫、破伤风、阵挛）。多见于小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及中枢兴奋药中毒等。癫痫大发作及中枢兴奋药中毒等。抗惊厥药：抗惊厥药：苯二氮卓类、巴比妥类、苯二氮卓类、巴比妥类、 水合氯醛、硫酸镁水合氯醛、硫酸镁硫酸镁硫酸镁(magnesium sulfate) 【ACTION & USES】一、注射给药一、注射给药1.1.抗惊厥抗惊厥各种原因的惊厥各种原因的惊厥, , 尤其子痫尤其子痫 机制
19、机制: : (1)Mg2+拮抗拮抗Ca2+，抑制骨骼肌、，抑制骨骼肌、平滑肌、心肌收缩；平滑肌、心肌收缩；(2)Mg2+抑制抑制CNS。2.2.降压降压高血压危象、高血压脑病、妊高症高血压危象、高血压脑病、妊高症3.3.抑制平滑肌抑制平滑肌( (子宫、支气管、胆道子宫、支气管、胆道)防治防治早产、支气管哮喘、胆绞痛。早产、支气管哮喘、胆绞痛。 【ACTION & USES】二、口服给药二、口服给药 1.1.导泻导泻排除肠内毒物。排除肠内毒物。 2.2.利胆利胆阻塞性黄疸、慢性胆囊炎。阻塞性黄疸、慢性胆囊炎。三、外用热敷：三、外用热敷：消炎消肿消炎消肿【Acute Toxicity】抑制延脑呼吸
20、中枢和血管运动中枢，引起抑制延脑呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制，呼吸抑制，BP骤降、心跳停止。腱反射骤降、心跳停止。腱反射或消失是呼吸抑制的先兆。或消失是呼吸抑制的先兆。解救解救: : 立即人工呼吸，缓慢静注立即人工呼吸，缓慢静注CaCl2或葡或葡萄糖酸钙对抗。萄糖酸钙对抗。要点回顾要点回顾1 1 抗癫痫药的作用机制。抗癫痫药的作用机制。2 2 常用抗癫痫药的特点；各型癫痫首选药。常用抗癫痫药的特点；各型癫痫首选药。3 3 苯妥英钠的药理作用、临床应用、不良反应苯妥英钠的药理作用、临床应用、不良反应与防治。与防治。4 4 硫酸镁不同作用途径药理作用的差别。硫酸镁不同作用途径药理作用的差别。
