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1、2017-2017-利尿剂抵抗的处理利尿剂抵抗的处理策略策略心力衰竭中的心肾关系House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundations primer on kidney diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267Euro Heart J 2016, 37(27):212922002016年ESC心力衰竭指
2、南适应证 有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患者均应给予利尿剂（I类，C级） 应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.51.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标 2014中国慢性心力衰竭指南：HF-REF的药物治疗的药物治疗利尿剂利尿剂4HF-REF的药物治疗利尿剂首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损噻嗪类适用于有轻度液体潴留、伴有高血压袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱保钾利尿剂5利尿剂利尿剂的可能副作用J Cardiovasc Med 2010，11:563570利尿剂抵抗的临床意义利尿利尿剂抵抗抵抗的
3、定义利尿利尿剂抵抗又称利尿抵抗又称利尿剂耐受，是指在减耐受，是指在减轻水水肿的治的治疗目目标尚未达到之前，常尚未达到之前，常规剂量量的利尿的利尿剂不能达到理想的利尿效果。不能达到理想的利尿效果。理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr常规利尿剂剂量：呋塞米80mg/天利尿剂抵抗的发生机制利尿剂抵抗的发生机制襻利尿剂剂效襻利尿剂剂效曲线呈曲线呈S形，形，由三部分组成由三部分组成利尿阈值、有利尿阈值、有效利尿、最大效利尿、最大利尿效应。利尿效应。利尿剂抵抗的原因患者依从性差未按要求服药钠摄入过多药物吸收差充血性心力衰竭特发性水肿近曲小管分泌差肾衰及肾移植患者充血性心力衰竭老年人使用NSAID
4、s血流动力学因素低血压及休克低氧血症降压药（ACEI）利尿剂量效曲线偏移充血性心力衰竭肾病综合征肝硬化对利尿剂慢性耐受应用NSAIDs利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特找合并症，特别是是肾功能不全功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素) u血液滤过（b）利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用合用噻嗪类利尿利尿剂以及螺内以及螺内酯（
5、aa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）联合合应用不同种用不同种类的利尿的利尿剂Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36联合合应用不同种用不同种类的利尿的利尿剂Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿使用其它袢利尿剂或新型利尿或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿
6、剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b）托拉塞米托拉塞米高效：利尿效果是高效：利尿效果是呋塞米的塞米的24倍；倍；长效：半衰期比速尿效：半衰期比速尿长，半衰期半衰期为3. 5小小时, 每每天可只用天可只用药1 次；次；口服生物利用度口服生物利用度(8090%)高于速尿（高于速尿（50%)。口服和非口服和非肠道道给药疗效几乎相同；效几乎相同；极少出极少出现“利尿利尿剂抵抗抵抗”现象；象；主要主要经肝肝脏代代谢，肾功能不全者安全性功能不全者安全性较速尿速尿高。高。肾功能
7、不全功能不全时血和尿中半衰期不血和尿中半衰期不变，而，而呋塞塞米米则延延长。使用其他袢利尿使用其他袢利尿剂使用新型利尿使用新型利尿剂使用新型利尿剂：托伐普坦托伐普坦：托伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭、常推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿利尿剂治治疗效果不佳、有低效果不佳、有低钠血症或有血症或有肾功能功能损害害倾向患者。向患者。对心衰伴低心衰伴低钠血症的患者能降低心血血症的患者能降低心血管疾病所致病死率（管疾病所致病死率（b类，B级）。）。建建议起始起始剂量量7.515mg/d。利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好果利尿效果不好时，可以考，可以考虑：寻找合并症，特找合并症，特别是是肾功能不全功能不全
8、合用合用噻嗪类利尿利尿剂以及螺内以及螺内酯（aa）使用其它袢利尿使用其它袢利尿剂或新型利尿或新型利尿剂持持续静脉使用袢利尿静脉使用袢利尿剂（aa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注静脉静脉应用利尿用利尿剂的的剂量及量及调整整利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提提高血高血浆渗透渗透压：白蛋白，甘露醇，高：白蛋白，甘
9、露醇，高张盐水水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：白蛋白J Crit Care 2014, 29 (2) :253259利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：白蛋白J Crit Care 2014, 29 (2) :253259利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：甘露醇uTuragam等等介介绍绍了了一一种种在在顽顽固固性性心心力力衰衰竭竭存存在在利利尿尿剂剂抵抵抗抗时时的的简简单单方方案案，即即联联合合应应用用呋呋塞塞米及甘露醇静脉点滴。米及甘露醇静脉点滴。u该该方方案案的的起起始始
10、剂剂量量为为20%甘甘露露醇醇250ml+呋呋塞塞 米米 100mg持持 续续 静静 脉脉 点点 滴滴 以以 使使 尿尿 量量 达达 到到30ml/小时以上，必要时可剂量加倍。小时以上，必要时可剂量加倍。u初初步步研研究究结结果果表表明明，这这一一方方案案利利尿尿效效果果确确切切，不易导致肾功能损害及低钠血症。不易导致肾功能损害及低钠血症。 Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4利尿剂抵抗的处理提高晶体渗透压：高张盐水u治治疗疗组组给给予予每每日日2次次的的1.4%-4.6%的的高高张张盐盐水水150ml+呋呋塞塞米米250mg静
11、静脉脉点点滴滴，对对照照组组仅仅给给予予相相同同剂剂量量的的呋呋塞塞米米。达达到到NYHA心功能心功能II级后，改为口服呋塞米级后，改为口服呋塞米50-125mg, bid。u高高张张盐盐水水的的浓浓度度在在血血钠钠浓浓度度125mEq/L、126-135mEq/L、135mEq/L患患者者分分别别为为4.6%、3.5%及及1.4-2.4%，但但总总容容量量不变。不变。u结结果果表表明明，高高张张盐盐水水组组尿尿量量明明显显增增加加、血血钠钠水水平平升升高高、住住院院时时间间缩缩短短，且且无无明明显显血血肌肌酐酐水水平平升升高高及及肌肌酐酐清清除除率率降降低低；远远期期死死亡亡率率在在高高张张
12、盐盐水水组组也也明明显显降降低低（12.9% vs 23.8%，P0.0001）。）。 Paterna S, et al. Am J Med Sci 2011;342(1):2737.利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）联合应用小剂量多巴胺的利尿效果利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特
13、别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b）利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼
14、尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b）尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.05BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90minLow组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90
15、min)肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率抑制集合管抑制集合管Na +重吸收重吸收抑制近曲小管抑制近曲小管Na+重吸收重吸收BNP提高肾小球滤过率扩张入球小动脉，收缩出球小动脉肾小球毛细血管压增高，GRF扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留醛固酮加压素BNP利尿排钠作用部位资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38BL组：速尿(1mg/kg/h)，ivd90minLow组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽(2pmol/kg/min)，
16、ivd45min时High组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)血浆肾素活性血浆醛固酮浓度血浆cGMP浓度尿cGMP浓度速尿速尿+脑利钠肽资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685BNP抑制速尿对RAAS的激活随机双盲对照试验研究*与基线比较P0.01与基线比较P0.05HRRAPPCWPSVRCISVI6040200204060与基线比较的变化(%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP=肺毛细血管楔压；S
17、VR=体循环阻力；SVI=心搏指数；CI=心脏指数HR=心率脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:3744.资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.001P0.001ng/dL给药前给药后脑利钠肽药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活NppbNppbNppbNp
18、pb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑rhBNP降低左室充盈压，对心输出量、尿量和尿钠排泄也有一定疗效。有初步研究表明，与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速2016AC
19、C/AHA心衰管理指南rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南rhBNP降低体循环及肺循环阻力，降低左心及右心后负荷，同时具有利钠排尿作用，增加心排血量，无正性肌力作用不增加心肌耗氧2016低心排血量综合征中国专家共识rhBNP并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统2014中国心衰诊断和治疗指南权威指南推荐利尿剂抵抗的处理u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使
20、用袢利尿剂（a）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）u加用泼尼松（1mg/kg/天）u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素）u血液滤过（b）心力衰竭的超滤治疗建议心力衰竭的超滤治疗建议中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2016，44（06）:477-482理论基础理论基础利尿利尿剂面面临的挑的挑战约80%的的ADHF患者使用利尿患者使用利尿剂。临床的床的难点：利尿点：利尿剂抵抗（抵抗（25-30%） 利尿效果利尿效果不佳不佳产生低生低张尿，尿，清除清除钠的的作用作用较弱弱电解解质紊乱紊乱 神神经内分泌内分泌系系统激活激活与利尿与利尿剂相关的致残相关的致残
21、或死亡或死亡心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗适应症适应症ACC/AHA心力衰竭指南2013：有明显容量超负荷的患者，用以纠正淤血症状和液体潴留对药物治疗无效的顽固性心力衰竭患者。中国心力衰竭诊断和治疗指南2014：高容量负荷，且对利尿剂抵抗的患者。心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗适应症适应症心力衰竭伴利尿心力衰竭伴利尿剂抵抗或利尿抵抗或利尿剂缓解淤血症状效果不解淤血症状效果不满意的意的患者。患者。心力衰竭伴明心力衰竭伴明显液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位凹陷性水凹陷性水肿同同时具具备以下以下2项或以上的患者：或以上的患者：劳力性呼吸困力性呼吸
22、困难 阵发性夜性夜间呼吸困呼吸困难或端坐呼吸或端坐呼吸肺部湿肺部湿罗音音淤血肝淤血肝肿大或腹水大或腹水颈静脉怒静脉怒张10cm X线胸片示肺淤血、肺水胸片示肺淤血、肺水肿或胸水或胸水因近期液体因近期液体负荷明荷明显增加，增加，导致心力衰竭症状加重的患者。致心力衰竭症状加重的患者。心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗时时 机机CHF患者早期开始超滤治疗，不必等到利尿剂治疗无效后。ADHF患者的超滤治疗研究RAPID-CHF UNLOAD CARRESS-HF:针对心肾综合征，总体预后都很差。心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗总结：利尿：利尿剂的的应用策略及用策略及利尿剂抵抗的处理u现行的CHF处理指南推荐利尿剂为ADHF的一线治疗u如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特找合并症，特别是是肾功能不全功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水u联合静脉点滴小剂量多巴胺；u使用重使用重组人人脑利利钠肽rhBNP(新活素新活素) u血液滤过。谢谢！
