药物的杂质检查8

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1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查第一节第一节 药物的杂质及其来源药物的杂质及其来源 第二节第二节 药物的杂质检查法药物的杂质检查法第三节第三节 一般杂质检查一般杂质检查第四节第四节 特殊杂质检查特殊杂质检查药物的杂质检查(8)第一节第一节 药物的杂质及其来源药物的杂质及其来源 一、药物的纯度一、药物的纯度 指指药药物物纯纯净净程程度度，反反映映了了药药物物质质量量的的优优劣劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。含有杂质是影响药物纯度的主要因素。药药物物中中杂杂质质超超过过质质量量标标准准规规定定，就就有有可可能能使使药药物物的的外外观观性性状状、物物理理常常数数发发生生变变化化，甚甚

2、至至影影响响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。药物的杂质检查(8)杂质（杂质（impuritiesimpurities）是指：）是指：1.1.有毒副作用的物质。有毒副作用的物质。2.2.本本身身无无毒毒副副作作用用，但但影影响响药药物物的的稳稳定定性和疗效的物质。性和疗效的物质。3.3.本本身身无无毒毒副副作作用用，也也不不影影响响药药物物的的稳稳定定性性和和疗疗效效，但但影影响响药药物物的的科科学学管管理理的物质。的物质。药物的杂质检查(8)二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源1.1.生产过程中引入生产过程中引入a)a)原料、反应中间体及副产

3、物原料、反应中间体及副产物b)b)试剂、溶剂、催化剂类试剂、溶剂、催化剂类c)c)生生产产中中所所用用金金属属器器皿皿、装装置置以以及及其其他他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质药物的杂质检查(8)在药物生产过程中引入杂质的途径为在药物生产过程中引入杂质的途径为a.a.原料不纯或部分未反应完全的原料造成原料不纯或部分未反应完全的原料造成b.b.合合成成过过程程中中产产生生的的中中间间体体或或副副产产物物分分离离不不净造成净造成c.c.需需加加入入的的各各种种试试剂剂产产生生吸吸附附，共共沉沉淀淀生生成成混晶等造成混晶等造成d.d.所用金属器皿及装置等引入杂质所用金

4、属器皿及装置等引入杂质e.e.由由于于操操作作不不妥妥，日日光光曝曝晒晒而而使使产产品品发发生生分分解引入的杂质解引入的杂质 药物的杂质检查(8)易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等2.2.贮藏过程中产生贮藏过程中产生 水水解解、氧氧化化、分分解解、异异构构化化、晶晶形形转转变变、聚合、潮解和发霉等聚合、潮解和发霉等 药物的杂质检查(8)三、杂质的分类三、杂质的分类 1.1.药药物物中中的的杂杂质质按按来来源源分

5、分为为一一般般杂杂质质和特殊杂质：和特殊杂质： 一一般般杂杂质质是是指指在在自自然然界界分分布布较较广广泛泛，在在多多种种药药物物生生产产和和储储藏藏过过程程中中容容易易引引入入的的杂杂质质。如如：氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、铁铁盐盐、重重金金属属、砷砷盐盐、酸酸、碱碱、水水分分、易易炭炭化化物物、炽炽灼灼残残渣渣等等。一一般般杂杂质质其其检检查方法收载在中国药典的附录中。查方法收载在中国药典的附录中。 药物的杂质检查(8)特特殊殊杂杂质质指指某某一一个个或或某某一一类类药药物物的的生生产产或或贮贮藏藏过过程程中中引引入入的的杂杂质质，这这类类杂杂质质随随药药物物的的不不同同而而不不同同。如如

6、阿阿司司匹匹林林中中的的游游离离水水杨杨酸酸、异异烟烟肼肼中中的的游游离离肼肼、甾甾体体激激素素中中的的其其他他甾甾体体。特特殊殊杂杂质质检检查查方方法法收收载载在在中中国国药药典典正正文文各各药药品的质量标准中。品的质量标准中。药物的杂质检查(8)2.2.药药物物中中的的杂杂质质按按毒毒性性可可分分为为毒毒性性杂杂质和信号杂质：质和信号杂质： 重重金金属属盐盐、砷砷盐盐为为毒毒性性杂杂质质；信信号号杂杂质质一一般般无无毒毒，但但其其含含量量的的多多少少可可反反映映出出药药物物的的纯纯度度情情况况，如如果果药药物物中中信信号号杂杂质质含含量量过过多多，提提示示该该药药的的生生产产工工艺艺或或生

7、生产产控控制制有有问问题题。 氯化物、硫酸盐属于信号杂质。氯化物、硫酸盐属于信号杂质。药物的杂质检查(8)3.3.药药物物中中的的杂杂质质按按其其理理化化性性质质可可分分为为有机杂质、无机杂质及残留溶剂：有机杂质、无机杂质及残留溶剂： 无无机机杂杂质质可可能能来来源源于于生生产产过过程程，如如使使用用的的仪仪器器、原原料料、干干燥燥剂剂、过过滤滤辅辅助助器器、反反应应试试剂剂、重重金金属属、无无机机盐盐、活活性性炭炭等等，它们一般是已知的和确定的。它们一般是已知的和确定的。药物的杂质检查(8)四、药物的纯度与化学试剂的纯度四、药物的纯度与化学试剂的纯度1.1.药药物物的的纯纯度度考考虑虑杂杂质

8、质的的生生理理作作用用，药药品只有两个等级：合格或不合格。品只有两个等级：合格或不合格。2.2.化化学学试试剂剂有有很很多多等等级级，如如基基准准试试剂剂、优优级级纯纯（GRGR）、分分析析纯纯（ARAR）、化化学学纯（纯（CPCP）、色谱纯、光谱纯。）、色谱纯、光谱纯。药物的杂质检查(8)例例. . 临临床床所所用用药药物物的的纯纯度度与与化化学学品品及及试试剂剂纯度的主要区别是：纯度的主要区别是：A. A. 所含杂质的生理效应不同所含杂质的生理效应不同B. B. 所含有效成分的量不同所含有效成分的量不同 C. C. 所含杂质的绝对量不同所含杂质的绝对量不同D. D. 化学性质及化学反应速度

9、不同化学性质及化学反应速度不同E. E. 所含有效成分的生理效应不同所含有效成分的生理效应不同药物的杂质检查(8)第二节第二节 药物的杂质检查法药物的杂质检查法一、杂质限量一、杂质限量指指药药物物中中允允许许杂杂质质存存在在的的最最大大量量，通通常常用用百百分分之之几几或或百百万万分分之之几几（parts parts per per millionmillion，ppmppm）来表示。）来表示。药物的杂质检查(8)杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格药药物物中中杂杂质质限限量量的的控控制制方方法法一一般般分分为为两两种种：一一种种为为限限量量检检查查

10、法法（limitlimit，testtest），另另一一种种是是对对杂杂质质进进行行定定量量测测定定。限限量量检检查查法法通通常常不不要要求求测测定定其其准准确确含含量量，只只需需检检查查杂杂质质是是否否超超过过限限量量。定量测定法则要求测定杂质的绝对含量定量测定法则要求测定杂质的绝对含量。药物的杂质检查(8)二、杂质限量检查法二、杂质限量检查法 1.1.对照法：对照法：取一定量的被检杂质标准溶取一定量的被检杂质标准溶液和一定量的供试品溶液，液和一定量的供试品溶液，在完全相在完全相同的条件下处理同的条件下处理，比较反应结果，以，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。确定杂质含量是否超过限量

11、。药物的杂质检查(8)2.2.灵灵敏敏度度法法：指指在在供供试试品品溶溶液液中中加加入入一一定定量量的的试试剂剂，在在一一定定反反应应条条件件下下，不不得得有有正正反反应应出出现现，从从而而判判断断供供试试品品种种所所含含杂杂质质是是否否符符合合限限量量规规定定。该该法法不不需用对照品溶液对比。需用对照品溶液对比。药物的杂质检查(8) 3.3.比比较较法法：指指取取供供试试品品一一定定量量依依法法检检查查，测测定定特特定定待待检检杂杂质质的的参参数数（如如吸吸光光度度等）与规定的限量比较，不得更大。等）与规定的限量比较，不得更大。药物的杂质检查(8)三、药物中杂质限量的计算（示例）三、药物中杂

12、质限量的计算（示例） 示例示例1 1：茶苯海明：茶苯海明* *中氯化物的检查中氯化物的检查取取本本品品0.30g0.30g置置于于200ml200ml量量瓶瓶中中，加加水水50ml50ml、氨氨试试液液3ml3ml和和10%10%硝硝酸酸铵铵溶溶液液6ml6ml，置置于于水水浴浴上上加加热热5min5min，加加硝硝酸酸银银试试液液25ml25ml，摇摇匀匀，再再置置于于水水浴浴上上加加热热15min15min，并并时时时时振振摇摇，放放冷冷，加加水水稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀，放放置置15min15min，滤滤过过，取取滤滤液液25ml25ml置置纳纳氏氏比比色色管管中中，加加稀稀硝硝酸

13、酸10ml10ml，加加水水稀稀释释成成50ml50ml，摇摇匀匀，在在暗暗处处放放置置5min5min，与与标标准准氯氯化化钠钠溶溶液液（1010gCl/mlgCl/ml）1.5ml1.5ml制制成成的对照液比较，求氯化物的限量。的对照液比较，求氯化物的限量。注：茶苯海明又名乘晕宁、晕海宁；为苯海拉明与茶碱的复合物，用注：茶苯海明又名乘晕宁、晕海宁；为苯海拉明与茶碱的复合物，用于防治乘车、机、船引起的眩晕、恶心和呕吐，也可用于过敏性疾病。于防治乘车、机、船引起的眩晕、恶心和呕吐，也可用于过敏性疾病。药物的杂质检查(8)药物的杂质检查(8)示例示例2 2：谷氨酸钠中重金属的检查：谷氨酸钠中重金

14、属的检查取取本本品品1.0g1.0g，加加水水23ml23ml溶溶解解后后，加加2ml2ml醋醋酸酸盐盐缓缓冲冲液液(pH=3.5)(pH=3.5)，依依法法检检查查，与与标标准准铅铅溶溶液液(10(10gPb/ml)gPb/ml)所所呈呈现现颜颜色色相相比比较较，不不得得更更深深，重重金金属属限限量量为为百百万万分之十，求取标准铅溶液多少毫升？分之十，求取标准铅溶液多少毫升？药物的杂质检查(8)示例示例3 3：肾上腺素中酮体的检查：肾上腺素中酮体的检查取取本本品品0.20g0.20g，置置于于100ml100ml量量瓶瓶中中，加加盐盐酸酸溶溶液液（9200092000）溶溶解解并并稀稀释释至

15、至刻刻度度，摇摇匀匀，在在310nm310nm处处测测定定吸吸光光度度不不得得超超过过0.050.05，酮酮体体的的E1cm1%为为435435，求求酮体的限量。酮体的限量。药物的杂质检查(8)示例示例4 4：卡比马唑片：卡比马唑片( (规格：规格：5mg)5mg)中甲巯咪唑的检查中甲巯咪唑的检查取取本本品品2020片片，研研细细，加加三三氯氯甲甲烷烷适适量量，研研磨磨使使卡卡比比马马唑唑溶溶解解，滤滤过过，用用三三氯氯甲甲烷烷洗洗涤涤滤滤器器，合合并并滤滤液液与与洗洗液液，置置10ml10ml量量瓶瓶中中，加加三三氯氯甲甲烷烷稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀，作作为为供供试试品品溶溶液液；另另

16、取取甲甲巯巯咪咪唑唑对对照照品品，加加三三氯氯甲甲烷烷制制成成每每1ml1ml中中含含有有100100 g g的的溶溶液液，作作为为对对照照品品溶溶液液；分分别别吸吸取取上上述述两两溶溶液液个个10 10 l l，分分别别点点于于同同一一硅硅胶胶G G薄薄层层板板上上，以以三三氯氯甲甲烷烷- -丙丙酮酮（4:14:1）为为展展开开剂剂，展展开开后后，晾晾干干，喷喷以以稀稀碘碘化化铋铋钾钾试试液液使使显显色色。供供试试品品溶溶液液如如显显与与对对照照品品相相应应的的杂杂质质斑斑点点，其其颜颜色色与对照品主斑点比较，不得更深，求杂质限量。与对照品主斑点比较，不得更深，求杂质限量。注：卡比马唑片注：

17、卡比马唑片又名甲亢平，属于抗甲状腺又名甲亢平，属于抗甲状腺药物的杂质检查(8)药物的杂质检查(8)第三节第三节 一般杂质的检查一般杂质的检查药品检验操作标准药品检验操作标准1.1.遵循平行操作原则遵循平行操作原则仪仪器器的的配配对对性性，如如：纳纳氏氏比比色色管管应应配配对对，刻刻度度线高低相差不超过线高低相差不超过2mm2mm。对照品与供试品的同步操作。对照品与供试品的同步操作。一、一般杂质检查规则一、一般杂质检查规则药物的杂质检查(8)2.2.正正确确的的取取样样及及供供试试品品的的称称量量范范围围, ,如如: : 1g1g不不 超过超过2%2%，1g1g不超过不超过1%1%3.3.正确的

18、比色、比浊方法正确的比色、比浊方法4.4.检检查查结结果果不不符符合合规规定定或或在在限限度度边边缘缘时时应应对对供试管和对照管各复查二份供试管和对照管各复查二份 药物的杂质检查(8)二、氯化物检查法二、氯化物检查法（一）原理：（一）原理：对照法对照法 药物的杂质检查(8)除除另另有有规规定定外外，取取各各药药品品项项下下规规定定量量的的供供试试品品，加加水水溶溶解解使使成成25ml25ml（溶溶液液如如显显碱碱性性，可可滴滴加加硝硝酸酸使使成成中中性性），再再加加稀稀硝硝酸酸10m110m1；溶溶液液如如不不澄澄清清，应应过过滤滤；置置50ml50ml纳纳氏氏比比色色管管中中，加水使成约加水

19、使成约40m140m1，摇匀，即得供试溶液。，摇匀，即得供试溶液。（二）检查方法：药典附录（二）检查方法：药典附录药物的杂质检查(8)另另取取各各药药品品项项下下规规定定量量的的标标准准氯氯化化钠钠溶溶液液，置置50ml50ml纳纳氏氏比比色色管管中中，加加稀稀硝硝酸酸10m110m1，加加水水使使成成40m140m1，摇摇匀匀，即即得得对对照照浴浴液液。于于供供试试溶溶液液与与对对照照溶溶液液中中，分分别别加加入入硝硝酸酸银银试试液液1.0m11.0m1，用用水水稀稀释释使使成成50m150m1，摇摇匀匀，在在暗暗处处放放置置5 5分分钟钟，同同置置黑黑色色背背景景上上，从从比比色色管管上上

20、方方向向下下观观察，比较，即得。察，比较，即得。药物的杂质检查(8)（三）测定条件（三）测定条件 1.1.标标准准NaClNaCl溶溶液液 1010 gCl/mlgCl/ml，50ml50ml溶溶液液中中含含50508080 g g的的ClCl 所所显显浑浑浊浊梯梯度度明明显显，相相当当于标准于标准NaClNaCl溶液溶液5 58ml8ml。2.2.反反应应需需在在硝硝酸酸酸酸性性条条件件下下进进行行，且且以以50ml50ml供试溶液中含稀硝酸供试溶液中含稀硝酸10ml10ml为宜。为宜。加速加速AgClAgCl浑浊的形成；浑浊的形成；产生较好的乳浊；产生较好的乳浊；避避免免弱弱酸酸银银盐盐如

21、如碳碳酸酸银银、磷磷酸酸银银以以及及氧氧化化银银沉淀的形成。沉淀的形成。药物的杂质检查(8)3.3.试剂：硝酸银试剂：硝酸银4.4.供供试试液液和和对对照照液液稀稀释释后后，再再加加硝硝酸酸银银溶溶液液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀使生成白色浑浊而不是白色沉淀 。5.5.避避光光、暗暗处处放放置置5 5分分钟钟后后比比浊浊，因因氯氯化化银银见光易分解。见光易分解。 6.6.比比浊浊方方法法：同同置置于于黑黑色色背背景景上上，自自上上向向下下观察。观察。7.7.平行操作原则平行操作原则药物的杂质检查(8)（四）干扰及排除（四）干扰及排除1.1.若供试品有色，需经处理后方可检查。若供试品有色，需经

22、处理后方可检查。内内消消色色法法：倍倍量量法法，如如枸枸橼橼酸酸铁铁铵铵中中氯氯化化物物的检查。的检查。外外消消色色法法：如如高高锰锰酸酸钾钾中中氯氯化化物物的的检检查查，可可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 药物的杂质检查(8)2.2.不溶于水的有机药物不溶于水的有机药物加水振摇，过滤，取滤液进行检查。加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 溶溶于于有有机机溶溶剂剂如如稀稀乙乙醇醇、丙丙酮酮，可可加加稀稀乙乙醇醇或丙酮溶解后进行检查或丙酮溶解后进行检查药物的杂质检查(8)1.1.药药物物中中氯氯化化物物杂杂质质检检查查，是是使使该该杂杂质质在在酸酸性

23、性溶溶液液中中与与硝硝酸酸银银作作用用生生成成氯氯化化物物浑浑浊，所用的稀酸是（）浊，所用的稀酸是（）A. A. 硫酸硫酸 B. B. 硝酸硝酸 C. C. 盐酸盐酸 D. D. 醋酸醋酸 E. E. 磷酸磷酸 自测题自测题药物的杂质检查(8)2.2.中中国国药药典典（20102010年年版版）规规定定，检检查查氯氯化化物物杂杂质质时时，一一般般取取用用标标准准氯氯化化钠钠溶溶液液（10gCl10gCl/ml/ml）5 58ml8ml的原因是（）的原因是（）A. A. 使检查反应完全使检查反应完全B. B. 药物中含氯化物的量均在此范围药物中含氯化物的量均在此范围C. C. 加速反应加速反应D

24、. D. 所产生的浊度梯度明显所产生的浊度梯度明显E. E. 避免干扰避免干扰 药物的杂质检查(8)3.3.采采用用硝硝酸酸银银试试液液检检查查氯氯化化物物时时，加加入入硝硝酸使溶液酸化的目的是（）酸使溶液酸化的目的是（）A A加速生成氯化银浑浊反应加速生成氯化银浑浊反应B B消除某些弱酸盐的干扰消除某些弱酸盐的干扰C C消除碳酸盐干扰消除碳酸盐干扰D D消除磷酸盐干扰消除磷酸盐干扰E E避免氧化银沉淀生成避免氧化银沉淀生成药物的杂质检查(8)4.4.当当采采用用比比浊浊法法检检查查氯氯化化物物杂杂质质时时，若若药药物物本本身身有有颜颜色色而而干干扰扰检检查查的的话话，应应该该选选用的处理方法

25、为（）用的处理方法为（）A A内消色法内消色法B B外消色法外消色法C C比色法比色法D D差示比浊法差示比浊法E E差示可见分光法差示可见分光法 药物的杂质检查(8)5.5.若若要要进进行行高高锰锰酸酸钾钾中中氯氯化化物物的的检检查查，最最佳方法是（）佳方法是（）A. A. 加入一定量氯仿提取后测定加入一定量氯仿提取后测定B. B. 氧瓶燃烧氧瓶燃烧C. C. 倍量法倍量法D. D. 加入一定量乙醇加入一定量乙醇E. E. 以上都不对以上都不对药物的杂质检查(8)6.6.下下列列哪哪些些条条件件为为药药物物中中氯氯化化物物检检查查的的必必要条件（）要条件（）A. A. 所用比色管需配套所用比

26、色管需配套B. B. 稀硝酸酸性下稀硝酸酸性下(10ml/50ml)(10ml/50ml)C. C. 避光放置避光放置5 5分钟分钟D. D. 用硝酸银标准溶液做对照用硝酸银标准溶液做对照E. E. 在白色背景下观察在白色背景下观察 药物的杂质检查(8)三、硫酸盐检查法三、硫酸盐检查法（一）原理：（一）原理：对照法对照法药物的杂质检查(8)（二）测定条件（二）测定条件1.1.标标准准K K2 2SOSO4 4溶溶液液0.1mg/ml0.1mg/ml，50ml50ml溶溶液液中中含含0.10.10.5mg0.5mg的的所所显显浑浑浊浊梯梯度度明明显显，相相当当于于标标准准K K2 2SOSO4

27、4溶液溶液1 15ml5ml。2.2.反反应应需需在在盐盐酸酸酸酸性性条条件件下下进进行行，且且以以50ml50ml供试溶液中含稀盐酸供试溶液中含稀盐酸2ml2ml为宜。为宜。 3.3.试剂：氯化钡试剂：氯化钡4.4.供供试试液液和和对对照照液液稀稀释释后后，再再加加氯氯化化钡钡溶溶液液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。使生成白色浑浊而不是白色沉淀。5.比比浊浊方方法法：同同置置于于黑黑色色背背景景上上，自自上上向向下下观察。观察。 药物的杂质检查(8)药物中硫酸盐检查时，所用标准对照液是（）药物中硫酸盐检查时，所用标准对照液是（）A. A. 标准氯化钡标准氯化钡B. B. 标准醋酸铅溶液标准醋

28、酸铅溶液C. C. 标准硝酸银溶液标准硝酸银溶液D. D. 标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液E. E. 以上都不对以上都不对 自测题自测题若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。 （三）干扰及排除（三）干扰及排除药物的杂质检查(8)四、铁盐检查法四、铁盐检查法( (硫氰酸盐法和巯基醋酸法硫氰酸盐法和巯基醋酸法) )1. 1. 原理原理: : 对照法对照法（一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法药物的杂质检查(8)2. 2. 检查方法检查方法（药典附录）药典附录）除除另另有有规规定定外外，取取各各药药品品项项下下规规定定量量的的供供试试品品，加加水水溶溶解解使使成

29、成25ml25ml，移移置置50ml50ml纳纳氏氏比比色色管管中中，加加稀稀盐盐酸酸2ml2ml与与过过硫硫酸酸铵铵50mg50mg，用用水水稀稀释释使使成成35m135m1后后，加加30%30%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液3ml3ml，再再加加水水适适量量稀稀释释成成50ml50ml，摇摇匀匀；如如显显色色，立立即即与与标标准准铁铁溶溶液液一一定定量量制制成成的的对对照照溶溶液液比比较较，即得。即得。药物的杂质检查(8)对照溶液的制备对照溶液的制备取取各各药药品品项项下下规规定定量量的的标标准准铁铁溶溶液液，置置50ml50ml纳纳氏氏比比色色管管中中，加加水水使使成成25ml25ml，加加稀

30、稀盐盐酸酸2ml2ml与与过过硫硫酸酸铵铵50mg50mg，用用水水稀稀释释使使成成35m135m1后后，加加30%30%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液3ml3ml，再再加加水水适适量量稀稀释释成成50ml50ml，摇匀。，摇匀。药物的杂质检查(8)3. 3. 测定条件测定条件 用用FeNHFeNH4 4(SO(SO4 4) )2 212H12H2 2O O（硫硫酸酸铁铁铵铵）配配制制标标准准铁铁贮贮备备液液（加加入入硫硫酸酸防防止止FeFe3+3+的的水水解解），标标准准铁铁溶溶液液临临用用前前稀稀释释而而成成，标标准准铁铁溶溶液液1010 g g FeFe3+3+/ml/ml，50ml50ml溶

31、溶液液中中含含10105050 g g的的FeFe3+3+显显色色梯度明显，一般取标准铁溶液梯度明显，一般取标准铁溶液1.01.05.0ml 5.0ml 反反应应需需在在盐盐酸酸酸酸性性条条件件下下进进行行，且且以以50ml50ml供供试溶液中含稀盐酸试溶液中含稀盐酸2ml2ml为宜。为宜。 药物的杂质检查(8)试试剂剂：硫硫氰氰酸酸铵铵。加加过过量量硫硫氰氰酸酸铵铵，使使反反应应向正反应方向进行向正反应方向进行 检检查查FeFe2+2+和和FeFe3+3+。铁铁盐盐检检查查时时，加加氧氧化化剂剂氧氧化化FeFe2+2+为为FeFe3+3+。加加过过硫硫酸酸铵铵可可氧氧化化FeFe2+2+为为

32、FeFe3+3+，同同时时可可防防止止光光线线使使硫硫氰氰酸酸铁铁还还原原或或分分解解褪褪色色。加硝酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化FeFe2+2+为为FeFe3+3+比比色色方方法法：同同置置于于白白色色背背景景上上，自自上上向向下下观观察。察。 药物的杂质检查(8)4. 4. 干扰及排除干扰及排除为为了了提提高高灵灵敏敏度度或或供供试试管管与与对对照照管管色色调调不不一一致致时时，可可用用正正丁丁醇醇提提取取后后，分分取取正正丁丁醇醇层层比比色。色。 具具环环状状结结构构的的有有机机药药物物，需需经经700700800800炽炽灼破坏处理后再依法检查。灼破坏处理后再依法检查。药物的杂质

33、检查(8)（二）巯基醋酸法（二）巯基醋酸法 原理：原理：对照法对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵！药物的杂质检查(8)1.1.中中国国药药典典（20102010年年版版）规规定定铁铁盐盐的的检检查查方法为（）方法为（）A. A. 硫氰酸盐法硫氰酸盐法B. B. 巯基醋酸法巯基醋酸法C. C. 普鲁士蓝法普鲁士蓝法D. D. 邻二氮菲法邻二氮菲法E. E. 水杨酸显色法水杨酸显色法自测题自测题药物的杂质检查(8)2.2.中中国国药药典典（20102010年年版版）规规定定，硫硫氰氰酸酸铵铵法法检检查查铁铁盐盐时时，加加入入过过硫硫酸酸铵铵的的目目的的是是（）（）A.A.使药物中铁盐都转变为使药物中

34、铁盐都转变为FeFe3+3+B.B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色C.C.使产生的红色产物颜色更深使产生的红色产物颜色更深D.D.防止干扰防止干扰E.E.便于观察、比较便于观察、比较 药物的杂质检查(8)3.3.中中国国药药典典收收载载的的铁铁盐盐检检查查，主主要要是是检检查（）查（）A.A.FeFeB.B.FeFe2+2+C.C.FeFe3+3+D.D.FeFe2+2+和和FeFe3+3+E.E.以上都不对以上都不对 药物的杂质检查(8)五、重金属检查法五、重金属检查法（以铅为代表）（以铅为代表）（毒性杂质，须严控）（毒性杂质，须严控） 中国药典（中国药典（

35、20102010年版）共收载四法：年版）共收载四法：硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法炽灼残渣法炽灼残渣法硫化钠法硫化钠法微孔滤膜法微孔滤膜法 药物的杂质检查(8)（一）第一法（一）第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法1. 1. 原理：原理：对照法对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物药物的杂质检查(8)2. 2. 测定条件测定条件用用硝硝酸酸铅铅配配制制标标准准铅铅贮贮备备液液（加加硝硝酸酸防防止止PbPb2+2+水水解解），标标准准铅铅溶溶液液临临用用前前稀稀释释而而成成，标标准准硝硝酸酸铅铅溶溶液液1010 g g PbPb2+2+/ml/ml，适适宜宜比比色色范围为范围

36、为27ml27ml溶液中含溶液中含10102020 g g的的PbPb2+2+。 本本法法用用2ml 2ml pH=3.5pH=3.5的的醋醋酸酸盐盐缓缓冲冲液液控控制制溶溶液液pHpH值为值为3 33.53.5。显显色色剂剂：从从Ch.PCh.P（19901990）开开始始改改用用硫硫代代乙乙酰胺做显色剂。酰胺做显色剂。 药物的杂质检查(8)供试品如有色，需经处理后方可检查。供试品如有色，需经处理后方可检查。a)a)外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。干扰的有色溶液。 b)b)内消色法。内消色法。c)c)改用第四法，微孔滤膜过滤法。

37、改用第四法，微孔滤膜过滤法。若若供供试试品品中中有有微微量量FeFe3+3+存存在在，会会氧氧化化硫硫化化氢氢生生成成单单质质硫硫，干干扰扰比比色色，加加入入抗抗坏坏血血酸酸或或盐盐酸酸羟羟胺胺（0.50.51.0g1.0g）还还原原FeFe3+3+为为FeFe2+2+，可可消除干扰。消除干扰。3. 3. 干扰及排除干扰及排除药物的杂质检查(8)若若供供试试品品为为铁铁盐盐，FeFe3+3+在在盐盐酸酸中中生生成成HFeCl HFeCl ，用用乙乙醚醚提提取取除除去去，剩剩余余微微量量铁铁在在氨氨碱碱性性溶液中，加溶液中，加KCNKCN掩蔽，然后用第三法检查。掩蔽，然后用第三法检查。 若若药药

38、物物本本身身能能生生成成不不溶溶性性硫硫化化物物时时，可可加加入入掩掩蔽蔽剂剂消消除除干干扰扰。如如ZnSOZnSO4 4中中重重金金属属的的检检查查，要要在在碱碱性性下下加加KCNKCN掩掩蔽蔽ZnZn2+2+后后，依依第第三三法检查。法检查。药物的杂质检查(8)（二）第二法（二）第二法 炽灼残渣法炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500500600600炽炽灼灼后后的的残残渣渣，经经处处理理后后，依一法检查。依一法检查。 1. 1. 原理：原理：对照法对照法药物的杂质检查(8)2. 2. 操作方法操作方法药物的杂质检查(8)含含钠钠盐盐及及氟氟的的有有机

39、机药药物物应应用用铂铂坩坩埚埚、石石英英坩坩埚埚或或硬硬质质玻玻璃璃蒸蒸发发皿皿（因因可可腐腐蚀蚀瓷瓷坩埚，带入大量重金属）。坩埚，带入大量重金属）。药物的杂质检查(8)（三）第三法（三）第三法 硫化钠法硫化钠法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 1. 原理原理 对照法对照法 药物的杂质检查(8)2. 2. 测定条件测定条件 NaOH NaOH 碱性条件下碱性条件下显色剂：硫化钠显色剂：硫化钠 （四）第四法（四）第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 依依一一法法检检查查，结结果果微微孔孔滤滤

40、膜膜过过滤滤后后比比较较色色斑斑。适适用用于于含含2 25 5 g g重重金金属属杂杂质质及及有有色色供试液的检查。供试液的检查。药物的杂质检查(8)1.1.重重金金属属检检查查中中，加加入入硫硫代代乙乙酰酰胺胺时时溶溶液控制最佳的液控制最佳的pHpH值是（）值是（）A. 1.5 A. 1.5 B. 3.5 B. 3.5 C C7.57.5D. 9.5 D. 9.5 E. 11.5E. 11.5自测题自测题药物的杂质检查(8)2.2.微孔滤膜法是用来检查（）微孔滤膜法是用来检查（）A.A. 氯化物氯化物 B. B. 砷盐砷盐C. C. 重金属重金属 D. D. 硫化物硫化物E. E. 氰化物氰

41、化物药物的杂质检查(8)3.3.中中国国药药典典(2010(2010年年版版) )重重金金属属检检查查法法中中，所使用的显色剂是（）所使用的显色剂是（）A.A.硫化氢试液硫化氢试液B.B.硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液C.C.硫化钠试液硫化钠试液D.D.氰化钾试液氰化钾试液E.E.硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液药物的杂质检查(8)4.4.现现有有一一药药物物为为苯苯巴巴比比妥妥，欲欲进进行行重重金金属属检检查查，应应采采用用中中国国药药典典上上收收载载的的重重金属检查的哪种方法（）金属检查的哪种方法（）A. A. 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法B. B. 炽灼残渣法炽灼残渣法C. C. 硫化钠法硫化钠法D.

42、 D. 微孔滤膜法微孔滤膜法E. E. 以上都不对以上都不对药物的杂质检查(8)5.5.下下面面哪哪些些方方法法为为中中国国药药典典收收载载的的重金属检查方法（）重金属检查方法（）A.A.500500600600炽灼残渣后炽灼残渣后, ,按一法操作按一法操作B.B.pH3pH33.53.5条件下，加入硫化氢试液条件下，加入硫化氢试液C.C.碱性下，加入硫化钠试液碱性下，加入硫化钠试液D.D.按按一一法法操操作作，结结果果用用微微孔孔滤滤膜膜过过滤滤后观察色斑后观察色斑 E.E.以上都对以上都对药物的杂质检查(8)六、砷盐检查法六、砷盐检查法（毒性杂质，须严控）（毒性杂质，须严控） （一）古蔡法

43、（一）古蔡法(ChP:2010(ChP:2010）遇遇HgBrHgBr2 2试试纸纸生生成成黄黄色色棕棕色色的的砷砷斑斑，与与2ml2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较。标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较。1. 1. 原理：原理：对照法对照法 药物的杂质检查(8)2. 2. 操作方法操作方法标准砷斑用标准砷斑用2ml2ml标准标准砷溶液制备。砷溶液制备。供供试试品品需需经经有有机机破破坏坏，则则标标准准砷砷溶溶液液应应平平行行操作。操作。滴加滴加KIKI试液试液5ml5ml和和酸性氯化亚锡酸性氯化亚锡5 5滴滴醋醋酸酸铅铅棉棉花花溴化汞试纸溴化汞试纸药物的杂质检查(8)3. 3. 测定

44、条件测定条件 标准砷溶液临用新配，标准砷溶液临用新配，1 1 gAs/mlgAs/ml。醋醋酸酸铅铅棉棉花花的的作作用用是是消消除除锌锌粒粒及及供供试试品品中中少少量量硫硫化化物物的的干干扰扰，醋醋酸酸铅铅棉棉花花60mg60mg装装管管高高度度606080mm80mm。 锌粒应无砷锌粒应无砷酸酸为为反反应应物物，酸酸量量应应足足够够（所所以以加加浓浓盐盐酸酸5ml5ml）。）。砷斑不稳定，应立即观察。砷斑不稳定，应立即观察。药物的杂质检查(8)酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：a.a.还原还原AsAs5+5+为为AsAs3+3+，加快反应速度；，加快反应速度；b.b

45、.碘碘化化钾钾被被氧氧化化生生成成的的I I2 2又又可可被被氯氯化化亚亚锡锡还还原原为为I I- -，I I- -与与反反应应中中生生成成的的ZnZn2+2+能能形形成成稳稳定定的的配配位位离离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； c.c.氯氯化化亚亚锡锡与与锌锌作作用用，在在锌锌表表面面形形成成锌锌锡锡齐齐，使使氢气均匀而连续地发生；氢气均匀而连续地发生；d.d.可可抑抑制制微微量量SbSb的的干干扰扰，在在实实验验条条件件下下，100 100 gSbgSb存在不干扰。存在不干扰。药物的杂质检查(8)4. 4. 干扰及排除干扰及排除供供试试品品若若为为硫

46、硫化化物物、亚亚硫硫酸酸盐盐、硫硫代代硫硫酸酸盐盐时时，加加HNOHNO3 3，使使氧氧化化成成硫硫酸酸盐盐，以以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。供供试试品品若若为为铁铁盐盐，需需先先加加酸酸性性氯氯化化亚亚锡锡试试液液，将将FeFe3+3+还还原原为为FeFe2+2+。如如枸枸橼橼酸酸铁铁铵铵中中砷砷盐的检查。盐的检查。 药物的杂质检查(8)具具环环状状结结构构的的有有机机药药物物，要要先先行行有有机机破破坏坏后再进行检查后再进行检查。常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：a.a.碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法b

47、.b.酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查本法适用于不含本法适用于不含SbSb或含或含SbSb量小于量小于100100 g g的的供试品。供试品。 药物的杂质检查(8)（二二）二二乙乙基基二二硫硫代代氨氨基基甲甲酸酸银银法法（Ag-Ag-DDCDDC）1. 1. 原理：原理：对照法对照法 砷砷化化氢氢与与Ag-DDCAg-DDC溶溶液液作作用用，还还原原Ag-DDCAg-DDC为为红红色色胶胶态态银银，直直接接比比色色或或于于510nm510nm波波长长处处测测定定吸吸收度，进行比较。收度，进行比较。药物的杂质检查(8)AgAg（DDCDDC）的结构）的结构C2H5C2

48、H5NCSSAg药物的杂质检查(8)2.2.方法方法3.3.取取一一定定量量的的供供试试品品溶溶液液（或或标标准准砷砷溶溶液液5.0ml5.0ml）置置于于瓶瓶A A中中，加加盐盐酸酸5ml5ml与与水水21ml21ml，再再加加碘碘化化钾钾试试液液5ml5ml与与酸酸性性氯氯化化锡锡试试液液5 5滴滴，在在室室温温放放置置10min10min后后，加加锌锌粒粒2g2g，立立即即将将导导气气管管C C与与A A瓶瓶密密塞塞，使使生生成成的的砷砷化化氢氢气气体体导导入入盛盛有有AgAg（DDCDDC）溶溶液液5.0ml5.0ml的的D D管管中中，并并将将A A瓶瓶置置25254040o oC

49、C水水浴浴中中，反反应应45min45min后后，取取出出D D管管，添添加加三三氯氯甲甲烷烷至至刻刻度度，混混匀匀。将将供供试试溶溶液液D D管管和和对对照照溶溶液液D D管管同同置置白白色色背背景景上，自管上方向下观察比色。上，自管上方向下观察比色。药物的杂质检查(8)当当AsAs浓浓度度为为1 1gg10g/40ml10g/40ml范范围围内内，线线性性关关系系良良好好，显显色色在在2 2小小时时稳稳定定，重重现现性性好好，并可测得砷盐含量并可测得砷盐含量( (测测510nm510nm处吸光度处吸光度) )。可可用用于于砷砷盐盐的的限限量量检检查查，也也可可用用作作微微量量砷砷盐的含量测

50、定。盐的含量测定。用用有有机机碱碱吸吸收收反反应应产产生生的的HDDCHDDC有有利利于于反反应应的进行（的进行（ChP-2010ChP-2010：用三乙胺）。：用三乙胺）。本法适用于含本法适用于含SbSb量小于量小于500500 g g的供试品。的供试品。3.3.注意事项注意事项药物的杂质检查(8)1.1.在在药药物物的的杂杂质质检检查查中中，其其限限量量须须严严格格控制的是（）。控制的是（）。A. A. 氯化物氯化物 B. B. 硫酸盐硫酸盐C. C. 醋酸盐醋酸盐 D. D. 砷盐砷盐 E. E. 淀粉淀粉 自测题自测题药物的杂质检查(8)2.2.在在用用古古蔡蔡法法检检查查砷砷盐盐时时

51、，导导气气管管中中塞塞入入醋酸铅棉花的目的是（）。醋酸铅棉花的目的是（）。A. A. 除去除去I I2 2 B. B. 除去除去AsHAsH3 3C. C. 除去除去H H2 2S S D. D. 除去除去HBrHBrE. E. 除去除去SbHSbH3 3药物的杂质检查(8)3.3.古蔡氏法中，古蔡氏法中，SnC1SnC12 2的作用有（）。的作用有（）。A. A. 使使AsAs5+5+AsAs3+3+ B. B. 除去除去H H2 2S SC. C. 除去除去I I2 2 D. D. 组成锌锡齐组成锌锡齐E. E. 除去其它杂质除去其它杂质 药物的杂质检查(8)4.4.Ag-DDCAg-DD

52、C法法检检查查砷砷盐盐的的原原理理为为：砷砷化化氢氢与与Ag-DDCAg-DDC吡啶作用，生成的物质是（）。吡啶作用，生成的物质是（）。A. A. 砷斑砷斑B. B. 锑斑锑斑 C. C. 胶态砷胶态砷D. D. 三氧化二砷三氧化二砷 E. E. 胶态银胶态银药物的杂质检查(8)5.5.中中国国药药典典收收载载的的古古蔡蔡法法检检查查砷砷盐盐的的基基本本原理是（）。原理是（）。A.A.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成H H2 2S S气体气体B.B.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成AsHAsH3 3气体气体C.C.产生的气体遇溴化汞试纸产生砷斑产生的气体遇溴化汞试纸产生砷斑D.D.比比较较供供

53、试试品品砷砷斑斑与与标标准准品品砷砷斑斑的的面面积积大小大小E.E.比比较较供供试试品品砷砷斑斑与与标标准准品品砷砷斑斑的的颜颜色色强度强度 药物的杂质检查(8)6.6.用用古古蔡蔡氏氏法法检检查查下下列列药药物物中中的的砷砷盐盐时时，排排除除下下列列干干扰扰的的方方法法为为：硫硫化化物物（ ）、亚亚硫硫酸酸盐盐（ ）、硫硫代代硫硫酸酸盐盐（ ）、高高铁盐（铁盐（ ）。）。A.A.先用硝酸氧化先用硝酸氧化B.B.先加酸性氯化亚锑还原先加酸性氯化亚锑还原C.C.先加氰化钾掩蔽先加氰化钾掩蔽D.D.先加草酸生成沉淀先加草酸生成沉淀药物的杂质检查(8)7.7.Ag-DDCAg-DDC法法检检查查砷砷

54、盐盐时时，所所产产生生的的红红色色溶溶液为（）。液为（）。A.A.HDDCHDDC吡啶溶液吡啶溶液B.B.AgAg吡啶溶液吡啶溶液C.C.AgAg的胶态溶液的胶态溶液D.D.Ag(DDC)Ag(DDC)溶液溶液E.E.AsAgAsAg3 3溶液溶液药物的杂质检查(8)8.8.葡葡萄萄糖糖中中砷砷盐盐的的检检查查，需需要要的的试试剂剂应应有有（）。（）。A.A.PbPb2+2+标准液标准液B.B.SnClSnCl2 2试液试液C.C.KIKI试液试液D.D.ZnZnE.E.醋酸铅棉花醋酸铅棉花药物的杂质检查(8)9.9.古蔡氏法检查所用的溶液是古蔡氏法检查所用的溶液是( )( )。A.A.强碱性

55、溶液强碱性溶液B.B.强酸性溶液强酸性溶液C.C.含稀盐酸含稀盐酸10ml/50ml10ml/50ml溶液溶液D.D.含稀硝酸含稀硝酸10ml/50ml10ml/50ml溶液溶液E.E.含强氧化剂含强氧化剂( (硝酸或过硫酸铵硝酸或过硫酸铵) )溶液溶液药物的杂质检查(8)10.10.下下列列杂杂质质检检查查所所用用试试液液为为：药药物物中中铁铁盐盐检检查查（ ）、磺磺胺胺嘧嘧啶啶中中重重金金属属检检查查（ ）、药药物物中中硫硫酸酸盐盐检检查查（ ）、葡葡萄萄糖糖中中重重金金属属检检查查（ ）、药物中氯化物检查（）、药物中氯化物检查（ ）。）。A.A.硝酸银试液硝酸银试液 B.B.氯化钡试液氯

56、化钡试液C.C.硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 D.D.硫化钠试液硫化钠试液E.E.硫氰酸盐试液硫氰酸盐试液药物的杂质检查(8)11.11.下下列列杂杂质质检检查查中中所所用用的的酸酸分分别别是是：氯氯化化物物检检查查法法（ ）、硫硫酸酸盐盐检检查查法法（ ）、铁铁盐盐检检查查法法（ ）、重重金金属属检检查查法法（ ）和砷盐检查法（和砷盐检查法（ ）。）。A. A. 稀硝酸稀硝酸 B. B. 稀盐酸稀盐酸 C. C. 硝酸硝酸 D. D. 盐酸盐酸 E. E. 醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液药物的杂质检查(8)检检查查不不含含金金属属的的有有机机药药物物或或挥挥发发性性无无机机药药物物中混入的无机杂质

57、中混入的无机杂质( (金属氧化物或无机盐类金属氧化物或无机盐类) )。七、炽灼残渣检查法七、炽灼残渣检查法（控制非挥发性无机杂质）（控制非挥发性无机杂质）1.1.原理原理2.2.样样品品炭炭化化后后 + + H H2 2SOSO4 4湿湿润润700700800800炽炽灼灼至至恒恒重重炽炽灼灼残残渣渣（硫硫酸酸灰灰分）分） 限量一般为限量一般为0.1%0.1%0.2% 0.2% 药物的杂质检查(8)2. 2. 操作方法操作方法药物的杂质检查(8)3. 3. 注意事项注意事项 供供试试品品的的取取样样量量应应根根据据炽炽灼灼残残渣渣限限量量和和称称量误差决定。量误差决定。 若残渣需留作重金属检查

58、，则若残渣需留作重金属检查，则500500600600炽灼至恒重。炽灼至恒重。 含含氟氟的的药药物物对对瓷瓷坩坩埚埚有有腐腐蚀蚀，应应采采用用铂铂坩坩埚。埚。加加硫硫酸酸处处理理是是使使杂杂质质转转化化为为稳稳定定的的硫硫酸酸盐盐，并帮助有机物炭化。并帮助有机物炭化。药物的杂质检查(8)1.1.炽炽灼灼残残渣渣检检查查法法一一般般加加热热恒恒重重的的温温度度为（）。为（）。A. 500A. 500600600B. 600B. 600700700C. 700C. 700800800D. 800D. 80010001000E. 1000E. 100012001200自测题自测题药物的杂质检查(8)

59、2.2.炽炽灼灼残残渣渣检检查查后后，将将残残渣渣留留作作重重金金属属检查时，炽灼温度应为（）。检查时，炽灼温度应为（）。A. 500A. 500600600B. 600B. 600700700C. 700C. 700800800D. 800D. 80010001000E. 1000E. 100012001200药物的杂质检查(8)3.3.炽灼残渣的限量一般为（）。炽灼残渣的限量一般为（）。A. 1A. 1B. 0.5B. 0.51 1C. 0.4C. 0.40.50.5D. 0.2D. 0.20.30.3E. 0.1E. 0.10.20.2药物的杂质检查(8)4.4.炽炽灼灼残残渣渣检检查查

60、时时，炭炭化化后后经经硫硫酸酸处处理理后灰化至完全的称为（）。后灰化至完全的称为（）。A. A. 灰分灰分B. B. 残渣残渣C. C. 硫酸灰分硫酸灰分D. D. 炽灼灰分炽灼灰分E. E. 残余灰分残余灰分药物的杂质检查(8)八、溶液颜色检查法八、溶液颜色检查法 控控制制药药物物中中有有色色杂杂质质限限量量的的方方法法。Ch.P Ch.P 20102010采用以下三种方法检查：采用以下三种方法检查：n分光光度法分光光度法n目视比色法目视比色法n色差计法色差计法药物的杂质检查(8)观察方法观察方法: : 第一法第一法 目视比色法目视比色法即即与与标标准准比比色色液液比比较较的的方方法法，全全

61、波波长长范范围定性观察。围定性观察。药物的杂质检查(8)标准比色液的配制标准比色液的配制: : 药物的杂质检查(8)第二法第二法 分光光度法分光光度法 通通过过控控制制药药物物溶溶液液在在某某波波长长处处的的吸吸光光度度来检查药物溶液的颜色。来检查药物溶液的颜色。第三法第三法 色差计法色差计法 全波长范围定量全波长范围定量本本法法是是通通过过色色差差计计直直接接测测定定溶溶液液的的透透视视三三刺刺激激值值（700700、546.1546.1、435.8nm435.8nm），对对其其颜颜色色进进行行定定量量表表述述和和分分析析的的方方法法。测色仪器一般为光电积分型色差计。测色仪器一般为光电积分型

62、色差计。药物的杂质检查(8)九、易炭化物检查法九、易炭化物检查法 药药物物中中存存在在的的遇遇硫硫酸酸易易碳碳化化或或易易氧氧化化而而变变色的微量有机杂质称为色的微量有机杂质称为易碳化物。易碳化物。这类杂质多为未知结构的化合物。这类杂质多为未知结构的化合物。用用硫硫酸酸呈呈色色的的方方法法可可以以简简便便地地控控制制它它们们的的含量。含量。药物的杂质检查(8)方法：方法：取取两两只只内内径径一一致致的的比比色色管管，甲甲管管中中加加入入各各品品种种项项下下规规定定的的对对照照液液5ml5ml；乙乙管管中中加加入入硫硫酸酸【94.594.595.5%95.5%（g/gg/g）】5ml5ml后后，

63、分分次次缓缓缓缓加加入入规规定定量量的的供供试试品品，振振摇摇使使溶溶解解。除除另另有有规规定定外外，静静置置15min15min后后，将将两两管管同同置置白白色色背背景景前前，平平视视观观察察，乙乙管管中中所所显显颜颜色不得较甲管更深。色不得较甲管更深。药物的杂质检查(8)对照液：对照液：“溶液颜色检查溶液颜色检查”项下的标准比色液；项下的标准比色液；由由比比色色用用氯氯化化钴钴液液，比比色色用用重重铬铬酸酸钾钾液液，比比色色用用硫硫酸酸铜铜液液按按规规定定方方法法配配成成的的对对照照液；液；高锰酸钾液。高锰酸钾液。药物的杂质检查(8)十、澄清度检查法十、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性

64、杂质，用作注射检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。剂的原料药一般应作此项检查。 1. 1. 检查方法：检查方法：对照法对照法 药物的杂质检查(8)2. 2. 浊度标准液的配制浊度标准液的配制中中国国药药典典规规定定用用浊浊度度标标准准液液作作为为澄澄清清度度检检查查的的标标准准。浊浊度度标标准准液液的的制制备备是是利利用用乌乌洛洛托托品品在在偏偏酸酸性性条条件件下下水水解解产产生生甲甲醛醛，甲甲醛醛与与肼肼缩缩合合生生成成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。药物的杂质检查(8)1.001.00硫硫酸酸肼肼溶溶液液与与1010乌乌洛洛托托品

65、品溶溶液液等等量量混混合合配配制制浊浊度度标标准准贮贮备备液液 浊浊度度标准原液标准原液 浊度标准液（浊度标准液（5 5个级号）。个级号）。不同级别浊度标准液不同级别浊度标准液药物的杂质检查(8)3. 3. 判断判断 药药典典中中规规定定的的“澄澄清清”，系系指指供供试试品品溶溶液液的的澄澄清清度度相相同同于于所所用用溶溶剂剂，或或未未超超过过0.50.5号号浊浊度度标标准准液液。供供试试品品溶溶液液的的乳乳白白色色比比0.50.5号号明明显显，而而不不及及1 1级级时时，称称为浊度为浊度0.50.5号；其余依次类推。号；其余依次类推。4. 4. 注意事项注意事项温温度度：在在低低温温（1 1

66、o oC C）反反应应不不能能进进行行，温温度度较较高高时时形形成成的的悬悬浊浊液液的的浊浊度度稍稍低低，因因此此规规定定在在251251o oC C制制备浊度标准储备液。备浊度标准储备液。溶溶剂剂：水水、酸酸、碱碱、有有机机溶溶剂剂，有有机机酸酸的的碱碱金金属属盐盐类药物强调用类药物强调用“新沸过的冷水新沸过的冷水”（消除（消除COCO2 2的影响）的影响）药物的杂质检查(8)十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法 干干燥燥失失重重是是指指药药物物在在规规定定条条件件下下经经干干燥燥后后所所减失的重量（减失的重量（检查水分或其它挥发性物质检查水分或其它挥发性物质）。）。干干燥燥失失重重的的

67、量量应应恒恒重重（连连续续两两次次干干燥燥或或炽炽灼灼后称重的差异在后称重的差异在0.3mg0.3mg以下）。以下）。干干燥燥至至恒恒重重的的第第二二次次及及以以后后各各次次称称重重均均应应在在规定条件下继续干燥规定条件下继续干燥1h1h后进行。后进行。干干燥燥失失重重测测定定方方法法主主要要有有：常常压压恒恒温温干干燥燥法法、干燥剂干燥法、减压干燥法和热分析法。干燥剂干燥法、减压干燥法和热分析法。药物的杂质检查(8)（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 1.1.方法：方法： 适适用用于于受受热热较较稳稳定定的的药药物物（如如：乌乌苯苯美美司司、卡巴胆碱、司帕沙星等）。卡巴胆碱、司帕沙星等

68、）。通通常常是是将将样样品品置置于于相相同同条条件件下下已已干干燥燥至至恒恒重的扁形称量瓶中，在重的扁形称量瓶中，在105105干燥至恒重。干燥至恒重。药物的杂质检查(8)2.2.注意事项注意事项供供试试品品应应平平铺铺于于称称量量瓶瓶中中，其其厚厚度度不不超超过过5mm5mm；如如为为疏疏松松物物质质，厚厚度度不不超超过过10mm10mm。大颗粒结晶药物，应先研细至粒度约大颗粒结晶药物，应先研细至粒度约2mm2mm。放放入入干干燥燥箱箱中中干干燥燥时时，应应将将瓶瓶盖盖取取下下，或或将将瓶瓶盖盖半半开开进进行行干干燥燥。干干燥燥后后取取出出时时，应应将称量瓶盖好。将称量瓶盖好。干燥后取出置于

69、干燥器中放冷，然后称重。干燥后取出置于干燥器中放冷，然后称重。含较多结晶水的药物，可提高干燥温度。含较多结晶水的药物，可提高干燥温度。药物的杂质检查(8)某某些些药药物物中中含含有有较较大大量量的的水水分分，熔熔点点又又较较低低，此此时时可可先先于于40405050加加热热，使使结结晶晶水水缓缓缓缓释释去去，然然后后逐逐渐渐升升高高温温度度，在在105105干燥至恒重。干燥至恒重。某某些些易易吸吸湿湿或或受受热热发发生生相相变变而而达达不不到到恒恒重重的的药药物物，可可采采用用一一定定温温度度下下，干干燥燥一一定定时时间所减少的重量代表干燥失重。间所减少的重量代表干燥失重。供供试试品品为为膏膏

70、状状物物，应应先先取取一一含含洗洗净净粗粗砂砂粒粒及及一一小小玻玻棒棒的的称称量量瓶瓶于于规规定定条条件件下下干干燥燥至至恒恒重重，然然后后加加入入一一定定量量的的样样品品，用用玻玻棒棒搅搅匀、干燥，促使水分挥发，直至恒重。匀、干燥，促使水分挥发，直至恒重。药物的杂质检查(8)（二）干燥剂干燥法（二）干燥剂干燥法将将供供试试品品置置于于干干燥燥器器中中，利利用用干干燥燥器器中中的的干干燥剂吸收水分，干燥至恒重。燥剂吸收水分，干燥至恒重。适用于受热易分解或挥发的供试品。适用于受热易分解或挥发的供试品。常用干燥剂有：硅胶、浓硫酸、常用干燥剂有：硅胶、浓硫酸、P P2 2O O5 5 。（三）减压干

71、燥法（三）减压干燥法 采采用用减减压压干干燥燥器器或或恒恒温温减减压压干干燥燥器器，压压力力应应在在2.67kPa2.67kPa（20mmHg20mmHg）以以下下，温温度度为为6060。适适用用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。药物的杂质检查(8)（四）热分析法（四）热分析法热热分分析析法法是是指指在在程程序序控控制制温温度度下下测测量量物物质质的的物物理化学性质与温度关系的技术。理化学性质与温度关系的技术。物物质质在在加加热热过过程程中中，往往往往会会脱脱水水、挥挥发发或或相相变变以以及及发发生生分分解解、氧氧化化、还还原原等等物物理理变变化化

72、或或化化学学变变化化，利利用用热热分分析析法法可可以以研研究究药药物物的的理理化化性性质质及及其其热热动动力力学学参参数数（如如：药药物物的的多多晶晶型型、纯纯度度、热稳定性、固体分散系统、脂质体等）。热稳定性、固体分散系统、脂质体等）。常常用用的的热热分分析析有有：热热重重分分析析、差差热热分分析析和和差差示示扫描热分析。扫描热分析。药物的杂质检查(8)1.1.热重分析热重分析2.2.（Thermogravimetric AnalysisThermogravimetric Analysis，TGATGA）热热重重分分析析法法是是指指应应用用热热天天平平在在程程序序控控制制温温度度的的条条件件

73、下下准准确确测测量量物物质质的的质质量量随随温温度度变变化化及及变变化化速度（热重曲线）。速度（热重曲线）。当当物物质质在在加加热热过过程程中中有有升升华华、汽汽化化、分分解解出出气气体体或或失失去去结结晶晶水水时时，被被测测物物质质的的质质量量就就会会发发生生变化。热重曲线就不是直线，而是有所下降。变化。热重曲线就不是直线，而是有所下降。药物的杂质检查(8)通通过过分分析析热热重重曲曲线线，就就可可以以知知道道被被测测物物质质在在多多少少度度时时产产生生变变化化，并并且且根根据据减减少少重重量量，可可以以计计算失去多少物质。算失去多少物质。热热重重分分析析法法常常用用来来检检查查原原料料和和

74、药药品品的的湿湿度度。该该法的主要优点是样品用量少，测定速度快。法的主要优点是样品用量少，测定速度快。m药物的杂质检查(8)2.差热分析差热分析（Differential Thermal Analysis，DTA）差差热热分分析析法法是是指指在在程程序序控控制制温温度度的的条条件件下下，测测量量试试样样与与参参比比物物（在在测测量量温温度度范范围围内内不不发发生生任任何何热热效效应应的的物物质质）之之间间的的温温度度差差TT与与温温度度关关系的一种技术。系的一种技术。许许多多物物质质在在加加热热或或冷冷却却过过程程中中会会发发生生熔熔化化、凝凝固固、晶晶型型转转变变、分分解解、化化合合、吸吸附

75、附、脱脱附附等等物物理理化化学学变变化化，并并伴伴随随体体系系焓焓的的改改变变，产产生生热热效效应，表现为该物质与外界环境之间有温度差。应，表现为该物质与外界环境之间有温度差。药物的杂质检查(8)选选择择一一种种对对热热稳稳定定的的物物质质做做参参比比物物，将将其其与与样样品品一一起起置置于于可可按按设设定定速速率率升升温温的的加加热热器器中中，记记录录参参比比物物的的温温度度及及样样品品与与参参比比物物间间的的温温度度差差，以温差对温度做图就可以得到差热谱图。以温差对温度做图就可以得到差热谱图。如如果果参参比比物物质质和和被被测测物物质质的的热热容容大大致致相相同同，而而被被测测物物又又无无

76、热热效效应应，两两者者的的温温度度基基本本相相同同，此此时测得的是一条平滑的直线，称为基线。时测得的是一条平滑的直线，称为基线。一一旦旦被被测测物物发发生生变变化化，产产生生热热效效应应，在在差差热热分分析析曲曲线线上上就就会会有有峰峰出出现现；热热效效应应越越大大，峰峰面面积积也就越大。也就越大。药物的杂质检查(8)峰峰顶顶向向上上的的峰峰位位放放热热峰峰，表表示示被被测测物物质质的的焓焓变变小于零，其温度高于参比物。小于零，其温度高于参比物。峰峰顶顶向向下下的的峰峰位位吸吸热热峰峰，表表示示被被测测物物质质的的焓焓变变大于零，其温度低于参比物。大于零，其温度低于参比物。T药物的杂质检查(8

77、)3.差示扫描热分析差示扫描热分析4.4.（Differential Scanning Calorimetry，DSC）该该法法是是在在程程序序控控制制温温度度的的条条件件下下，测测量量传传输输给给待待测测物物质质和和参参比比物物的的能能量量差差与与温温度度关关系系的的一一种种技术。技术。根根据据测测量量方方法法，分分为为两两种种基基本本类类型型：功功率率补补停停型和热流型。型和热流型。功功率率补补停停型型的的DSCDSC曲曲线线的的纵纵坐坐标标为为样样品品与与参参比比物物的的热热流流量量差差, ,即即功功率率差差(dQ/dt)(dQ/dt)。其其DSCDSC曲曲线线峰向上表示吸热，向下表示放

78、热。峰向上表示吸热，向下表示放热。药物的杂质检查(8)热热流流型型的的DSCDSC曲曲线线的的纵纵坐坐标标为为样样品品与与参参比比物物的的温温度度差差（TT），横横坐坐标标为为温温度度T T或或加加热热时时间间。热流型热流型DSCDSC曲线与差热分析曲线相同。曲线与差热分析曲线相同。差差示示扫扫描描热热分分析析可可用用于于待待测测物物质质的的鉴鉴别别、晶晶型型鉴别、纯度检查以及熔点和水分测定。鉴别、纯度检查以及熔点和水分测定。药物的杂质检查(8)若若杂杂质质与与药药物物的的量量达达一一定定比比例例时时，供供试试品品的的熔熔点点可可达达一一最最小小值值，此此值值称称为为最最低低共共熔熔点点。药药

79、物物与与杂杂质质的的低低共共熔熔行行为为是是采采用用DSCDSC法法测测定定药药物物纯纯度度的的基基础础。杂杂质质的的存存在在使使得得药药物物的的熔熔点点下下降降，并并使使得得熔熔融融曲曲线线变变宽宽，可可通通过过Vant Vant Hoff Hoff 方方程计算出杂质的含量。程计算出杂质的含量。X:X:杂质的摩尔分数；杂质的摩尔分数； R R：气体常数；：气体常数；T T0 0：纯物质的熔点；：纯物质的熔点；T Tm m：供试品的实测熔点；：供试品的实测熔点；HHf f：纯物质吸收的摩尔熔融热焓：纯物质吸收的摩尔熔融热焓药物的杂质检查(8)dQ/dt药物的杂质检查(8)1.1.第一次升温的曲

80、线第一次升温的曲线(A(A型和型和B B型两种晶型的混合物型两种晶型的混合物) )2.2.第第二二次次升升温温的的曲曲线线（在在第第一一次次升升温温中中， A A型型全全部部转化为具有生理活性的转化为具有生理活性的B B型）型）无味氯霉素的曲线无味氯霉素的曲线8287dQ/dtT (oC)药物的杂质检查(8)1.1.下下列列方方法法可可用用于于有有机机药药物物中中不不挥挥发发无无机机物物检检测测的的方方法法是是( ( ) )，可可用用于于药药物物中挥发性物质检测的方法是（中挥发性物质检测的方法是（ ）。）。 A A干燥失重测定法干燥失重测定法 B B炽灼残渣检查炽灼残渣检查 C C两者皆是两者

81、皆是 D D两者皆不是两者皆不是自测题自测题BA药物的杂质检查(8)2.2.干燥失重测定的方法有（）。干燥失重测定的方法有（）。A A炽灼（炽灼（500500600600）法）法B B常压恒温干澡法常压恒温干澡法C C减压干燥法减压干燥法D D干燥剂干燥法干燥剂干燥法E E热分析法热分析法药物的杂质检查(8)3.3.干燥失重测定应注意哪几个方面（）干燥失重测定应注意哪几个方面（）A.A.供供试试品品平平铺铺在在称称量量瓶瓶中中的的厚厚度度一一般般不超过不超过5mm5mmB.B.干燥温度一般为干燥温度一般为105105C.C.可用干燥剂干燥可用干燥剂干燥D.D.主要指水分和挥发性物质主要指水分和

82、挥发性物质E.E.测定时间不超过测定时间不超过3 3小时小时药物的杂质检查(8)十二、十二、 水分的测定法水分的测定法 药药物物中中的的水水分分包包括括结结晶晶水水和和吸吸附附水水。费费休休氏氏法法可可以以准准确确地地测测定定药药物物中中的的结结晶晶水水、吸吸附附水水和和游游离水。离水。1.1.原理：原理：2.2.利利用用I I2 2将将SOSO2 2氧氧化化成成SOSO3 3时时，需需要要一一定定量量的的水水参参与与反反应应。根根据据消消耗耗I I2 2的的量量来来测测定定水水分分的的含含量量。药物的杂质检查(8)为为使使以以上上的的可可逆逆反反应应往往正正方方向向进进行行完完全全，加加入入

83、无无水水吡吡啶啶能能定定量量地地吸吸收收反反应应产产物物HIHI和和SOSO3 3，形形成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶：成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶：但但硫硫酸酸酐酐吡吡啶啶不不稳稳定定，可可与与水水发发生生副副反反应应，加加入无水甲醇可形成稳定的甲基硫酸氢吡啶：入无水甲醇可形成稳定的甲基硫酸氢吡啶：NNHINO2SOI2+SO2+3+H2O+2NO2SONHSO4CH3+CH3OH药物的杂质检查(8)滴定的总反应为：滴定的总反应为：NHSO4CH3NNHII2+SO2+3+CH3OH+H2O+2水与费休氏试液作用的摩尔比为：水与费休氏试液作用的摩尔比为：水水: :碘碘: :二氧化硫二氧化硫: :甲醇甲

84、醇: :吡啶吡啶=1:1:1:1:3=1:1:1:1:3无无水水吡吡啶啶和和无无水水甲甲醇醇不不仅仅参参与与反反应应，而而且且还还起起溶剂作用。溶剂作用。药物的杂质检查(8)费休氏试液的配制费休氏试液的配制称称取取碘碘（置置硫硫酸酸干干燥燥器器内内4848小小时时以以上上）110g110g，置置干干燥燥锥锥形形瓶瓶中中，加加无无水水吡吡啶啶160ml160ml，振振摇摇至至碘碘全全部部溶溶解解，加加无无水水甲甲醇醇300ml300ml，称称定定重重量量，将将锥锥形形瓶瓶置置于于冰冰浴浴中中冷冷却却，在在避避免免空空气气中中水水分分侵侵入入的的条条件件下下，通通入入干干燥燥的的二二氧氧化化硫硫至

85、至重重量量增增加加72g72g，再再加加无无水水甲甲醇醇使使成成1000ml1000ml，密密塞塞，摇匀，于暗处放置摇匀，于暗处放置2424小时后进行标定。小时后进行标定。药物的杂质检查(8)2.2.测定方法：测定方法：取取供供试试品品适适量量（约约消消耗耗费费休休氏氏试试液液1 15ml5ml），加加入入无无水水甲甲醇醇2 25ml5ml，不不断断搅搅拌拌下下，用用费费休休氏氏试试液液滴滴定定至至终终点点（颜颜色色由由淡淡黄黄色色变变成成红红棕棕色色）。另另取取无无水水甲甲醇醇2 25ml5ml，按按同同法法进进行行空空白实验。白实验。A A：供试品所消耗的费休氏试液的体积（：供试品所消耗的

86、费休氏试液的体积（mlml）B B：空白所消耗的费休氏试液的体积（：空白所消耗的费休氏试液的体积（mlml）F:F:每每1ml1ml费休氏试液相当于水的重量（费休氏试液相当于水的重量（mgmg）W W：供试品的重量：供试品的重量药物的杂质检查(8)十三、残留溶剂测定法十三、残留溶剂测定法 药药品品中中的的残残留留溶溶剂剂是是指指在在合合成成原原料料药药，辅辅料料或或制制剂剂生生产产的的过过程程中中使使用用的的，但但在在工工艺艺中中未未能能完完全除去的有机溶剂。全除去的有机溶剂。溶溶剂剂残残留留量量的的限限度度要要求求按按有有机机溶溶剂剂毒毒性性的的程程度度分分为为三三类类。一一类类有有机机溶溶

87、剂剂毒毒性性较较大大，且且具具有有致致癌癌并并对对环环境境有有害害，应应尽尽量量避避免免使使用用；二二类类有有机机溶溶剂剂对对人人有有一一定定毒毒性性，应应限限量量使使用用；三三类类有有机机溶剂对人的健康危险性较小，推荐使用。溶剂对人的健康危险性较小，推荐使用。药物的杂质检查(8)一类溶剂：一类溶剂：苯苯、四四氯氯化化碳碳、1,2-1,2-二二氯氯乙乙烷烷、1,1-1,1-二二氯氯乙乙烯烯、1,1,1,-1,1,1,-三氯乙烷等三氯乙烷等二类溶剂：二类溶剂：乙乙腈腈、氯氯苯苯、环环己己烷烷、二二氯氯甲甲烷烷、乙乙二二醇醇、甲甲醇醇、正正己己烷烷、吡吡啶啶、四四氢氢呋呋喃喃、甲甲苯苯硝硝基基甲甲

88、烷烷、二二甲甲苯苯、甲甲苯等苯等三类溶剂：三类溶剂：乙乙酸酸、丙丙酮酮、正正丁丁醇醇、乙乙醇醇、乙乙醚醚、甲甲酸酸、乙乙酸酸乙乙酯酯、异丙基苯、甲氧基苯、二甲亚砜、正庚烷等异丙基苯、甲氧基苯、二甲亚砜、正庚烷等药物的杂质检查(8)1.1.检查方法检查方法: :2.2.中国药典规定残留有机溶剂的检测方法为中国药典规定残留有机溶剂的检测方法为气相色谱法（填充柱或毛细管柱）；气相色谱法（填充柱或毛细管柱）；3.3.检检 测测 器器 通通 常常 使使 用用 火火 焰焰 离离 子子 化化 检检 测测 器器（FIDFID），对对含含卤卤素素元元素素的的残残留留溶溶剂剂（如如三三氯氯甲甲烷烷等等），采采用用

89、电电子子俘俘获获检检测测器器（ECDECD），易得到高的灵敏度。易得到高的灵敏度。4.4.采采用用FIDFID时时需需加加尾尾吹吹气气。其其作作用用是是：保保证证检检测测器器在在高高灵灵敏敏状状态态下下工工作作，同同时时消消除除检检测测器死体积的柱外效应。器死体积的柱外效应。药物的杂质检查(8)2.2.常用色谱柱常用色谱柱: :色谱柱类型色谱柱类型固定液固定液/ /固定相固定相填充住填充住乙二烯苯乙二烯苯- -乙基乙烯苯型高分子多孔小球乙基乙烯苯型高分子多孔小球毛细管柱毛细管柱非极性非极性100%100%的二甲基聚硅氧烷的二甲基聚硅氧烷极性极性聚乙二醇聚乙二醇(PEG-20M)(PEG-20M

90、)中极性中极性(35%)(35%)二苯基二苯基-(65%)-(65%)甲基聚硅氧烷甲基聚硅氧烷(50%)(50%)二苯基二苯基-(50%)-(50%)二甲基聚硅氧烷二甲基聚硅氧烷(35%)(35%)二苯基二苯基-(65%)-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷二甲基亚芳基聚硅氧烷(14%)(14%)氰丙基苯基氰丙基苯基-(86%)-(86%)甲基聚硅氧烷甲基聚硅氧烷(6%)(6%)氰丙基苯基氰丙基苯基-(94%)-(94%)二甲基聚硅氧烷二甲基聚硅氧烷弱极性弱极性固固定定液液为为 : :( (5 5% % ) )苯苯 基基 - -( (9 95 5% % ) )甲甲基基聚聚硅硅氧氧烷烷和和( (5

91、5% % ) )二二 苯苯 基基 - -( (9 95 5% % ) )二二甲甲基基亚亚芳芳基基硅硅氧氧烷烷共聚物共聚物药物的杂质检查(8)3.色谱系统适用性试验色谱系统适用性试验中中国国药药典典规规定定，在在残残留留溶溶剂剂测测定定前前应应作作色色谱谱系统适用性试验。系统适用性试验。用用待待测测物物的的色色谱谱峰峰计计算算，填填充充柱柱法法和和毛毛细细管管柱柱法法的理论板数应分别大于的理论板数应分别大于10001000和和50005000。待测物色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于待测物色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.51.5。以以内内标标法法测测定定时时，对对照照品品溶溶液液连连续续进进样

92、样5 5次次，所所得得待待测测物物与与内内标标物物峰峰面面积积之之比比的的相相对对标标准准偏偏差差应不大于应不大于5%5%；如以外标法测定，应不大于；如以外标法测定，应不大于1010。药物的杂质检查(8)4.4.测定方法测定方法 普通的填充柱采用直接进样法测定，毛细管普通的填充柱采用直接进样法测定，毛细管色谱柱采用顶空进样法测定。色谱柱采用顶空进样法测定。进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液的浓度；限度规定来确定对照品溶液的浓度；进行定量测定时，应根据供试品中残留溶剂进行定量测定时，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量来确定对照品溶

93、液的浓度。的实际残留量来确定对照品溶液的浓度。通常对照品溶液色谱峰面积与供试品溶液中通常对照品溶液色谱峰面积与供试品溶液中对应残留溶剂色谱峰面积以不超过对应残留溶剂色谱峰面积以不超过2 2倍为宜。倍为宜。药物的杂质检查(8)顶空进样顶空进样顶顶空空进进样样是是将将样样品品溶溶液液密密封封在在一一个个样样品品不不充充满满的的容容器器中中在在一一定定温温度度下下加加热热一一段段时时间间，使使气气液液相相达达到到平平衡衡，然然后后取取气气相相部部分分进进入入GCGC分分析析，测测定定样样品品上方蒸汽中的组分在原样品中的含量。上方蒸汽中的组分在原样品中的含量。基基本本原原理理：色色谱谱峰峰面面积积（A

94、 Ai i）与与溶溶液液中中的的挥挥发发性性组组分分（i i）的的蒸蒸气气压压（P Pi i）成成正正比比, ,也也即即与与其其在在溶溶液液中中的浓度成正比的浓度成正比fi：与与物物质质种种类类及及检检测测器器有有关关的的常常数数；Pio：i 组组分分在在一一定定温温度度下下的的蒸蒸汽汽压压；Xi：i 组组分分在在溶溶液液中中的的摩摩尔尔分分数数，与与其其浓浓度度成正比；成正比； =1=1时为符合拉乌尔定律的理想溶液。时为符合拉乌尔定律的理想溶液。药物的杂质检查(8)毛细管柱顶空进样等温法（第一法）毛细管柱顶空进样等温法（第一法） 色谱条件：色谱条件：柱柱温温：4040100100；载载气气：

95、氮氮气气，流流速速：1.01.02.0ml/min2.0ml/min；顶顶空空瓶瓶加加热热温温度度：70708585，加加热热时时间：间：303060min60min；进样口温度：进样口温度：200; FID200; FID检测器温度：检测器温度：250250。溶液的制备溶液的制备：通通常常以以水水为为溶溶剂剂；对对于于非非水水溶溶性性药药物物，可可采采用用N,N-N,N-二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺或或二二甲甲基基亚亚砜砜或或其其他他适适宜宜溶溶剂剂。所所选选溶剂应不干扰待测溶剂的测定。溶剂应不干扰待测溶剂的测定。药物的杂质检查(8)测定测定：取取对对照照品品溶溶液液和和供供试试品品溶溶液液，分

96、分别别连连续续进进样样不不少少于于2 2次，测定待测峰的峰面积。次，测定待测峰的峰面积。不适宜顶空法测定的残留溶剂有：不适宜顶空法测定的残留溶剂有：甲酰胺甲酰胺2-2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇乙二醇乙二醇N-N-甲基咯烷酮。甲基咯烷酮。药物的杂质检查(8)毛细管柱顶空进样升温法（第二法）毛细管柱顶空进样升温法（第二法）本本法法适适用用于于被被检检查查的的有有机机溶溶剂剂数数量量较较多多，并并且且极性差异较大的情况。极性差异较大的情况。 色谱条件：色谱条件：如如为为非非极极性性色色谱谱系系统统, ,柱柱温温先先在在3030维维持持7min7min，再再以以8 8 /min/min的的速速度度升升至至

97、120120，维维性性持持15min15min。如如为为极极性性色色谱谱系系统统, ,柱柱温温先先在在6060维维持持6min6min，再再以以8 8 /min/min的速度升至的速度升至100100，维持，维持20min20min。药物的杂质检查(8)色谱条件（续）：色谱条件（续）：载气：氮气，流速：载气：氮气，流速：2.0ml/min2.0ml/min顶空瓶加热温度：顶空瓶加热温度：70708585加热时间：加热时间：303060min60min进样口温度：进样口温度：200200FIDFID检测器温度：检测器温度：250250测定测定：取取对对照照品品溶溶液液和和供供试试品品溶溶液液，分

98、分别别连连续续进进样样不不少于少于2 2次，测定待测峰的峰面积。次，测定待测峰的峰面积。药物的杂质检查(8)溶液直接进样法（第三法）溶液直接进样法（第三法）溶液的制备：溶液的制备：精精密密称称取取供供试试品品适适量量，用用水水或或合合适适的的有有机机溶溶剂剂溶溶解解；根根据据残残留留溶溶剂剂的的限限度度规规定定，配配置置供供试试品品溶溶液液，使使其其浓浓度度满满足足系系统统定定量量测测定定的的需需要要。采采用用与与制制备备供供试试品品溶溶液液相相同同的的方方法法和和溶溶剂剂制制备备对对照品溶液。照品溶液。 测定测定：取取对对照照品品溶溶液液和和供供试试品品溶溶液液，分分别别连连续续进进样样不不少于少于3 3次，每次次，每次2 2ll，测定待测峰的峰面积。，测定待测峰的峰面积。药物的杂质检查(8)药物的杂质检查(8)