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1、抗VEGF药物治疗进展我眼中的朗沐2019年四月 成都 背景介绍AMD研究及治疗思路的发展变化慢速发展快速发展93%人源性的抗VEGF-A单克隆抗体VEGF-AVEGF-AVEGF-A-165单链核苷酸Fab片段VEGFR1区域2和VEGFR2区域3融合IgG Fc段VEGF-AVEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1区域2和VEGFR2区域3，4融合IgG Fc段目前处于临床前和临床实验中的药物以上列出正处于研发阶段的药物1：包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂 等；另外，Fovista 已进入III期临床实验，通过抑制PDGF，使周细胞凋亡，新生的血管内皮细胞
2、因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击，联合用药疗效好1 Peter K.Kaiser, Emerging Therapies for Neovascular Age Related Macular Degeneration, Ophthalmology 2019;120:S11S15图示抗VEGF治疗CNV的变化anti-VEGFVEGF家族及受体VEGF和它的受体PlGF促血管新生信号传递的分子机理Sources: Clinical Cancer Research 15(11):3650, 2009VEGF-A 和PlGF之间的比较1Suto K. et al., J. Biol. Che
3、m. 280:2126-2131, 2019VEGF-R1 IntegrinsEndothelial cell membranev3RanibizumabBevacizumabPegaptanibVEGF TrapTG100801VatalanibAG013958PazopanibAL39324FAKSrcRasRafTyrosine kinase cascadeVEGFPPPP51*No association with VEGF-R2VEGF-R2AGN211745JSM6427VolociximabBevasirinabBlocks production of VEGFRTP801i-1
4、4Blocks production of REDD1RapamycinBlocks production of HIF-1JNJ-26076713E-10030Blocks PDGFATG003Blocks nAChRadPEDFProduces PEDFAdGVPEDF.11Tubulin BindingCombretastatin A4OC-10XiSONEPBlocks production of S1PPalomid 529BlocksTORC1/TORC2AAV-sFLT01康柏西普康柏西普抗新生血管治疗的药物及其靶点l2019年雷珠单抗 正式进入中国市场1， 抗VEGF逐渐成为治
5、疗wAMD的一线方法; l雷珠单抗类药物的使用现状：l每月给药,增加不良反应可能性; 可能过度治疗,诱发地图样萎缩2lPRN给药方案,不能维持最佳视力, 仍需每月检查;l不少病人对雷珠耐药或无反应, 使个性化治疗成为趋势3;l期待新一代的抗VEGF产品：康柏西普-多靶点, 对VEGF-A高亲和力, 从而减少治疗频次, 避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望我国抗VEGF药物的治疗现状1 app1.sfda.gov/datasearch/face3/base.jsp2 P Mitchell et al, Ranibizumab(Lucentis) in neovascular age-
6、related Macular degeneration :evidence from clinical trials, Br J Ophthalmol 2019;94:2133 Tozer K et al, Combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial growth factor agents, Ophthalmology. 2019 Dec;120(12):2448康柏西普: 结构特点康柏西普的分子结构l康柏西普（Con
7、bercept）是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成（分子量约142KD）l全人源化氨基酸序列l亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGFl阻断VEGF-A所有亚型和PlGFl 完全穿透视网膜康柏西普与其他抗VEGF药物的区别1Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol. 2019;92(5):6676
8、682Stewart MW. What are the half-lives of ranibizumab and afibercept (VEGF Trap-eye) in human eyes? Calculations with a mathematical model. Eye Reports. 2019;1:e5.VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGF优化后的可溶性VEGF受体重组分子VEGFR1 VEGFR2VEGFR1 VEGFR2IgG FcFLT -1 d2KDR d3VEGF TrapIgG FcFLT -1 d
9、2KDR d3FP3KDR d4IgG FcFLT -1 d2KDR d3FP5FLT -1 d4IgG FcFLT -1 d2KDR d3FP4KDR d4KDR d5IgG FcFLT -1 d2KDR d3FP6FLT -1 d4FLT -1 d5KDR d1FLT -1 d2FP2KDR d3IgG Fc中国专利:ZL201910073595.4康柏西普:基本理化性质l分子量：141.7KDl等电点：6.5-7.2l含7个N-linked糖基化位点l两条肽链通过2个半胱氨酸残基形成二硫键成为二聚体l每条肽链含526 氨基酸，N末端99个氨基酸残基为VEGFR1受体的细胞膜外段; 200
10、个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段。C末端227个氨基酸残基为人IgG1的Fc受体（包括铰链区，CH2和CH3区）康柏西普作用于VEGF家族的位点11X. Chen et al, KH902 suppresses high glucose-induced migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2019Avastin康柏西普康柏西普Eylea康柏西普能有效地结合VEGF-A和它的亚型康柏西
11、普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009临床前研究康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）0.5m
12、g玻璃体腔注射后：l康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/mll玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是45天，而雷珠单抗为3.59天雷珠单抗的药代动力学指数11Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology &
13、 Visual Science,February2019,Vol.46,No.21 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009康柏西普的药代动力学指数2结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延长的眼内停留时间，进入血液循环浓度低；且经玻璃体腔
14、注射后血清半衰期二者相似ControlKH902药物分子的验证药物分子的验证-(7):-(7): KH902抑制激光诱导的脉络膜血管新生Molecular Vision 14:37-49, 2019VEGF+PBSVEGF+ KH902药物分子的验证药物分子的验证-(6):-(6): KH902抑制血管的新生康柏西普重要注册临床试验康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况各研究中心参加临床研究情况康柏西普注册康柏西普注册临床试验临床试验Ia期试验时间点期试验时间点2019年12月29日
15、：方案讨论会2019年12月13日：成都-Ia期临床阶段总结及研究开发思路讨论会2009年4月17日：成都-Ia期临床总结会Ia期试验期试验单中心，开放式，非对照，剂量升级试验单中心，开放式，非对照，剂量升级试验(N=27）0.05 mg n=30.15 mg n=30.5 mg n=61.0 mg n=62.0 mg n=63.0 mg n=3主要主要结果果各个剂量组华西Ia期试验有效性结果期试验有效性结果图表显示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳矫正视力的变化（P0.05）。每次访问的竖线代表平均值的标准误差。 n=4n=3n=6n=6n=6n=3Ia期试验有效性结果
16、期试验有效性结果图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网膜的变化（P0.05）。n=28康柏西普3.0mg单次给药后OCT, FFA 变化 病历报告治疗前治疗后42天视力由治疗前的20/320 提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母Ia期试验有效性结论期试验有效性结论视力提高；中心视网膜厚度降低；CNV面积减少；需更进一步的研究观察Ia期试验安全性结论期试验安全性结论单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0mg剂量是安全及可耐受的；未发现剂量限制性毒性；试验中无眼炎症反应，无眼内炎发生；未发现与药物相关全身系统不良事件发生；主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压
17、升高及注射部位的微量出血。康柏西普治疗康柏西普治疗wAMD的注册临床研究的注册临床研究HOPE试验AURORA试验PHOENIX试验HOPE试验试验开放式，多中心，随机化临床试验开放式，多中心，随机化临床试验N=36 受试者随机化受试者随机化 1：12 mg q4 wksn=18核心治疗期第核心治疗期第12周结束周结束 第第52周再次进行评价周再次进行评价0.5 mg q4 wksn=18主要终点指标：主要终点指标：安全性评价安全性评价次要终点指标：次要终点指标：最佳矫正视力（最佳矫正视力（BCVA）华西、同仁、上一HOPE试验（试验（3+PRN）SCN结束束核心治核心治疗期期延延长治治疗期期
18、0.5 mg2.0 mgSCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究0.5mg prn2.0mg prnprnprnSPCHOPE试验有效性结果试验有效性结果-BCVA( n=36, p0.05)16.4415.11WeekHOPE试验有效性结果试验有效性结果-CRT-203.94-214.6( n=36, p0.05)HOPE试验平均给药次数试验平均给药次数给药次数剂量组AURORA试验试验随机，双遮蔽，多中心，对照试验随机，双遮蔽，多中心，对照试验N=120第第12月再次评估月再次评估0.5 mg PRNn=30主要终点指标：主要终点指标：最佳矫正视力
19、最佳矫正视力 (BCVA)0.5 mg q1mon=302.0 mg PRNn=30第一次随机化第一次随机化 1: 12 mg q1mon=600.5 mg q1mon=60核治疗期第核治疗期第3月结束月结束第二次随机化第二次随机化 1: 1次要终点指标：次要终点指标：中心视网膜厚度中心视网膜厚度 (CRT)2.0 mg q1mon=30AURORA试验（试验（3+PRN VS Q1M）SCN结束束核心治核心治疗期期延延长治治疗期期0.5 mg2.0 mgSCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究0.5mg q1m0.5mg prn2.0mg q1m2.
20、0mg prnprnprnSPCQ1MQ1MAURORA试验有效性结果试验有效性结果-BCVA15.4314.3112.429.31n=120, p0.05AURORA试验有效性结果试验有效性结果-CRTn=120, p0.05AURORA试验平均给药次数试验平均给药次数给药次数PHOENIX试验试验随机，双遮蔽，多中心，假注射对照试验随机，双遮蔽，多中心，假注射对照试验N=120受试者随机化受试者随机化 2：1假注射假注射n=40核心治疗期第核心治疗期第3月结束月结束 第第12月再次进行评价月再次进行评价0.5 mg q3mon=80主要终点指标：主要终点指标：最佳矫正视力最佳矫正视力 (B
21、CVA)次要终点指标：次要终点指标：中心视网膜厚度中心视网膜厚度 (CRT)PHOENIX试验（试验（3+Q3M）SCN结束束核心治核心治疗期期延延长治治疗期期0.5 mg假注射假注射SCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究保持盲态PHOENIX治疗有效性结果治疗有效性结果-BCVAn=120：康柏西普组n=65，对照组n=35康柏西普0.5mg假注射雷珠单抗雷珠单抗3+Q3M试验结果试验结果康柏西普和雷珠单抗的康柏西普和雷珠单抗的3+Q3M治疗结果比较治疗结果比较康柏西普PHOENIX，0.5 mg雷珠单抗PIER ，0.5 mg康柏西普有效性结论康
22、柏西普有效性结论HOPE、AURORA、PHOENIX试验结果显示：康柏西普使用3+PRN和3+Q3M给药方案，能与Q1M方案一样有效改善并维持最佳改善视力。使用3+PRN和3+Q3M给药方案，能减少给药频率（每年减少4.12-6.94针），降低给药可能造成的风险，减轻患者和医疗负担。3+Q3M给药方案还能检查频率，减轻患者负担。康柏西普多次给药不良反应总结康柏西普多次给药不良反应总结康柏西普的安全性结论康柏西普的安全性结论不论单次、多次给药，康柏西普总体表现出良好的安全性。研究中常见的眼部和全身系统的不良事件在同类药物（雷珠单抗和阿柏西普）中均有发生，而且重要的眼部不良事件的发生率与同类药物一致。最常出现的眼部不良事件是与玻璃体腔注射有关的不良事件，主要为注射部位球结膜下出血，眼压升高等。更少的给药次数预示着可以将安全风险降到更低。康柏西普临床试验总结康柏西普临床试验总结康柏西普是新一代融合蛋白类抗VEGF药物康柏西普与同类产品类似，有良好的安全性康柏西普能有效改善视力，且不管采用Q1M、 3+Q3M还是3+PRN给药方案，均能维持最佳视力改善。另外，采用3+Q3M和3+PRN给药方案能减少注射和检查频率，降低注射造成的安全风险，并减轻患者负担。康柏西普说明书主要信息康柏西普说明书主要信息康柏西普多次给药不良反应总结康柏西普多次给药不良反应总结问题？谢谢！
